2,6-Диметил-3, 5-бис-(1-адамантилоксикарбонил)-4-(2-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридин,обладающий антиангинальным действием Советский патент 1985 года по МПК C07D211/86 A61K31/4422 A61P9/10 

i

4:

тельно. В отличие от нифедипина соединение 1 оказывает положительный эффект на коронарное кровообращение в большом диапазоне доз (0,053 мг/кг), не вызывая нежелательных эффектов - резкого падения артериального давления, выраженного уменьшения артериального кровотока увеличения центрального венозного давления (см. таблицу).

Дополнительные исследования для проверки антиангинального действия показали, что соединение 1 в диапазоне доз 0,1-2,0 мг/кг повьплает содержание кислорода в венозной крови, оттекающей из коронарного синуса сердца, что свидетельствует о более экономичной работе сердца.

Внутривенное введение его в дозах 0,1-1,0 мг/кг значительно уменьшает, а в нескольких случаях даже полностью предупреждает подъем се гмента ST на эпикардиальных отведениях электрокардиограммы от очага ищемии во время наложения сердцу искусственного ритма. При этом эффект от введения соединения 1 почти в два раза более выражен и продолжителен, чем после введения нитроглицерина в дозе 0,05 мг/кг. Внутривенное введение нифедипина в дозах 0,01-0,05 мг/кг нр вызывало значительного защитного эффекта, а в нескольких случаях, судя по эпикардиальной электрокардиограмме, даже увеличивало степень ишемии в центре очага.

В опытах на спонтанно гипертензйвных крысах (СГК) при пероральном введении соединения 1 и нифедипина в дозах 10 мг/кг понижение систолического артериального давления

через 1 ч после введения составляет 31,5 мм рт.ст. и 51,7 мм рт.ст. соответственно. Таким образом, соединение 1 несколько в меньшей степени уменьшает артериальное давление, однако в отличие от нифедипина не вызывает при этом такикардии(см. таблицу) .

При изучении острой токсичности установлено, что соединение 1 малотоксично. LDiso соединения 1 при внутрибрюшинном введении белым мьплам 8400 мг:/кг, в то время как нифедипина 190 мг/кг.

На основании полученных данных можно выделить ряд преимуществ предлагаемого соединения по сравнению с известными препаратами: низкая токсичность (в 44 раза меньше, чем у нифедипина); более широкий диапазон терапевтического действия; положительное влияние на коронарное кровообращение в большем диапазоне доз и более чем в два раза пролонгированное действие по сравнению с нифедипином при отсутствии нежелательных эффектов; соединение 1 более эффективно, чем нифедипин и даже нитроглицерин предупреждает ишемические изменения в миокарде при частичной окклюзии коронарной артерии и одновременного наложения сердцу высокого искусственного ритма; соединение 1 в отличие от нифедипина не вызывает тахикардии.

Все это указывает на возможность практического использования 2,6-диме тил-3,5-бис- (1 -адаман.тилоксикарбонил)-4-(2-дифторметоксифенш1)-1,4дигидропиридина в медицине для лечения ишемической болезни сердца.

Результаты изучения фармакологического действия 2,6-диметил-3,5-6ис(1-адамаИтилоксикарбонйл)-4-(2-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридина (1)

2,6-Диметил-3,5-бис-

0,05 10 0,50 60 2,00 120

0,00512

0,270

0,06130

+ 5

- °

25 50 90+ 12 -10 +20

+ 8

± О

5

12 22

- 5-+15 + 5 -40--60 +60