СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА Российский патент 2000 года по МПК A61K31/35 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакотерапии патологии сердечно-сосудистой системы, и касается нового противоишемического средства, обладающего антикальциевым действием.

В медицинской практике применяется незначительное количество противоишемических средств, обладающих антикальциевым действием: верапамил, нифедипин, дилтиазем, сензит, дифрил (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М. : Медицина, 1993. - Часть 1. - С. 534-544; Фуркало Н.К., Варенков Л.Г. Антагонисты кальция в лечении стенокардии.// Кардиология. 1988, N 10, С. 5-9; Тюренков И.Н. Клиническое применение антагонистов кальция. - М. - 1990. - 48 с. ; Цорин И.Б. и соавт. К защитному действию нимодипина на ишемизированный миокард. //Экспер. и клин. фармакол. - 1992. - N 6. - С. 14-17; Метелица В. И. и соавт. Нифедипин и верапамил в лечении ишемической болезни сердца и гипертонической болезни. // Бюлл. ВКНЦ. - 1989. - N 2. - С.113-118; Strauss W. E. , Parisi A.F. Combined use of calcium-channel and betaadrenergic blockers for the treatment of chronic stable angina. //Ann. Intern. Med. - 1988. - Vol. 109. - N 7. - P. 570-581).

Однако используемые антагонисты кальция обладают большой частотой побочных явлений (верапамил - до 10%, нифедипин - 30%), проявляющихся в виде отечности голеней, гипотонии, изменении частоты сердечных сокращений, гипергликемией, головной болью, головокружением, повышенной утомляемостью, гиперемией кожных покровов (Subramanian В.V. Calcium channel blockersin chronic stable angina. // Herz.- 1982. - Bd. - 7. - N 4. - S. 211-220; Feldman R.L. A Rewiew of Medical Therapy for Coronary Artery Spasm. // Circulation. - 1987. - Vol. - 75. - Suppl. V. - P. 96-102; Klein W., Brand D., Vrecko R. Harringer М. Role of calcium antagonists in the treatment of essential hypertension. // Circulat. Res. - 1983. - Vol. 52. - N 2. - P. 174-181; Check W. A. Calcium antagonists: long awaiting new therapy for heart disease. // J. Amer. med. Ass. - 1984. - Vol. 245. - N 8. - P. 807-816).

В связи с этим задача расширения арсенала антагонистов кальция, обладающих противоишемическим действием, является актуальной, так как несмотря на незначительное их количество, перечень показаний к их применению расширяется: артериальные гипертензии, хроническая коронарная недостаточность, аритмии, в неврологической, психиатрической практике и др. (Аншлевич Ю.В., Сорокина Т. А. Сравнительная эффективность лечения пароксизмов мерцания и трепетания предсердий. //Кардиология. - 1980. - N 10. - C. 54-57; Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. // - М.: Медицина. - 1980).

Наиболее близким по фармакологическим свойствам к заявляемому соединению является 5-[(3,4- диметоксифенэтил) -метиламино]-2-(3,4- диметоксифенил)-2- изопропилвалеронитрила гидрохлорид (верапамил).

Целью настоящего изобретения является расширение арсенала экономически выгодного, безвредного средства, обладающего более выраженным противоишемическим действием, чем у известных аналогов. Указанная цель достигается использованием нового соединения бензопиранового ряда - 7,7'-этилен -диоксибензопиран-2,2'-она (диуманкала).

Диуманкал известен ранее как антиаритмическое (патент СССР, N 1827066, 1992) и транквилизирующее средство (патент СССР, N 1836086, 1992).

Пример 1. Испытания противоишемической активности диуманкала на модели острой окклюзии и последующей реперфузии коронарной артерии кроликов.

Диуманкал (1 мг/кг) и верапамил (0,25 мг/кг) за 10 мин до окклюзии коронарной артерии кроликов, находящихся под наркозом (гексенал 25 мг/кг внутривенно), инъецируют 2 группам животных в условиях открытой грудной клетки и искусственного дыхания ("Вита"-1). Ишемию миокарда продолжительностью 40 мин создавали затягиванием и фиксацией нейлоновой лигатурой левой коронарной артерии. Через 40 мин после перевязки сосуда осуществляли реперфузию, для чего снимали фиксатор лигатуры, и кровоток по артерии восстанавливался. О степени ишемического повреждения судили по средней величине подъема сегмента ST.

