АНТИДЕПРЕССИВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НА ОСНОВЕ СУЛЬФОНАТНЫХ СОЛЕЙ ПИРЛИНДОЛА Российский патент 2006 года по МПК A61K9/08 A61K31/495 A61P25/24 

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам для парентерального применения на основе сульфонатных солей антидепрессанта пирлиндола, и может быть использовано в психиатрической практике для лечения больных с депрессивными состояниями.

Пирлиндол представляет собой 2,3,3а,4,5,6-гексагидро-8-метил-1Н-пиразино [3,2,1-j,k]карбазол и известен как высокоэффективный антидепрессант ("Регистр лекарственных средств России", 9 выпуск, 2002, стр. 681), а его соль - гидрохлорид, выпускаемая в России под торговым названием пиразидол, широко применяется в психиатрической практике.

Традиционная соль - пирлиндола гидрохлорид - мало растворима в воде и поэтому до сих пор применение препарата ограничивалось только его пероральной формой, а именно таблетками по 0,025 и 0,05 г. (М.Д.Машковский "Лекарственные средства", изд. XIV, Москва, "Новая волна", 2000 г., т.1, стр.95-96).

В то же время в условиях стационара в случаях острых и тяжелых депрессивных состояний, требующих быстрого лечебного воздействия, а также при резистентных формах депрессий необходимы антидепрессивные средства в инъекционных формах для внутримышечного и внутривенного (парентерального) введения. К использованию инъекционных форм прибегают также при невозможности перорального введения препарата, например в случаях затруднения в глотании таблеток некоторыми больными или противопоказаний к приему внутрь со стороны желудочно-кишечного тракта.

Задачей настоящего изобретения является создание лекарственных средств для парентерального применения на основе водорастворимых солей пирлиндола, обладающих необходимой терапевтической активностью, хорошей переносимостью, низкой токсичностью, устойчивостью при хранении.

Согласно изобретению задача решается применением в качестве водорастворимых солей пирлиндола его сульфонатных солей структурной формулы I, конкретно - метан-сульфоната (мезилата) пирлиндола (Ia) или бензолсульфоната (безилата) пирлиндола (Iб).

Выбор этих солей осуществлен в результате химических, фармакологических и фармацевтических исследований большой группы новых синтезированных солей ряда пиразинокарбазола.

Сульфонатные соли пирлиндола (метансульфонат и бензолсульфонат) могут быть получены в промышленном масштабе. Исходные соединения для получения указанных солей: пирлиндола гидрохлорид, метансульфокислота (в синтезе метансульфоната), и бензолсульфокислота (в синтезе бензолсульфоната) являются доступными веществами.

Для получения указанных солей пирлиндола гидрохлорид обработкой водным раствором аммиака при комнатной температуре превращают в пирлиндол основание, которое экстрагируют хлористым метиленом; полученный экстракт промывают водой (до нейтральной реакции в промывных водах) и обрабатывают углем при комнатной температуре. Уголь отфильтровывают, промывают хлористым метиленом, а затем отгоняют растворитель под вакуумом. Маслообразный остаток пирлиндола основания растворяют в изопропаноле и к полученному раствору при перемешивании и наружном охлаждении приливают раствор метансульфокислоты (или бензолсульфокислоты) в изопропаноле.

Исходные компоненты и температурный режим приготовляемых лекарственных средств являются необходимыми и достаточными для получения сульфонатных солей пирлиндола требуемого качества.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ получения сульфонатных солей пирлиндола из пирлиндола основания:

Пример 1. Получение метансульфоната

2,3,3а,4,5,6-гексагидро-8-метил-1Н-пиразино[3,2,1-j,k]карбазола (пирлиндола метансульфоната).

К раствору 33,6 г пирлиндола основания в 70 мл изопропилового спирта прибавляют раствор 15,86 г 98,69%-ной метансульфокислоты в 27 мл изопропилового спирта с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 40°С. Реакционную массу перемешивают при 25°С 1 час, фильтруют, промывают охлажденным до - 3±1°С (2 раза по 15 мл) изопропанолом и ацетоном (2×20 мл), сушат и получают 45,3 г пирлиндола метансульфоната, т. пл. 257-259°С (из водного изопропанола). Выход 93,6%.

Найдено %:С 59,31Н 6.73N 8.41S 10.16C₁₅H₁₈N₂·CH₄О₃SВычислено %:С 59,60;Н 6.88;N 8.69;S 9.94. 

Пример 2. Получение бензолсульфоната 2,3,3а,4,5,6-гексагадро-8-метил-1Н-пиразино[3,2,1-j,k]карбазола (пирлиндола бензолсульфоната).

