Из реакционноспособных производных формулы I можно нспользовать ацеталь амида кислоты, низшие диалкилсульфатные комплексы с соединениями формулы 1 или галогениды амидов кислот, получаемые при обработке соединения формулы I галогенирующим агентом. Выход целевых продуктов достигает 70- 90%. Чистота продуктов высокая. Предлагаемый способ прост. Реакцию проводят в одну стадию, растворяя или суспендируя реагенты в органическом растворителе, предпочтительно в отсутствии влаги, так как реакционноспособные производные соединения формулы 1 гидролизуются в присутствии воды. При применении ацеталя амида кислоты предпочтительнее проведение реакции в хлористом метилене, хлороформе, ацетоне с небольшим количеством формамида, метаноле и метиловом эфире муравьиной кислоты. В трех первых реакционных средах необходимо присутствие сильного третичного амина, чтобы получить целевой продукт с высокими выходом и степенью чистоты. В метаноле реакция протекает без добавления третичного амина, так как слабощелочной ацеталь амида кислоты способен образовывать соль с 6-АПК в такой среде. Примером подходяших сильных третичных аминов могут служить триэтиламин и М,Ы-диизопроиилэтиламин. Пиридин, N-метилморфолин или триэтаноламин слишком слабы и не годятся в данном случае. Можно проводить реакцию, применяя эквивалентные количества реагентов, однако же.лательно брать небольшой (20-30%) избыток ацеталя амида кислоты и третичного амина. Исходную соль 6-АПК и третичного амина получают заранее или проводят частичное взаимодействие 6-АПК с третичным амином перед добавлением ацеталя амида кислоты. Реакцию проводят при температуре ниже комнатной, предпочтительно при О-5°С, но можно проводить ее и при более низкой температуре, например при 25°С. Продолжительность реакции зависит от применяемых реагентов и растворителей и наличия третичного амина, обычно она составляет 1-6 час. При использовании комплекса низший диалкилсульфат - соединение формулы I реакцию проводят в хлористом метилене или метаноле. В этом случае необходимо применять по крайней мере один эквивалент сильного третичного амина, чтобы предотвратить размыкание кольца |3-лактама в целевом соединении и 6-АПК. Чаше всего берут 1,5-3 эквивалента третичного амина и избыток (20-30%) комплекса. Когда в качестве реакционной среды применяют хлористый метилен, желательно растворить большую часть 6-АПК в виде соли с тре34тичным амином перед добавлением комплекса. Температура реакции О-5°С, но можно проводить процесс при более высокой (выше комнатной) или при более низкой (около - 10°С) температуре. Время реакции 1-6 час. При использовапии галогенидов амида кислоты - реакцию проводят только в хлористом метилене, хлороформе и подобном инертном растворителе, так как галогениды амида кислоты очень реакционноспособы. В этом случае следует применять 2-3 эквивалента третичного амина для зашиты кольца р-лактама в целевом продукте и 6-АПК. Перед добавлением галогенида амида кислоты следует растворить большую часть соли 6-АПК и третичного амина. Температура реакции (-50)-0°С, продолжительность 45 мин. Реакционную смесь, содержащую стабильную соль третичного амина и одного из целевых соединений, а в некоторых случаях сам цвиттер-ион, фильтруют для удаления непрореагировавшей 6-АПК, выпаривают в вакууме, растворяют остаток в подходящем растворителе, добавляют другой растворитель, в котором целевой продукт мало растворим, или предпочтительпо выделяют цвиттер-ион при добавлении неорганической или органической кислоты. При получении больших количеств продуктов желательно удаление возможных остатков реакционной среды при добавлении более высококипящего растворителя, например метилэтилкетона (МЭК), иногда вместе с кислотой, используемой для выделения цвиттериона, с последующим выпариванием в вакууме. Комбинацию третичного амина, растворителя и кислоты можно подбирать таким образом, чтобы цвиттер-ион осаждался, а образовавшаяся при нейтрализации соль амина оставалась в растворе. Для выделения цвиттер-иона можно примепять п-толуолсульфокислоту, растворенную в ацетоне или МЭК, а также другие подходящие кислоты и растворители. Исходные реагенты получают известными способами. Получепный продукт-сырец имеет высокую степень чистоты (97-98% по данным йодометрического титрования). Для достижения стабильности необходимо, чтобы конечный продукт содержал минимум загрязнений. Продукт-сырец можно дополнительно очисить нутем перекристаллизации из подходящего растворителя. В некоторых случаях продукт-сырец можно ревратить в его гидрат, который перекристаллизовывают из подходящего растворителя, например из смеси формамида и ацетона, до бразования безводного целевого соединения. Целевые соединения можно выделять как аковые или в виде солей, например солей
щелочных металлов, аммониевых или аминных солей, солей с кислотами, такими, как соляная, фосфорная, азотная, вннная, малеиновая и толуолсульфоновая.
