Гидрохлорид 4-бензилпиперазида 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты, обладающий психотропной активностью Советский патент 1992 года по МПК C07D405/12 A61K31/343 A61K31/496 A61P25/18 

Кипятят 3, г (П,0. моль) Зметилбензофуран-2-карбоновой кислоты в 15 мл тионилхлорида в течение 1 ч Избыток тионилхлорида отгоняют s вакууме, пол конец три раза с добавлением абсолютного бензола„ Остаток растворяют в 5П мл абсолютного бензола, к полученному раствору при перемешивании и охлаждении {температура бани от О до 2°с) прибавляют по каплям в течение мин 3,52 г (о,02 моль) N-бензилпиперазина в 10 мл абсолютного бензола и смесь оставляют при комнатной температуре на ч. Выпавший осадок отфильтро вывают, промывают абсолютным бензолом, получают 6,R9 г (93,1) гидрохлорида ибензилпиперазида 3 метил бензофуран-2-карбоновой кислоты т.пло 230-231°С (разЛо, абсолютный спирт). Найдено, С 68,11; Н 6,25; N 7,76; С1 9,АО. С-2.,И2гЬгОг™ Вычислено,: С 68,00; Н 6,26; N 7,.6; С. 9,56. R П,7:э (тех на пластинках D(Al.ufolien Л12.0з - neutral, тип Т метанол) , Фармакологические исследования проводились в опытах на беспородных кошках (самцы, весом 2,,5 кг), б лых мышах (18-20 г) и белых крысах (самцы, 2ПО-25П г). Исследуемое вещество вводили энтерально однократ|но за ьО мин до начала опыта и повторно два раза в сутки в течение 15 сут. Исследования показали, что гидро хлорид -бензилпиперазида 4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты обл дает отчетливым психотропным действ ем. При изучении действия eeuiecTBa по методу Персолта, используемому д вь явления психоактийирующего эффекта, показано, что время иммобилизации (отказ от деятельности) мышей, поме1ненных в цилиндр с водой, сокра щается на фоне оптимальных доз вещества в -5 раз (табл.1). По данно му тесту активируюи;ее действие вещества в два раза превышает эффект имипрамина (эталонный антидепрессан проявляется R дозах, в 10 раз меньших по сравнению с бефуралином (антидепрессант, аналог по химическому строению) и в значительно большем 4 диапазоне доз (2,5-25 мг/кг) по сравнению с имипрамином и бефуралином. При хроническом введении (20 сут, по 5 мг/кг два раза в день) психоактивирующее действие вещества, выявляемое по тесту Персолта, сохранялось. Время иммобилизации сокращалось на б2%, что превосходило эффект бефуралина (сокращение времени иммобилизации на 5%). На модели депрессии поведения избегания электроболевого раздражения по тесту Анисмана вещество показало высокую антидепрессивную активность при хроническом введении (:1П сут, по 5 мг/кг два раза в день). Латенция реакиии избегания сократилась в 1,5 раза, что несколько превышало эффект бефуралина (сокращение латентного периода в 1,6 раза). На модели депрессии эмоциональноповеденческой активности у кошек, вызванной введением резерпина 0,1 мг/кг подкожно (оценка психофизиологических составляющих эмоционального поведения производилась по комплексному методу с учетом зоосоциальных отношений 8 группе животных, использовалась унифицированная форма учета проявлений эмоционального поведения по пятибальной системе) показана высокая активность вещества как антидепрессанта. Введение вещества в дозах 5-1П мг/кг в течении 2 сут (2 раза в день) полностью устраняло глубокую деррессию эмоционального поведения. Восстанавливалась мотивационная деятельность, реакции. связанные с достижением цели (пищи, мыши, выхода и др.). В меньшей степени устранялось психомоторное торможение. Введение вещества кошкам (5 и 15 мг/кг) до резерпина (за 1,5-2 ч) предупреждает развитие депрессии эмоционального поведения. В отличие от трициклических антидепрессантов (дезметилимипрамии,хлоримипрамин) вещество, оказывая антидепрессивное действие, не вызывает агрессивности, не усиливает конфликтность взаимодействия животных в группе. Соотношение страха и напряженг ности ослабляется (в дозах 5-15мг/кг). В опытах на мышах установлено, что соединение формулы I в дозе 25 мг/кг незначительно ослабляет

действие тетрабеназина (по тесту гипотермии) и незначительно ослабляет действие галоперидола (по антикаталептогенному эффекту) (табл.1). Данные свидетельствуют об умеренном центральном влиянии вещества на допамин и се ротонинергические системы, измененные введением тест-веществ.

