3 . . 9 Целью изобретения является получение новых/з-лактамных соединений, расширяющих арсенал срелств воздействия на живой о|ЭганизМо . Эта цель достигается тем, что со гласно способу получения (-лактамных соединений общей формулы J 011Нч $ CHj НЛ. .N где R,. - фенил или п-оксифенил, . R - D аминогруппа или D, L-кар боксигруппа} Rg атом водорода или метил j А - радикал формулы II, III или I ,, где R4 водорода или хлора, CHjГШ :.с-о cifg-OH Их кислотно-аддитивных солей, или их солей с щелочными металлами когда Rj - 0,1-карбоксигруппа, соед нение общей формулы в 0 /C-O-CH-A 0 k где R-}, RjM А - имеют указанные знач «ния В - О- азидогруппа, за|Дищенная D-аминогруппа или за14ищенная 0,1карбоксигруппа, подвергают каталитическому гидроген лизу или гидролизу и выделяют целев продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, или в виде соли с щелочным металлом. При этом используют соединение общей формулы (у), где в качестве возможных значений группы В предпочтительно можно назвать, например, бензилоксикарбониламиногруппу, трифенилметиламиногруппу, 1-метоксикарбонилпропен-2-иламиногруппу, 1-N,N-димeтиламинокарбонилпропен-2-иламиногруппу, бензилоксикарбонильную группу или цианометоксикарбонильную группу. Указанные реакции проводят в смеси, состоящей из подходящего оргайическогоIрастворителя, например этилацетата или тетрагидрофурана, и воды, взятых в отношении от 3:1 до 1:3, предпочтительно при отношении 1:1, и при температуре от О до . Если В представляет собой азидную группу или другую группу, которая может быть превращена в аминогруппу или карбоксильную группу путем гидрогенолиза, 0 качестве катализатора используют палладий на активированном упле, или еели В представляет собой группировку, чувствительную к гидролизу, то эта реакция может быть- катализирована кислотой, например, соляной, бромисто;водородной, серной или п-толуолсульфокислотой. в некоторых случаях соединения формулы (1) могут быть получены как диастереомерные смеси, которые при желании могут быть разделены, например хроматографией. Соединения по изобретению пред- . назначены для использования в фармацевтических составах для лечения инфекционных заболеваний в медицинской и ветеринарной практике. Эти соединения можно использовать для перорал ьного, парентерального или локального введения. Такие фармацевтические составы-:содержат в качестве активного компонента по крайней мере один член, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (|) или их солей, вместе с твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или разбавителями . В упомянутых составах доля терапевтически активного вещества по отношению к веществу-носителю может варьировать -в пределах от 1 до Э5% по весу. Эти составы можно перерабатывать в различные фармацевтические формулы, удобные для терапевтического применения, такие как таблетки, пилюли, драже, суппозитории, капсулы, таблет.99 Следуя методике, описанной в примере2Л, но используя натриевую соль 6-(D, 1-оС-бензилоксикарбонил-о(.-фенил, а.цетамидо)пенициллановой кислоты вме то 6- СМ-бензилоксикарбонил-)-о6-амиHQ-oi- (h-оксифенил) ацетамидоЗпеницилланата калия, получают соединение, название которого указано в подзаготовке. В. Получение натриевой соли 1,1-д оксопеницилланоилоксиметилового эфир 6-(0,и-оЬ-кар6окси-о6-фенилацетам11до) пенициллановой кислоты,, К раствору 1,3 г (2 ммоль) 1,1-д оксопеницилланоилоксиметилового эфира 6- (D, 1-о(.-6ензилоксикарбонил- о(.