Изобретение предусматривает все возможные изомерные формы целевых соединений в зависимости от различных заместителей, в то время как ноловина б-АПК имеет конфигурацию, цолучаемую в процессе ферментации.
В примерах 1 -13 получают 6- (гексагидро1Н-азецин-1-ил) - метиленамино -пенициллановую кислоту.
Пример 1. 6-АПК (2,48 г), триэтиламин (1,62 мл) и диметилацеталь 1-гексаметилениминокарбоксальдегид (2,98 г) перемешивают 2,5 час в хлористом метилене (40 мл) при О-5°С, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток в ацетоне (50 мл), нейтрализуют моногидратом п-толуолсульфокислоты (1,9 г) в ацетоне (25 мл) при перемешивании и колшатной температуре в присутствии затравки, выдерживают 1,5 час при О-5°С и фильтруют.
Пример 2. Суспензию 6-АПК (2,48 г) в 40 мл хлороформа перемешивают 4,5 час при О-5°С с триэтнламином (1,62 мл) и диметилацеталем 1-гексаметилениминокарбоксальдегида (2,25 г). Полученную мутную жидкость фильтруют с «Дикалитом, фильтрат выпаривают в вакууме и полученное масло растворяют в ацетоне (50 мл), добавляют раствор моногидрата п-толуолсульфокислоты (1,9 г) в ацетоне (25 мл), перемешивают 0,5 час при комнатной температуре и 1 час при О-5°С. Кристаллический нродукт отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают в эксикаторе.
Пример 3. 6-АПК (2.48 г) суспендируют в смеси формамида (0,5 мл) и ацетона (25 мл), добавляют триэтиламии (1,62 мл) и диметилацеталь 2-гексаметилепиминокарбоксальдегнда (2,37 мл), перемешивают 5 час при 0°С и фильтруют с «Дикалитом. К фнльтраTV добавляют при перемепшвании в присутствии затравки раствор моногидрата п-толуолсульфокислоты (1,9 г) в ацетоне (25 мл), отфильтровывают осадок и промывают его ацетоном.
Пример 4. 6-АПК (2,48 г), М,Н-диизопропилэтиламин (1,95 мл) и диметилацеталь 1гексаметилениминокарбоксальдегила (2,37 мл) перемешивают 3.5 час ппи О-5°С в хлористом метилене (40 мл). После фильтрования с «.Пикалитом и выпаривания фильтрата по.тучают маслообпазный остаток, который растворяют в трет-бутаноле (50 мл). К раствору при перемешивании и комнатной температуре добавляют раствор хлористого водорода в ияопропаноле (В н.. 1,44 мл) и трет-бутанол (20 мл). Осадок отфильтровывают, промывают тоет-бутанолом и эфиром и сушат.
По им ер 5. 6-АПК (2,48 г), триэтиламин (1,64 мл) и диметилацеталь 1-гексаметилениминокарбоксальдегида (2,37 мл) перемешивают 3 час при О-5°С в хлористом метилене
(40 мл), фильтруют с «Дикалитом, выпаривают фильтрат в вакууме, добавляют к остатку ацетон (50 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,66 мл) нри перемешивании, отделяют осадок и высушивают.
При замене уксусной кислоты на бензойную (1,4 г) получают целевой продукт с хорошим выходом. Пример 6. 6-АПК (2,48 г), триэтиламин
(1,62 мл) и диметилацеталь 1-гексаметилениминокарбоксальдегида (2,37 мл) перемешивают 3,5 час в хлористом метилене (40 мл) при О-5°С, фильтруют с «Дикалитом, выпаривают фильтрат в вакууме, к остатку в ацетоне (15 мл) добавляют при перемешивании
эфир (О-5°С) нри комнатной температуре,
выдерживают 1,5 час, фильтруют и получают
кристаллический продукт.