Противоишемическую активность диуманкала оценивали по частоте возникновения зубца Q (QS), частоте возникновения аритмий, которые появляются в ответ на ишемию. Показатели учитывали по данным электрокардиограммы во II стандартном отведении. Кроме того, учитывали влияние диуманкала на содержание АТФ и размеры инфаркта миокарда.

При введении диуманкала за 10 мин до окклюзии венечного сосуда отмечалось улучшение ЭКГ-показателей. Это выражалось в меньшем по сравнению с контролем подъеме вольтажа сегмента ST, который составлял на 5 минуте 6,6 ± 0,8 мВ, на 20 мин - 5,6 ± 0,8 мВ и на 40 мин - 6,3 ± 0,7 мВ (р < 0,05). В момент реперфузии этот показатель составлял 7,6 ± 0,7 мВ, к 15 мин - 4,6 ± 0,4 мВ соответственно, однако к 30 мин снижение сегмента было более выраженным - 4,2 ± 0,3 мВ. При этом частота формирования патологического зубца Q (QS) составила 38%, аритмии не возникали.

Под влиянием верапамила в этих условиях в период окклюзии сегмент ST снижался статистически значимо и составлял 10,6 ± 0,8; 8,3 ± 0,8 и 6,0 ± 0,9 мВ через 5, 20 и 40 мин соответственно (p < 0,05). В момент реперфузии сегмент ST повысился до 7,3 ± 0,9 мВ, в дальнейшем происходило его снижение: к 15 мин - 5,6 ± 1,2 мВ и 30 мин - 5,8 ± 1,4 мВ (р < 0,05). Частота возникновения зубца Q (QS) составляла 86%, аритмии возникали в 43% случаев наблюдения, т.е. возникновение аритмий (43%) под влиянием верапамила и их отсутствие под влиянием диуманкала свидетельствует о более выраженном противоишемическом действии последнего. Полученные данные представлены в таблице 1.

Диуманкал и верапамил достоверно увеличивают содержание АТФ в ишемизированной зоне миокарда левого желудочка с 2,38 ± 0,08 (у нелеченых) до 3,78 ± 0,12 и 3,93 ± 0,13 мкМ/г ткани соответственно. Полученные данные представлены в таблице 2.

Данные гистоморфологического исследования и определения размеров зоны некроза подтверждают защитное действие изученных препаратов. Диуманкал достоверно уменьшает площадь повреждения миокарда с 43,5% в группе нелеченых животных до 28,4%, а верапамил - до 32,7%.

Пример 2. Испытания противоишемической активности диуманкала на модели острой окклюзии и последующей реперфузии коронарной артерии кошек.

Диуманкал (1 мг/кг) и верапамил (2,5 мг/кг) за 10 мин до окклюзии коронарной артерии кошек, находящихся под наркозом (хлоралоза 70 мг/кг, уретан 1 мг/кг, внутрибрюшинно) инъецировали 2 группам животных в условиях открытой грудной клетки и искусственного дыхания ("Вита"-1). Ишемию миокарда продолжительностью 40 мин создавали затягиванием и фиксацией нейлоновой лигатуры левой коронарной артерии. Через 40 мин после перевязки сосуда осуществляли реперфузию снятием фиксатора лигатуры. О степени ишемического повреждения судили по величине подъема сегмента ST. Противоишемическую активность препаратов оценивали по частоте возникновения зубца Q (QS) и аритмии. Показатели учитывали по данным электрокардиограммы во II стандартном отведении. Сократительную способность миокарда определяли датчиком давления в левом желудочке сердца.