-фенила цетамидо) пенициллановой кислоты :2(j мл этанола прибавляют катализато гидрирования, представляющий собой палладий на активированном угле, и смесь гидрируют при атмосфер ном давлении до прекращения расходования водорода. Катализатор отделяют фильтрованием, промывают на фильтре этанолом и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный маслянистый остато растворяют в 15 мл этилацетата, прибавляют 15 мл воды и рН водной фазы доводят до 7,0 путем добавления 0,2Н родного раствора гидроокиси натрия при перемешивании. Водную фазу отделяют и подвергают лиофильной сушке в замороженном состоянии, получив в итоге целевое соединение в виде желтоватой твердой пены, П р и м е р 5о Получение гидрохло рида клавуланоилоксилоксиметилового эфира 6- (-и-сО-амино-оС-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты, Путем воспроизведения методики, описанной в примере 1А, с тем отличием, что вместо 1,1-диоксида пеницилланата калия в данном случае используют клавуланат натрия, получают клавуланоилоксиметиловый эфир 6-(О-оЬ-азидо-о фенилацетамидо) пенициллановой кислоты в виде желтоватого масла. Каталитическое гидрирование упомянутого промежуточного соединения по методу, описанному в примере 1В, приводит к получению целевого соединения, указанного в заготовке, в виде аморфного порошкообразного продукта. П р и м е р 6. Получение .гидрохло рида 1,1-диоксо-6-о -хлорпеницйлланоилоксиметил 6- (О-о -амино-с -фенилацетамидо) пеницилланата. 2 При воспроизведении методики, описанной в примере 2А, с тем отличцг ем,что вместо калиевой соли (бензилоксикарбонил)-О-оС-амино-об-(п-оксифенил)ацетамидо пенициллановой кислоты используют триэтиламмонийную соль ( 1 N,N-димeтилaминокарбонилпропен-2-ил-) -О-оС-амино-с -фенилацетамидо пенициллановой ки- слоты, а вместо хлорметилового эфира 1,1-диоксида пенициллановой кислоты используют хлорметиловый эфир 1,1-диоксида бЫ-хлорпенициллановой кислоты, получают 1,1-диоксо-6Д-хлор-. пеницилланоилоксиметиловый эфир (1 -N, N-диметиламинокарбонилпропен-2-ил) -D-ot-aминo-d-фeнилaцeтaмидo пeнициллaнoвoй кислоты. Защитную группу в указанном промежуточном соединении удаляют путем кислотно-катализируемого гидролиза (рН около З) в смеси равных объемов этилацетата и воды, после отделения органической фазы оставшуюся водную фазу подвергают.лиофильной сушке в замороженном состоянии, в результате чего получают целевое соединение, указанное в заготовке, в виде аморфного.продукта П р и м е р 7- Получение гидрохло-: рида 6/2г-6ромпен11цилланоилоксиметилового эфира 6-{D-d-aминo-ol-фeнилaцeтaмидo)пeнициллaнoвoй кислоты. При воспроизведении методики, описанной в примере 2А, с тем отличием, что вместо хлорметилового эфира 1,1 -диоксида пенициллановой кислоты используют хлорметиловый эфир бр-бромпенициллановой кислоты, а вместо калиевой соли (бензилоксикарбонил)-0-о(-амино-о(-- (п-оксифенил)ацетамидо пенициллановой кислоты используют триэтиламмонийную соль 6- N-{l-N,N-диметиламинокарбонилпропен-2-ил) 0-с -амино-о(.-фенилацетамидо пенициллановой кислоты, получают б бромпенициалланоилоксиметиловый эфир (1-N,N,-димeтилaминoкapбoнилпpoпен-2-ил)-П-оС-амино-оС-фенилацетамидо пенициллановой кислоты. Защитную группу в указанном промежуточном соединении отщепляют путем кислотно-катализуемого гидролиза (при рН около 3) в смеси (1:1) этилацетата воде с последующим опредением органической фазы и лиофильной сушкой остающейся водной фазы, приводящей к получению целевого гидрохлорида 6|Ь-бромпеницилланоилоксиметил 11 6-(0-о -амино-о -фенилацвтамидо)пеницилланата в виде твердого аморфного