Представленные данные свидетельствуют о высокой эмоиио- и психо тропной активности соединения формулы I. Важно, что психоактивирующее действие проявляется при введении данного соединения животным, находящимися в состоянии угнетения и депрессии (модулируемое психопатологическое состояние).

Поведение нормальных (интактных) животных мало изменяется на фоне тех же доз нового вещества, что свидетельствует об отсутствии выраженных побочных психотропных эффектов. LDgo составляет мг/кг. Как видно из данных табл.2,поведение нормальных животных в открытом поле на фоне соединения формулы I меняется незначительно, тогда .как на фоне эталонного (бефуралин) yi- нетаетсяо В дозах 25 и 50 мг/кг заявляемое вещество проявляет некото-i рое активирующее действие (увеличение числа актов груминга, вертикальной активности), тогда как бефуралин проявляет об1цеседативное действие,

Выявление нейрохимической направленности действия соединения формулы I было выполнено с использованием метода фармакологического ана.лиза. Изучалось влияние вещества на накопление нейромедиаторов (норадреналина, допамина, серотонина) грубой синаптосомальной фракции мозга крыс и связывание вещества с модельными фосфолипидными мембранами (таблоЗ и табл.).

Для определения мембранотропности соединения оценивали его сродство к модельным фосфолипидным бислойным мембранам. Оценку осуществляли по изменению флуоресцентного зонда 1,8-ДНО через 5 мин после добавления вещества на спектрофотофлуориметре с возбуждением флуоресценции при нм и регистрации при 480 нм. Показано, что соединение формулы I

.

связывается с модельными фосфолипидными мембранами (К - П,61 Kp-Nt, 18,2 iF/ЛС I (1,25 ). Суммарное cpoдctвo к этим мембранам по сравнению с бефуралином и имипрамином больше (табл.З) При изучении влияния вещества по синаптосомальный транспорт иейроIQ медиаторов мозга крыс установлено, .что заявляемое вещество в используемых концентрациях в большей степени уменьшает накопление допамина, чем норадреналина.и более всего серотоJ, нина. По влиянию на захват норадреналина и серотонина по активности близок к имипрамину, а по влиянию на захват допамина превосходит его в 1,5 раза. Бефуралин незначительно

20 снижает накопление только норадреналина в данной концентрации. На серотонин и допамин практически не влияет в концентрации 50 мкМ.

В сравнении с известным и широко

25 применяемым в психиатрии препаратом имипрамиНом.(иминазин) соединение формулы I обладает более выраженным антидепрессивным действием на модели депрессии эмоционального поведения .у кошек, вызванной введением резерпина. Восстанавливая мотивационную целенаправленную деятельность препарат не повышает агрессивности,, не расширяет спектр .проявлений отрицательных, эмоций, что может наблю35 даться при введении трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы. С увеличением дозы вещество оказывает легкое седативное и анксиолитическое, транквиллизирую 0 щее действие, что расширяет сферу показаний для его применения (при эмоциональном напряжении, страхе). Вещество оказывает меньший эффект на ориентировочно-исследовательское

45 поведение по сравнению с бефурали- ном, имеет менее выраженные проявления неврологического дефицита, малую токсичность. Терапевтическая широта значительно поражена по срав50 нению симипрамином И бефуралином. Подобно имипрамину, вещество ингибирует захват допамина и мало влияет на захват норадреналина в отличие от имипраминао Захват серотонина из55 меняется также в меньшей степени.

o

Таблиц a 2

Гидрохлорид Ц-бензилпиперазида З-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты формулы dHj dow i4-dHjdeH,-HCt обладающий психотропной активностью. г (Л Изобретение относится к новому химическому соединению - гидрохлориду -бензилпиперазида 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты, обладающему психотропной активностью, Указанное свойство предполагает возможность применения этого соединения в медицине. Известен -бензилпиперазид бензофуран-2-карбоновой кислоты (бефуралин), обладающий антидепрессивной активностью. Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается новой химической структурой формулы I « Щ 4: О СО 4i СО/ T4-CH2dflH,-Hdt Соединение формулы 1 получают действием на З-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту хлористым тионилом с последующим удалением избь1тка хлористого тионила и взаимодействием полученного хлорангидрила 3-метил-бензофуран-2-карбоновой кислоты с N-бензилпиперазином. Пример, Гидрохлорид А-бензилпиперазида З-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты.

П p и M e ч a H и e. За 100% принимали R0,2t22 пересеченных квадратов, 5,2 + 1,5 стоек, 12,,3 обследуемых отверстий и 0,fii:0,2 актов груминга за 3 мин.

улельное число центров связывания,

Таблица 3