Пример 7. 6-АПК (10,0 г), триэтиламин
(7,0 мл) и диметилацеталь 1-гексаметилениминокарбоксальдегида (10,9 мл) перемешивают 1,5 час в метаноле (50 мл) при О-5°С, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, переносят остаток в МЭК (45 мл), содержащий моногидрат п-толуолсульфокислоты (8,0 г), удаляют растворитель в вакууме, до(5авляют к остатку МЭК (50 мл), добавляют триэтилал1ин до рП 7,2, перемешивают 1 час при О-5°С, отфильтровывают кристаллы и
промывают их МЭК.
Пример 8. 6-АПК (10,0 г) и диметилацеталь 1-гексаметиленимицокарбоксальдегида (10,0 мл) перемешивают 5 час в метаноле (50 мл) при 20-25°С, фильтруют, выпаривают в вакууме, суспендируют остаток в МЭК (45 мл), выпаривают в вакууме, добавляют к остатку МЭК (50 мл) и моногидрат п-толуолсульфокислоты до рП 7,5, перемешивают 1 час при О-5°С, отфильтровывают кристаллы и промывают их МЭК.
Пример 9. 6-АПК (21,6 г), триэтиламин (23.6 мл) и комплекс N-(Ьopмилгeкcaмeтилeттимин-диметилсульфат (32.9 г) перемешивают 2 час в метаноле (85 мл) при О-5°С,
фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме и остаток переносят в (ИО мл), содержапи-1Й моногидрат п-толуолсульфокислоты (14.3 г). После удаления растворителя в вакууме добавляют к остатку МЭК (ПО мл) н
триэтпламин до пП 7,3, перемешивают 1 час при О-5°С, отфильтровывают кристаллы и промывают их МЭК.
Пример 10. 6-АПК (21,6 г) и триэтиламин (17,8 мл) перемешивают 2 час в хлористом метилепе (85 мл) при О-5°С, добавляют диметилацеталь 1-гексаметилениминокарбоксальлегида (22,4 г), перемешивают 2 час при той же температуре, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, переносят остаток в
(ПО мл), содержаший моногидрат п-толуолсхмьфокислоты (19,0 г), выпаривают в вакууме, добавляют к остатку МЭК (110 мл), приливают триэтиламин до рН 7,3, перемешивают 1 час при О-5°С, отфильтровывают кристаллы и промывают их МЭК. Пример 11. б-АПК (21,6 г) и триэтиламин (31,4 мл) перемешивают 2 час в хлористом метилене (85 мл) при , добавляют комплекс диметилсульфат - N-формилгексаметиленимин (32,9 г), перемешивают 2 час ири той же тел пературе, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, переносят остаток в МЭК (110 мл), содержащий моногидрат п-толуолсульфокислоты (19,0 г), удаляют растворитель в вакууме, добавляют к остатку МЭК (110 мл) и триэтиламин до рН 7,2, перемешивают 1 час при О-5°С, фильтруют и промывают кристаллы МЭК. Пример 12. 6-АПК (2,2 г), пиридин (0,81 мл) и диметилацеталь 1-гексаметилениминокарбоксальдегида (5,5 мл) перемешивают 1,5 час в метаноле (30 мл) при О-5°С, слегка мутную жидкость фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток в ацетоне (50 мл), пейтрализ)ют моногидратом п-толуолсульфокислоты (1,9 г) при перемешивании в присутствии затравки ирп О-5°С, отделяют кристаллы и промывают их ацетоном (10 мл) и эфиром (20 мл). Пример 13. 6-АПК (2,2 г) и триэтиламин (4,2 мл) перемешивают 1 час в безводном хлороформе (25 мл) при комнатной температуре, охлаждают до -45°С и медленно добавляют 1,82 г хлорамида кислоты, полученного при взаимодействии N-формилгексаметиленимипа с хлористым оксалилом в безводном хлороформе (15 мл), наблюдая повышение температуры до -25°С. В течение послегтуюпих 45 мин температура повышается до 0°С. После этого раствор выпаривают в вакууме, смешивают остаток с ацетоном (25мл), фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, переносят остаток в МЭК и добавляют п-толуолсульфокислоту (1,7 г). Цвиттер-ион выпалает в осадок. 