продукта е р 8. Получение гидрохл Прим рида клазуланоилоксиметилового эфир 6- (0-Ы-амиио-о4-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты. АО Синтез йодметилового эфира 6- (В-с -амино-Ьб-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты. . К эаствору 1,32 г (3 ммоль) хлор метилового эфира 6-(О-о -азидо-о фенилацетамидо)пенициллановой кислоты в 25 мл ацетона, прибавляют 1,80 г (12 ммоль) йодистого натрия и реакЦ1/1ОННУЮ смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, Осадок хлористого натрия отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток экстрагируют 25 мл этилацетата, экстракт концентрируют до остаточного объема, равного примерно 3 мл, и затем очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь гексан этилацетат в качестве элюента. Фрак ции элюата, содержащие желаемое сое динение, объединяют и упаривают в в кууме досуха„ В остатке получают же лаемое соединение - йодметиловый эфир 6- (D-cii-азидо-Ы-фенилацетамидо) (1енициллановой -кислоты в виде желто ватого масла. ЯМР-спектр полученного соединени снятый в дейтерохлороформе (CDCIj) при использовании тетраметилсилана , в качестве внутреннего стандарта, п казывает наличие сигналов при сА 1,58 МоД. (синглет, ЗН; 2-СНз), 1,67 м,д. (синглет, ЗН, 2-СН 3) -м.д. (синглет, 1Н; 3-Н) , .-5,13 м. д. (синглет, 1Н, СЦд,), 5,52-5,82 м,-д, .(мультиплет, 2Н; 5-Н и 6-Н) , 6,00 м.оД. (АВ-квадруплет, 2Н- ОСН), 7 м„д. (синглет, 5Н, ароматические СМ) и 7,, (муль..типлет, ЛН, CONH). В. Получение клавуланоилоксиме-к тил 6-(0-с(.-аЗидо-р6-фенилацет мидо) пеницилланата. К раствору 378 мл (И,73 ммоль) йодметилового эфира 6-(0 ОЬ-азидо-oi-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты в 3,8 мл гексаметилфосфортриамида прибавляют клавуланат ли-. .тия (90 мл, ммоль) и смесь пе ремешивают. при комнатной температур в течение одного часа. Затем реакци онную смесь разбавляют 90 мл этил2 12 ацетата и промывают в делительной воронке водой (3 раза по 20 мл), затем насыщенным водным раствором хлористого натрия (in мл),потом сушат и упаривают в вакууме. Полученное в остатке желтое масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании системы гексан - этилацетат (1:) в качестве алюента. В итоге получают желаемое соединение клавуланоилоксиметиловый эфир 6-(0-ot-азидо-об-фе нилацетамидо) пенициллановой кислоты в виде слегка желтоватого по цвету вспененного продукта. ЯМР-спектр полученного соединения, снятый в дейтерохлороформе (CDCl) при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, . показывает наличие сигналов при 1 1,51 м„д. (синглет,ЗН; 2-СН), 3,11.м.д„ (дублет, Гц, 1Н; 6-Н), 3,51 м .д. (сдвоенный дублет, 1 17 Гц, Гц, 1Н 6-Н), А,25 м.д. (дублет, Гц, 2Н ), Ц,51 м.д. (синглет, 1Н 3-Н) I ,92 м.д. (мультиплет, -IH СН-), 5,13 м.д, (синглет, 1Н, 5-Н), 5,13 м.д, (синглет, IHj ), 5,5-5,8 М;,д. (мультиплет, ЗН; 5-Н, 6-Н и CHNj), 5,89 (ДВ-квадруплет, 2Н) ОСН-,0), 7,16 м„д. (дублет, ,5 Гц, IHi CONH) и м.д. (мультиплет, 5Н; ароматические СН). С. Получение клавуланоилоксиметилового эфира 6-(П-о6-амино-ой-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты ( гидрохлорида) Раствор 130 мл (0,22 ммоль) клавуланоилоксиметил 6- (П-об-азидо-оС-фенилацетамидо)пеницилланата в 20 мл этилацетата помещают в трехгорлую колбу, снабженную трубками для ввода и вывода газа, комбинацией стеклянного и каломельного электродов и бюреткой, подключенной к автоматическому титратору, В колбу добавляют 20 мл.