В контрольной серии опытов после окклюзии коронарной артерии на ЭКГ отмечали подъем сегмента ST, высота которого к 5 мин наблюдения составила 6,9 ± 0,4 мВ, к 20 мин сегмент повышался и составил 7,9 ± 0,8 мВ, а на 40 мин - 10,1 ± 0,9 мВ. В момент реперфузии отмечалось незначительное его повышение, а к 15 и 30 мин наблюдения достигал уровня 11,3 ± 1,4 и 9,6 ± 0,8 мВ соответственно. В 70% случаев формировался патологический зубец Q (QS), что свидетельствует о развитии инфаркта миокарда. Частота возникновения аритмии составляла 43%.

Внутривенное введение диуманкала вызывало защитное противоишемическое действие как в период окклюзии, так и реперфузии коронарной артерии. Незначительно отличаясь от контрольной группы животных в течение первых 5 мин окклюзии, сегмент ST снижался через 20 мин в 2,7 раз по сравнению с показателями контрольной группы и составлял 2,9 ± 0,7, а к 40 мин - 4,3 ± 0,5 мВ. В момент начала реперфузии, как и в последующие 15 мин, величина подъема сегмента ST составляла 5,2 ± 0,6 мВ. К 30 мин она снизилась до 3,8 ± 0,2 мВ.

Случаев возникновения аритмии не наблюдалось, но частота формирования зубца Q составляла, как и в контрольной группе, 70%.

Внутривенное введение верапамила в период окклюзии коронарной артерии оказывало действие, подобное диуманкалу. Однако в период реперфузии противоишемическое действие верапамила существенно снижалось. Сегмент ST непосредственно после снятия лигатуры повысился и составил 6,7 ± 0,4 мВ, в последующие 15 мин он прогрессивно повышался и составил 9,9 ± 1,3 мВ, а к 40 мин реперфузии не отличался от контроля. При этом частота формирования зубца Q (QS) составила 57%, аритмии возникали в 28% случаев. Таким образом, верапамил в отличие от диуманкала в реперфузионном периоде защитным действием в исследованиях на кошках не обладает. Полученные данные представлены в таблице 3.

Диуманкал и верапамил в равной мере снижают сократительную способность сердечной мышцы и уменьшают давление в полости левого желудочка сердца.

Угнетающее влияние диуманкала на сократительную способность сердца было обратимым, но непродолжительным. Уже через 10 мин после введения как диуманкала, так и верапамила показатели сократительной функции миокарда статистически значимо не отличались от исходного уровня. При сравнительном изучении влияния верапамила на сократительную функцию миокарда нами не выявлено достоверных различий по интенсивности и длительности действия в сравнении с диуманкалом.

Пример 3. Испытание влияния диуманкала на коллатеральное кровообращение.

Диуманкал (1 мг/кг), верапамил (1 мг/кг) и интенсаин (0,02 мг/кг) инъекцировали ишемизированным крысам (окклюзия левой венечной артерии) 2 раза в сутки в течение 24 дней. Декапитировали и провели макроскопические исследования микроциркулярного русла. При этом обнаружили, что на 24 сутки после перевязки левой венечной артерии у животных контрольной серии (нелеченых) в сравнении с интактными в зоне выключения сосудов на поверхности сердца животных образуются фибрикозные наслоения и сращения эпикарда с перикардом за счет тонких сосудов, формирующих петли удлиненной формы. Далее между ветвями венечных сосудов определяется незначительное количество коллатералей, микроциркулярное русло имеет неравномерный просвет, образующих его артериол, прекапилляров и капилляров.

У животных, леченных диуманкалом, на 24 сутки после перевязки левой венечной артерии, хорошо инъекцируются многочисленные коллатерали в сращении между перикардом и эпикардом. Между ветвями венечных сосудов формируется более значительное количество коллатералей, чем у нелеченых животных. Артериолы, прекапилляры и капилляры имеют ровные контуры.

На 24 сутки после перевязки левой венечной артерии и лечения верапамилом окольный путь кровообращения осуществлялся как за счет кровеносных сосудов в сращении между эпикардом и перикардом, так и за счет венечных сосудов. В тех же условиях при лечении интенсаином развиваются множественные тонкие кровеносные сосуды в сращениях между эпикардом и перикардом. Между ветвями венечных сосудов образуется несколько большее количество коллатеральных сосудов, чем у животных, леченных диуманкалом. При этом в микроциркулярном русле отмечается хорошо выраженная капиллярная сеть.