К раствору 8,7 г бензолсульфокислоты в 50 мл хлористого метилена прибавляют раствор 11,5 г пирлиндола основания в 140 мл хлористого метилена при 20-25°С, выдерживают при этой температуре 1 час. Выделившийся осадок фильтруют, промывают хлористым метиленом (2×25 мл), сушат при 70°С до постоянного веса и получают 15 г пирлиндола бензолсульфоната, т. пл. 238-239°C (из воды). Выход 77%.

Найдено %:С 65,31Н 6.22N 7.41S 8.62C₁₅H₁₈N₂·C₆H₆O₃SВычислено %:С 65,59;Н 6.29;N 7.28;S 8.34. 

Полученные сульфонатные соли пирлиндола - метансульфонат и бензолсульфонат - пригодны для приготовления инъекционных растворов.

Согласно изобретению для инъекционного введения используют средство, состоящее из активного ингредиента, воды для инъекций и лимонной кислоты при следующем соотношении компонентов:

Сульфонатная соль пирлиндола (метансульфонат или бензолсульфонат) 10,0-15,0 гКислота лимонная 0,08-0,1 гВода для инъекций До 1000 мл

Таким образом, концентрация активного вещества в растворе составляет 1,0-1,5%.

Компоненты подобраны в результате экспериментальных исследований и обеспечивают стабильность растворов в течение 2-х лет. При этом предпочтительным является использование 1,25% растворов сульфонатных солей пирлиндола, имеющих рН от 3,3 до 4,5.

Инъекционный раствор согласно изобретению может быть приготовлен путем растворения лимонной кислоты в предварительно пробарботированной азотом воде для инъекций с последующим растворением сульфонатной соли пирлиндола при постоянном перемешивании и доведением до нужного объема водой для инъекций. Полученный раствор фильтруют и разливают в ампулы в асептических условиях.

Следующие примеры иллюстрируют способ приготовления инъекционного раствора сульфонатных солей пирлиндола:

Пример 1.

Пирлиндола метансульфонат 10,0 гКислота лимонная 0,08 гВода для инъекций До 1000 мл

Методика приготовления заявляемого средства:

В стеклянную емкость вместимостью 1,5 л, снабженную мешалкой и барботером, помещают 800 мл воды для инъекций, вносят 0,08 г кислоты лимонной и перемешивают до полного ее растворения. К полученному раствору прибавляют 10,0 г пирлиндола метан-сульфоната и ведут его растворение при перемешивании и барботации азотом. Полученный раствор доводят водой для инъекций до 1000 мл, тщательно перемешивают и проводят определение значения рН, которое должно быть 3,5-3,6. Раствор пирлиндола метансульфоната подвергают стерилизующей фильтрации, розливу в ампулы и запайке в токе азота.

Получают раствор пирлиндола метансульфоната для инъекций, представляющий собой прозрачную, слабоокрашенную, стерильную жидкость, содержащую пирлиндола метансульфоната 0,01 г/мл, кислоту лимонную 0,00008 г/мл.

Пример 2.

Пирлиндола бензолсульфонат 10,0 гКислота лимонная 0,09 гВода для инъекций До 1000 мл

Приготовление раствора осуществляют методом, аналогичным примеру 1.

Пример 3.

Пирлиндола метансульфонат 15,0 гКислота лимонная 0,1 гВода для инъекций До 1000 мл

Приготовление раствора осуществляют методом, аналогичным примеру 1.

Пример 4.

Пирлиндола метансульфонат 12,5 гКислота лимонная 0,09 гВода для инъекций До 1000 мл

Приготовление раствора осуществляют методом, аналогичным примеру 1.

Биологическая активность сульфонатных солей пирлиндола изучена в сравнении с пирлиндола гидрохлоридом и имипрамина гидрохлоридом.

Исследование проведено по тестам, характеризующим специфическую антидепрессивную активность, а также по показателям общего фармакологического действия (влияние на сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, потребление пищи).

Исследованию подвергали водные растворы сульфонатных солей пирлиндола и препаратов сравнения в различных дозах.

1. Антидепрессивная активность сульфонатных солей пирлиндола в опытах на беспородных белых мышах и крысах.

1.1. Влияние на длительность иммобилизации в тесте "отчаяния".

1.2. Влияние на действие резерпина (блефароптоз).

1.3. Влияние на действие фенамина ("групповая токсичность").

1.4. Влияние на действие 1-дофа (гипертермия).

1.5. Влияние на действие 5-окситриптофана (5-ОТФ; встряхивания головы).

1.6. Влияние на действие клофелина (агрессия).

1.7. Влияние на действие треморина (гипотермия).

Результаты этих исследований приведены в таблице 1.