воды и 130 мл 10 -ного палладия на активированном угле, используемого в качестве катализатора гидрирования. Затем через перемешиваемую смесь пропускают водород, поддерживая величину рН на уровне -2,5 путем одновременного прибавления 0,1й, водного раствора соляной кислоты. Когда расход кислоты прекращается, колбу продувают азотом для вытеснения водорода и катализатор отфильтровывают. Водный слой отделяют, фильтруют и после лиофилизации получают целевое соединение - гидрохлоки пролонгированного действия, суспензии и т.д. Кроме указанных компонентов., эти составы могут содержать другие тера певтически активные компоненты. К и числу могут быть отнесены другие антибактериальные средства, лекарства от кашля, болеутоляющие лекарственны средства и т,д„ Для включения в упом нутые фармацевтические составы пригод ны, в частности, антибактериальные средства, которые действуют синергетически с одним или обоими активными компонентами, образующимися при гидролизе in vivo соединений по изобретению. Соединения формулы (|) могут быть использованы либо как таковь либо в виде солейо Как таковые эти соеди нения растворимы в воде лишь в очен незначительной степени, тогда как многие их соли, например гидрохлориды или натриевые соли, хорошо растворимы в воде. Фармацевтический препарат для перорального лечения может выпускаться в виде суспензии какоголибо одного из соединений по изобретению, причем такой препарат может содержать в своем составе от 10 до 100 мг соединения по изобретению на миллилитр дисперсионной среды. Соединения, полученные в соответствии с изобретением, вводят пациентам в таких дозах, чтобы достичь желаемой активности без одновременного проявления вторичных эффектов. В медицинской практике, Тов. при лечении людей, соединения по изобретению вводят взрослым пациентам в дозировочных единицах соответствующих фармацевтических составов, содержащих не менее 50 мг и не более 2500 мг, предпочтительно от 100 до 1000 мг, активного соединения формулы (I) . Суточная доза лекарственного препарата, включащего в качестве активного ингредиента соединения по изобретению, состаапяет в предпочтительном варианте от 0,25 до 15 г соединения формулы (|) или эквивалентное количество соли этого соединения (охарактеризованных выше), которое можно разделить на несколько единичных доз. Описанные фармацевтические соста вы могут быть также использованы в ветеринарной практике, предпочтитель но в.виде дозировочных единиц, содержащих от 50 мг до 25 г соединения формулы (I) или соответствующее количество его соли. Пример 1 Получение гидрохлорида 1,1-диоксопеницилланоилоксимстилового эфира 6-(0-а1-амино-о6-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты, A,Синтез 1,1-доксапеницилланоилоксиметилового эфира ь-(|}-о6-азиДо-0-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты, К раствору 2,5 г (6 ммоль) хлорметиловогс эфира Ь-(0-оЬ-азидо-о -фенилацетамидо)пенициллановой кислоты в 35 мл диметилфорамида прибавляют 1,63 г (6 ммоль) 1,1-диоксида пеницилланата калия и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч После разбавления мл этилацетата смесь промывают в делительной воронке сначала водой (k раза по 35 мл), а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия (20 мл), после чего органическую фазу сушат и упаривают в вакууме. Полученное в остатке желтое масло очищают методом сухой колоночной хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси циклогексан - этилацетат (1:1), В итоге получают чистое целевое соединение в виде желтоватого масла, ЯМР-спектр полученного продукта, снятый в дейтерохлороформе (CDClj) при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, показывает наличие сигналов при сЛ 1,3 МоД, (синглет, ЗН, 2-СН.