Таким образом, во всех экспериментальных сериях коллатеральное кровообращение в сердце развивается как за счет сосудов в сращениях между перикардом и эпикардом, так и за счет венечных сосудов. При сравнительной оценке влияния диуманкала и верапамила не выявлено особых различий в действии на развитие коллатерального кровообращения. Однако при этом отмечено, что в большей мере воздействие на развитие коллатерального кровообращения проявляет интенсаин.

Пример 4. Испытания противоишемической активности диуманкала и верапамила на модели экспериментального инфаркта миокарда.

Диуманкал в дозе 1 мг/кг и верапамил в дозе 0,25 мг/кг инъецировали внутривенно 1 раз в день в течение 20 суток кроликам с инфарктом миокарда. Инфаркт миокарда моделировали перевязкой передней нисходящей ветви левой коронарной артерии в верхней трети ее и огибающую ветвь от правой коронарной артерии.

Противоишемическую активность препаратов оценивали по показателям ЭКГ (II стандартное отведение), % гибели животных, частоте сердечных сокращений, состоянию гемодинамики (АД систолическое, АД диастолическое, АД прекапиллярное), содержанию пировиноградной и молочной кислот, АТФ, АлТ, АсТ в тканях миокарда и морфофункциональному состоянию миокарда.

Коронарная окклюзия вызывает острую ишемию, проявляющуюся во всех случаях выраженными ЭКГ-изменениями, подъемом сегмента ST, который не снижался до изоэлектрической линии на всем протяжении эксперимента (20 суток).

Диуманкал улучшает характеристики биоэлектрической активности миокарда, что проявляется уменьшением частоты возникновения аритмий, более редким развитием пароксизмальной тахикардии и фибрилляции желудочков, сегмент ST восстанавливался на 4 сутки. Диуманкал оказывает мягкое гипотензивное действие, реализуемое за счет снижения АД диастолического, АД прикапиллярного и общего периферического сопротивления.

Влияние верапамила на ЭКГ-показатели характеризуется угнетающим действием на предсердно-желудочковую проводимость, которое сохранялось и к концу лечения. Другие ЭКГ-показатели (сегмент ST, зубец R, ЧСС) восстанавливались в более поздние в сравнении с диуманкалом сроки.

Окклюзия коронарной артерии сопровождалась снижением АТФ, которое составляло 53,9%, повышением молочной на 33,7% и пировиноградной на 93,4% кислот. К 10 дню лечения диуманкалом и верапамилом содержание АТФ составило 89,3% и 86,8% соответственно от исходных значений, а лактата и пирувата - нормализовалось, что свидетельствует о восстановлении энергетических процессов. Полученные результаты представлены в таблице 4.

Достоверное снижение уровня активности АсТ на 40% и АлТ на 39% в миокарде через 5 суток после окклюзии коронарной артерии и снижение этих показателей на 15% и 10% под влиянием диуманкала соответственно свидетельствует о вмешательстве препарата в адаптационные реакции повреждения миокарда. Полученные данные представлены в таблице 5.

Под влиянием диуманкала гистоморфологически отмечено более раннее в сравнении с верапамилом начало созревания грануляционной ткани и ускорение репаративных процессов в зоне повреждения, причем в зоне инфаркта преобладают кардиомиоциты нормальной структуры уже к 5 дню наблюдения, а процесс организации рубца отмечен на 20 сутки лечения.

При лечении верапамилом новообразованная соединительная ткань превращается в рубцовую, начиная с 10 суток, а дегенеративные изменения в ультраструктурной организации кардиомиоцитов продолжают проявляться и на 20 сутки.

Пример 6. Испытания противоишемической активности диуманкала на больных ишемической болезнью сердца и стенокардией напряжения II - III функционального класса.