27 г полученной 6-(гексагидро-1Н-азепин1-ил)-метиленамино - иенициллановой кислоты суспендируют в ацетоне (50 мл), растворяют в воде (32 мл), добавляют ацетон (200 мл), отфильтровывают тригидрат указанной кислоты, промывают ацетоном и сушат. Пример 14. Раствор моногидрата п-толуолсульфокислоты (9,5 г) в изопропаноле (60 мл) добавляют при перемешивапии и комнатной температуре к суспензии тригп.трата 6-Г(гексагидро-1Н-азепин-1-ил) - метилена мино1-пенипиллановой кислоты (19 г) в изопропаноле (100 мл), фильтруют раствоо. ппиливают изопропиловый эфир (100 мл), вносят затравку, добавляют изопропиловый эфир (50 мл), отсасывают кристаллы п-толуолсульфоната и промывают изопропиловым эфиром. Пример 15. Тригидрат 6-(гексагидро-1Назепин-1-ил-метиленамипо - пенициллановой кислоты (19 г) в ацетоне (125 мл) при медленном добавлении бензолсульфокислоты (8 г) растворяют в ацетоне (25 мл), перемешивают при О-5°С, отсасывают бензолсульфоннт, иромывают его ацетоном (25 мл) и эфиром (25 мл) и перекристаллизовывают из смеси метанол-эфир (110-200 мл). Пример 16. К перемешиваемой суспензии тригидрата 6-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метилепамиио -пенициллановой кислоты (19 г) в ацетоне (125 мл) при комнатной температуре добавляют раствор .малеиновой кислоты (6 г) в ацетоне (25 мл), фильтруют и выделяют моногидрат малеата при добавлении циклогексана (100 мл). Растворимость малеата в воде (5%) меньше растворимости п-толуол- ц бензолсульфоната. Пример 17. Профильтрованный раствор тригидрата 6- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиле;1амицо - пенициллановой кислоты (3,8 г) и тригидрата 2-нафталинсульфокислоты (2,6 г) Б ацетоне (50 мл) выпаривают в вакууме, растирают остаток в эфире (75 мл) и кристаллизуют при растирании в этилацетате (25 мл). Полученный 2-нафталинсульфонат мало растворим в воде. Пример 18. К тригидрату 6-(гексагидро1П-азеппн-1-ил) - метиленамино - пенициллановой кислоты (11,4 г) в изопропиловом зфирс (50 мл) добавляют раствор 2-этилгексаната натрия (5,1 г) в ацетоне (45 мл) при перемешивапни и комнатной температуре, приливают изопропиловый эфир (75 мл), отфильтровывают натриевую соль и перекристаллизовывают из смеси 95%-ный пропанол-эфир. Ппимер 19. Суспензию 6-АПК (2,48 г) в 40 мл хлористого метилена перемешивают 2 час ири О-5°С с триэтиламином (1,62 мл) н l,l-ди.vIeтoкcцтpимeтилaминoм (1,55 г), мутповатый раствор фильтруют с «Дикалитом, выпаривают фильтрат в вакууме, растворяют маслообразный остаток в ацетоне (50 мл) и при перемешивании и О-5°С добавляют моногидрат п-толуолсульфокислоты (2,14 г). Осадок 6-(КД -диметилформамидино-М) - пенидпллановой кислоты отделяют, промывают ацетоном и перекристаллизовывают из ацетона, воды, ацетона (10, 8, 30 мл). Т. пл. 173- (разл.); alir +318° (, вода). Пример 20. Суспензию 6-АПК (5,0 г) в 80 мл хлористого метилена перемешивают 225 мин при О-5°С с триэтиламином (3,24мл) и М-(димстохсиметил)-пропиламином (5,25 г), фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, растворяют маслообразный остаток в ацетоне (50 мл), добавляют моногидрат п-толуолсул ;фокпслоты (3,8 г), осадок кристаллизуют из смеси 96%-ный этанол-амилацетат (50-125 мл) ц цолучают 6-(К К-дипропилформамидино-N) -пенициллановую кислоту, т. пл. 154-156°С (разл.); ajD + 305° (, вода). Пример 21. 6-АПК (4,96 г), триэтиламин (3,24 мл) и Ы-(диметоксиметил)-Ы-метилбензиламин (5,84 г) перемешивают 2 час цри О- 5°С в хлористом метилеие (80 мл), фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, переносят маслообразный остаток в ацетон (75 мл)