з), 1,52 т,д, (синглетj ЗН, 2-СНз), 1,59 м,До (син.-лет, ЗН, 2-СНэ), .1 ,66 м,д, (синглет, ЗН, 2-СНз), 3,8 м,д. (дублет, Гц, 2Н, бЫ-Ни 6,).. м.д. (синглет, .1Н, 3-Н), V,51 м.д. (синглет, 1Н, 3-Й), ,63 (триплет, Гц, 1Н, 5-.), 5J3 м.д, (синглет, 1Н, CHN3) , 5,б5 МоД,, (мультиплет, 2Н, иб-Н), 5,92 , (синглет, 2Н, ОСНдО) и 7,8 МоД (синглет, 5Н, ароматические он). B.Получение гидрохлорида 1,1-диксопеницилланоилоксиметил 6-(D-ot-амино-о6-фенилацетамидо)пеницилланаа.. . Раствор 1,77 г (2,85 ммоль) 1,1диоксопенициалланоилоксиметилоаогофира 6-(,азидо-о.-фенилацетамидо) енициллановой кислоты в 25 мл этил-(: цетата помещают в трехгорлую колбу. 79 оборудованную трубками для ввода и вывода газа, комбинацией стеклян ного и каломельного электродов и бюрет кой, связанной с автоматическим титратором, В колбу ,с указанным раствором вводят 20 мл воды и 1,77 г катализатора, представляющего собой палладий на -активированном угле, после чего всП,систему продувают азотом. Затем через суспензию, находящуюся в колбе, барботируют при перемешивании ток водорода, поддержи вая величину рН водной фазы на уровн 2,5 путем контролируемого добавления 0,5 н. водного раствора соляной кислоты через автоматический титратор исвязанную с ним бюретку Когда рас вор кислоты прекращается, колбу продувают азотом до полного удаления из системы водорода и катализатор отфил тровывают. Водную фазу отделяют.и ли физируют. Получают целевое соединени в виде твердой бесцветной пены ЯМР-спектр полученного соединения снятый в тяжелой воде ()гП)при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, показыва ет сигналы ,38 МоД, (синглет, 6Н, 2-СНз), м,д. (синглет, ЗН, 2-.СНз), 1,5В м.д. (синглет, ЗН, 2-СНз), 3,56 МоД. (мультиплет, 2Н, 6cfc-H и 6|Ь-Н) , ,60 м.д, (синг11ет, 1Н,3-Н), 4,63 м.д« (синглет, 1Н, 3-Н), 5,03 м.До (мультиплет, 1Н, 5-Н), 5,27 МоД. (синглет, 1Н, СНNH), 5,53 МоД. (синглет, 2Н, 5-Н и 6-Н), 5,;97 м.д. синглет, 1Н, и 7,53 МоД« (синглет, 5Н, аромати- . ческие СН). П р и м е р 2„ Получение гидрохлорида 1, l-диоксипеницилланоилоксиметилового эфира (гамино-4--(п-оксифенил)ацетамидо пенициллаНОВОЙ кислоты. А. Синтез 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил-6- М-(бензилоксикарбоНИЛ )-0-о6-ами но-о1-(п-оксифенил) ацетамидо пеницилланата„ К раствору 1,41 г (5 ммоль) хлор метилового эфира 1,1-диоксида пенициллановой кислоты (для этой цели можно использовать также соответству .Ю1ДИЙ йодметиловый эфир, что позволяет существенно сократить продолжительность реакции) в 25 мл диметилформамида прибавляют 2,46 г (5 ммоль )калиевой содл (бeнзилoкcикapбoнил)-D-olaминo-Clt(n-oкcифeнил)aцeтaмидo пeнйциллaнoвoй ки28слоты и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в уечение 18 ч, .После разбавления 100 мл этилацетата смесь промывают в делительной воронке водой Ct раза по 25 мл), сушат и упаривают в вакууме. Для очистки масла, полученного в остатке, используют метод сухой колоночной хроматографии на си- . ликагеле, причем в качестве элюента применяют систему этилацётат петролейный эфир (8:2). Получают целевое соединение в виде желтого масла В. Получение целевого гидрохлорида 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил 6- р-о6-амино-о -(п-оксифенил) ацетамидо пеницилланата. Бензолоксикарбонильную защитную группу соединения, получаемого в при,ере 2А, удаляют гидрированием пРи атмосферном