Диуманкал назначали больным ишемической болезнью сердца (ИБС) и стенокардией напряжения II - III функционального класса внутрь в виде таблеток в суточной дозе 30 мг (по одной таблетке по 0,01 г 3 раза в день) в течение 10-14 суток. Противоишемическую активность диуманкала оценивали:
- по уменьшению приступов стенокардии в течение суток по субъективным данным и по суточной потребности таблеток нитроглицерина;
- по приросту общей продолжительности нагрузки во время приема препарата в сравнении с исходом, а также приросту времени появления депрессии сегмента ST и времени появления начальных загрудинных болей;
- по уменьшению степени депрессии сегмента ST на сопоставимых нагрузках - антиишемический эффект.

При этом диуманкал не оказывал влияния на исходные показатели ЧСС, АД систолическое и степень смешения сегмента ST в покое. При проведении острого лекарственного тестирования и при курсовом лечении в течение 10-14 дней диуманкал у больных ИБС и стенокардией напряжения II - III функционального класса оказывал выраженную противоишемическую активность. Данные клинического обследования представлены в таблице 6. Положительный эффект препарата отмечен у 70% больных. Антиангинальный эффект препарата в результате курсового лечения отмечен у 75% больных. Результаты клинических исследований представлены в таблице 7. При подробном анализе эффективности диуманкала у больных с различными проявлениями ИБС оказалось, что больные, перенесшие инфаркт миокарда, имели исходную более низкую толерантность к физической нагрузке. Однако это не сказалось на общей эффективности, которая статистически не отличалась от общей эффективности курсового лечения диуманкалом всей наблюдаемой группы. Также не было отмечено зависимости эффективности лечения от возраста больных и от длительности заболевания ИБС.

Анализ влияния диуманкала на показатели гемодинамики показал, что препарат урежает ЧСС в среднем на 12 ± 3,1, однако существенных изменений проводимости не отмечено. Также препарат не изменяет показателей насосной функции сердца. При этом переносимость препарата хорошая. Случаев отмены диуманкала из-за побочного действия во время лечения не было.

Таким образом, в итоге проведенных исследований впервые создан оригинальный высокоэффективный, безвредный, отечественный антагонист ионов кальция, названный диуманкалом. Он одобрен Фармакологическим Государственным Комитетом МЗ РФ (протокол N 10 от 27.06.96) и приказом Министра здравоохранения МЗ РФ разрешен к применению в медицинской практике для лечения ишемической болезни сердца (приказ N 202 от 14.07.97).

Диуманкал тормозит прохождение ионов кальция через мембраны за счет блокады рецепторов потенциалуправляемых кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосудов и миокарда. В условиях острой ишемии сердечной мышцы, а также при реперфузионных повреждениях миокарда он расширяет коронарные артерии и способствует улучшению питания миокарда кровью, восстанавливает энергетический и белковый обмены, оказывает нормализующее влияние на электролитный баланс, усиливает кровоснабжение очага ишемии, улучшает морфофункциональное состояние ишемизированной зоны и реологические свойства крови.

Особенностью диуманкала по сравнению с зарубежными аналогами (верапамилом, нифедипином и дилтиаземом) является более высокая активность (30 мг/сут), низкая токсичность (LD₅₀= 2500 мг/кг) и терапевтическая широта (25000), тогда как верапамил активен в дозах 240-480 мг/сут, нифедипин - 40-60 мг/сут, дилтиазем - 240-360 мг/сут и при длительном применении вызывают многочисленные осложнения - головокружение, покраснение лица и кожи, тахикардию, нарушение ритма сердца, аллергические реакции и др.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакотерапии патологии сердечно-сосудистой системы, и касается нового противоишемического средства, обладающего антикальциевым действием. Предложен новый лекарственный препарат диуманкал, который является высокоактивным антагонистом ионов кальция. Изобретение позволило расширить арсенал экономически выгодных, безвредных антагонистов кальция, обладающих более выраженным противоишемическим действием, чем у известных аналогов. 7 табл.

Средство для лечения ишемической болезни сердца, отличающееся тем, что представляет собой таблетку, содержащую в качестве активного начала 0,01 г 7,7-этилендиоксибензопиран-2,2-диона.