давлении, используя метод, описанный в. примере 1В. В итоге целевое соединение получают в виде бесцветного аморфного продукта, П р и м е р 3. Получение гидрохлорида 1 -(1,1-диоксопени цилланоилокси)-этилового эфира 6-(0-сА-амино-oi-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты. Заменив соответствующий хлорметиловый эфир в процедуре примера 1А . о6 хлорэтиловым эфиром 6-(0 с -азидо-об-фенилацетамидо)-пенициллановой кислоты получают целевой 1-(1,1-ди-. оксопеницилланоилокси)этиловый эфир 6-(0-о1-азидо-о6-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты 8, Следуя методике примера 1В, но исполвзуя 1-(1 ,1-диоксопеницил-ланоилокси)этиловый эфир 6-(0-о6-азидо-о1-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты вместо 1,1-диоксипеницил-ланоилоксиметил 6-(П-о(газидо-оО-фенилацетамидо)пеницилланата, получают целевой гидрохлорид 1-(1,1-диоксопеницилланоилокси)этилового эфира 6-(D-oi-aминo-ot-фeнилaцeтaмидo) пенициллановой кислоты в виде аморф °° продукта. П р и м е р 4, Получение 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфира 6-(I), 1.-оЬ-карбокси-о -фенилацетамидо)пенициллановой кислоты в виде соответствующей натриевой соли. А. Синтез 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфира 6-(0,и-а -бензилоксикарбонил- с6-фенилацетамидо) -пенициллановой кислоты. 13 РИД клавуланоилоксиметил б-СО- -ами- но-о фенилацетамидо)пеницилланата в виде бесцветного порошкообразного вещества. ЯМР-спектр полученного соединения снятый в дёйтеродиметйлсульфоксиде (CDj)2SO при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, показывает наличие сигна:лов ,30 м.д. (синглет, ЗН 2-СНз)| ,kk м.д. (синглет, ЗН; 2-СН :3,12м.д. (дублет, Гц, 1Н 6-Н) 3,65 м.д, (сдвоенный дублет, Гц Гц, 1Н; 6-Н), А,00 м,д, М2 м.д Ч(инглет, 1Н; 3-Ц), 5,0-5,75 м.д. (мультиплет, lHj.-C|l) (мультиплет, 2Н,- СИдОН), 5,15 м.д. (бисинглет, 1Н; .3-tl), 5,,75 м.д. (мультиплет, ЗН 5-Н, 6-Н и СНМНз), 5,85 м,д. (АВ-ква руп;е;,2нГпСН О) /7,1омд муль IJ- типлет, 5Н; ароматические СН) и ,9,5 м.д. (дублет, Гц; 1HJ СОМН) П р и м е р 9. Получение гидрохло рида клавуланоилоксиметилового эфира 6- С -Ы-амино-оС- (п-оксифенил) ацетамидо пенициллановой кислоты. А. Синтез хлорметилового эфира 6- М-бензилоксикарбонил-П-о4гамино- (i-(п-оксифенил) ацетамидо пенициллановой кислоты, К суспензии 2,46 г (5 ммоль) калиевой соли 6-СН-бензилоксикарбонил-О-йЬамино-с -Х п-оксифенил) а цетамидо пенициллановой кислоты в 25 мл N,N-димeтилфopмaмидa прибавляют 2,18 г (30 ммоль) xлopйoдмetaнa и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После разбавления 100 мл .этилац тата смесь промывают водой (А раза по 25 мл), затем сушат .и упаривают в вакууме. Остаток после упаривания очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему этилацетат - гексан (1:1) в качестве элюента. В итоге получают желаемое соединение в виде желтоватого масла. В. Получение гидрохлорида клавуланоилоксиметилового эфира 6-Ср-о(г -амино-оЬ- (п-оксИфенил)ацетамидо пенициллановой кислоты. При воспроизведении методики, опи санной в примере 1А и 1В, но с тем отличием, что вместо хлорметилового эфира 6- (П-оС-азидо-о1-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты используют полученный на предыдуи(ей стадии (Д) хлорметиловый эфир 6- N-бeнзилoкcи521карбонил-0-о1-амино-о6-(п-оксифенил ацетамидоЗпенициллановой кислоты, в результате получают целевое соединение .- гидрохлорид клавуланоилоксиметил б-Гп-оЬ-амино-о.-Сп-оксифенил) ацетамидоЗпеницилланата в виде бес:цветного лиофилизованного порошка, ИК-спектр,снятый для таблетки, .полученной прессованием указанного соединения с бромистым калием, показывает наличие интенсивных полос поглощения в области 1775 и 1б90 см. ,Пример 10. Получение 1,1диоксопеницилланоилоксиметилового . эфира натриевой соли6-(П, 11-с/--карбокси-с(.-фенилацетамидо) -пенициллановой кислоты. А, Синтез 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфира (-(D,l-d-6ензилоксикарбонил-с -фенилацетамидо)-пенициллановой кислоты. К суспензии 0,98 г (2 ммоль) натриевой соли 6-(D,L-ot-бeнзилoкcикapб6нил-ctфeнилaцeтaмидo)пeнициллановой кислоты в 10 мл М,М-диметилформамида прибавляют 0,75 г (2 ммоль) йодметилового эфира 1,1-диоксида пенициллановой кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата, переносят в делительную воронку и экстрагируют насыщенным водным раствором хлористого кальция (3 раза по 12 мл), после чего сушат и упаривают в вакууме. Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле прииспользовании смеси гексан -этилт ацетат (1:1) в качестве элюента. Упаривание объединенных фракций элюата, содержащих желаемое соединение, приводит к получению 1,1-диоксопеницилланоилоксиМетил-6- (D, L- оЬ-бензилоксикарбонил-о(.-фенилацетамидо)пеницилланата в виде желтоватого масла.. ЯМР-спектр полученного соединения, снятый в дейтерохлороформе (CDClj) при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, показывает наличие Сигналов при ,,6 м,д. (мультиплет, 12Hi 2-CHj), 3,5 м.д, (мультиплет, 2Н| 6-Н), ч,,5 м,д.. (мультиплет, 2Hj ЗН и СНСО), А,56-4,65 м.д. (мультиплет, 2Н, З-У и ), 5,19 м.д. (синглет, 2Н|РИ, СН,з|0), 5,,75 м.д. (мультиплет, 2Н; 5-Н и 6-Ь)., 5,9 м.д. (АВ-квадруплет, 2Н; ОСНаО), 7,3 м.д, (синглет. 159 5Н; ароматические СН),7,35 м.д. (г.мн глет, 5Н; ароматические СН) и 7,57,95 м,д„ (мультиплет, 1Н; CONH) . . В. Лолучениэ натриевой соли 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил 6-(П, 1-о/-карбокси-с1-фенилацётамидо).-пеницилланата, К раствору 1,0 г (1, ммоль) 1,1-диQкcoпeнициллaнoилoкcимeтил бЧП,L-с -бензилоксикарбонил-о -фенилацетамидо)-пеницилланата в. 25 мл этилацетата прибавляют 15 мл воды и 1,0 г 10 -ного палладия на активированном угле, используемого в качестве катализатора гидрирования, и величину рН смеси доводят до 7.0 Затем через перемешиваемую смесь барботируют водород, поддерживая рН на уровне 7,0 за счет прибавления. 0,1н. водного раствора гидроокиси натрия. Когдй потребление щелочи прекращается (при мерно через 1 ч после начала пропус-кания водорода), катализатор отфильт .ровывают, водную фазу отделяют, фильтруют и после лиофилизации получают целевое соединение в виде бесцветного аморфного порошка. ЯМР-спектр полученного соединения снятый в тяжелой воде (ОпО) при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, показыва ет„наличие сигналов при (1 ,/м.д. (синглет, ЗН; 2-СНзЬ 1,53 м.д. (мул типлет, 2Н5 6-Н) , ,12 м.д. (синглет 1Н; 3-Н), .,17 м.д„ (синглет, 1Н-, 3-Н)/ it,jn м.д. (синплет, 1Н; СНСО), 5,00 м,д. (мультиплет, 1Н-,5-), 5, 5,7 м„д. (мультиплет, 2Hj 5-Н и 6-Н) 6,00 м.До (сдвоенный синглет, 2Н-, ОСН20) 7, м„д. (синглет, 5Н; ароматические СН) . П р и м е р 11. Получение, гидро- . хлорида 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфира 6-(0-о.-амино-с -фенилацетамидо)пенициллановой кислоты. А. получение калиевой соли (1-диметиламинокарбонилпропен-2-ил)-Отс -амино-оС-фенилацетамидоЗпенициллановои кислотыо. К раствору 27,3 г (.ммоль) триэтиламмонийной соли 6-tN-(1-димetилaминoкapбoнилпpoпeн-2-ил) -П-оЬамино-о{-фенилацетамидо пенициллановой кислоты в 1 л ацетона прибавляют по. кам каплям 1 М раствора 2-этилгексаноата калия в ацетоне (9 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают 2, .16 из смеси метанол - изопропанол, в результате чепо получают желаемый 6 (1-диметиламинокарбонилпропен-2-ил) -D-.ct-амино- -фенилацетамидо, пеницилланат калия имеющий температуру плавления 201-203°С- (с .разложением): Со1. ° (, вода). В. Получение гидрохлорида 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфира 6-(Г)-о гамино-о -фенилацетамидо) пенициллановой кислоты.. К охлажденному с помощью ледяной бани раствору5,9 г (t1 ммоль) калиевой соли (1-диметиламинокарбонилпропен-2-ил) -0-оЬ-амино-сз1-фенилт ацетамидо пенициллановой кислоты в 25 мл N,N-димeтилфopмaмидa прибавляют -3,73 г (10 ммоль) йодметиловогр эфира 1,1-диоксида пенициллановйй кислоты и смесь перемешивают при .. . в течение; 30 мин После разбавления 100 мл этилацетата смесь экстрагируют в делительной воронке водой ( мл) и насыщенным водным раствором хлористого натрия (25 мл). Ор,ганическую фазу сушат и упаривают в/ вакууме до половины первоначального объема К оставшейся части добавляют 25 мл воды и .кажущуюся величину рН . смеси доводят до 2,5 путем прибавления при перемешивании 2 н раствора соляной кислоты о В процессе гидро- . лиза значение рН поддерживают йа . указанном уровне путем добавления дополнительных порций соляной кислотыо Когда расход кислоты прекращается (спустя примерно 20 мин после начала гидролиза), водную фазу отделяют и подвергают лиофилизации, что приводит к получению аморфного продукта, который после крис-. таллизации из смеси этанол - бута нол-2 оказывается идентичен соединению, описанному в. примере 1., Формула изобретения 1. Способ получения р -лактамных соединений общей формулы 1 „.CH-ooKfl -bcSr к,0 Ve-«n-A где R RI фенил или р-оксифенил; D-аминогруппа или D,L-карбоксигруппа$179768 Rj атом водорода или метил; А . - радикал формулы II, III или В SV сщ . «ftVc;;: 0 -огде R4 атом водорода или хлора j Br S-l-V TT TcHj .L-Tf-L,..,, ciTf-oH: пИ « «-IT- -c-oИЛИ их кислотно-аддитивных солей, или их солей с щелочными металлами, когда RO - D, L-карбоксигруппа, о .- „ тли ито ГоеПИЛ И Ч a ю щ И И С Я тем. что соеди М - л .Л Г . нение общей формулы Н Н jj (JH RrCH-coKHsE4 x ;j3 Б .. ( -30 I где R и Rj и А имеют указанные , значения - О-азидогруппа, за- 35 щищенная D-амино510 15 20т2Группа или защищенная ОД-карбоксигруппа, подвергают каталитическому гидрогенолизу или гидролизу и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли или в виде соли о щелочным металлом „ -2 Способ по По 1 , отличающийся тем, что используют соединение ойцей формулы (V), где В означает бензилоксикарбониламиногруппу, трифенилметиламиногруппу, 1-метоксикарбонилпропен-2-иламиногруппу, 1-N,N-димeтилaминoкapбoнилпропен-2-иламиногруппу, бензилокси-. карбонильную группу или цианометоксикарбонильную группу о Приоритет по пунктам и признакам: 13.02о79 по п. 1 при R - фенил или п-оксифенил; R Г)-аминогруппа или 0,1-карбоксигруппа; 2 этом водорода или метили А - радикал общей J nciMJi Ki м - jaHnn.aji иищсм (ц), где R - атом водорода, 19оОбЛ9 по По 1 при R - фенил или n-оксифенил; R -аминогруппа или D, L-карбоксигруппа; з ° дорода или метил и А - радикал общей формулы (II), где R - атом хлора, радикая формулы (111) или (IV) и по По2, j..,,. -../1И. Источники информации, принятые 80 внимание при экспертизе 1. Патентная заявка Франции ZS iSSSS, кл„ С 07 D 499/68, опублик, 1977