Из таблицы видно, что пирлиндола метансульфонат уменьшает время иммобилизации, оказывая активирующее действие на животных в поведенческом тесте "отчаяния", уменьшает депрессивное действие резерпина, усиливает центральные эффекты фенамина и 1-дофа, усиливает агрессию, вызванную клофелином, практически не влияет на действие треморина.

По характеру и силе действия в этих тестах пирлиндола метансульфонат сходен с пирлиндола гидрохлоридом и, подобно последнему, имеет ряд отличий от имипрамина. Так, в отличие от имипрамина пирлиндола метансульфонат усиливает эффекты 5-ОТФ и клофелина уже при однократном введении (имипрамин усиливает действие лишь большой дозы 5-ОТФ - 300 мг/кг, а усиление действия клофелина отмечается лишь при многократных введениях имипрамина), он усиливает также "групповую токсичность" фенамина, в то время как имипрамин в этом тесте не активен.

Существенным отличием солей пирлиндола от имипрамина является отсутствие у них антихолинергического действия (отсутствие влияния на гипотермическое действие треморина).

1.8. Влияние на прессорные эффекты норадреналина и тирамина у наркотизированных крыс.

Установлено, что прессорное действие норадреналина (20 мкг внутривенно (в/в) под влиянием пирлиндола метансульфоната в дозах 1-3-5 мг/кг в/в практически не менялось.

Таблица 1
Сравнительная антидепрессивная активность солей пирлиндола и имипрамина.Препараты и дозы мг/кг в/вУменьшение иммобилизации в тесте "отчаяния" секунды м±mУменьшение блефаропгоза, вызванного резерпином (2,5 мг/кг в/б) баллы м±mУменьшение груповой токсичности, вызванной фенамином (7,5 мг/кг п/к) % летальностьУсиление гипертермии, вызванной 1-дофа (200 мг/кг в/б). Ректальная температура °С м±mУсиление встряхиваний головы, 5-ОТФ (50 мг/кг в/б) % мышей со встряхиваниямиУсиление агрессии от клофелина (20 мг/кг в/б). Число схваток 2-х мышей в течение 1 часа м±mУменьшение гипотермии, вызванной треморином (20 мг/кг п/к). Ректальная температура °С м±mпирлиндола0186±5,63,8±0,13036,6±0,25521±5,630,3±0,24метансульфонат1144±10,4*2,5±0,18*55*37,5±0,22*  30,1±0,27 5116±9,4*1,2±0,18*93*38,2±0,36*8242±3,9*30,4±0,26пирлиндола1145±9,7*2,8±0,27*70*38,1±0,4*  30,6±0,41гидрохлорид5120±5,8*1,7±0,19*90*38,5±0,29*8038±4,0*30,5±0,39имипрамин1147±8,4*3,0±0,19* 37±0,45 18±1,933±0,35*гидрохлорид5108±11*2,0±0,26*не влияет37,4±0,2*не усиливает 34,4±0,33** Различие с контролем статистически значимо при Р<0,05

Прессорный эффект тирамина (0,4 мг/кг в/в) под влиянием пирлиндола метансуль-фоната в дозе 1 мг/кг внутривенно (в/в) практически не меняется, в дозе 3 мг/кг - кратковременно усиливается ˜ на 30%, в дозе 5 мг/кг - усиливается на 60% (в течение 30-90 мин).

Усиление прессорной реакции тирамина, вызываемое необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) фенелзином и транилципромином составляет 200-300% и отмечается в течение нескольких часов.

Кратковременное и незначительное по сравнению с этими ИМАО усиление прессорной реакции на тирамин делает соли пирлиндола более безопасными в отношении "сырного" эффекта (гипертензивной реакции на ряд пищевых и лекарственных веществ, содержащих тирамин и др. амины).

1.9. Влияние на биоэлектрическую активность мозга.

Сульфонатные соли пирлиндола оказывают активирующее влияние на спонтанную электроэнцефалограмму, восходящую активирующую систему мозга, функциональную подвижность корковых нейронов, чем отличаются от имипрамина и напоминают фенелзин, хотя уступают последнему по выраженности активирующего действия. В то же время сульфонатные соли пирлиндола, подобно имипрамину, оказывают стимулирующее влияние на лимбическую систему, в то время как фенелзин снижает ее возбудимость.

Способность солей пирлиндола усиливать эффекты 1-дофа, 5-ОТФ, тирамина свидетельствует об их ингибирующем влиянии на инактивацию моноамином путем торможения активности моноаминоксидазы (МАО). Ингибирующая МАО активность солей пирлиндола избирательна (МАО типа А) и обратима (кратковременна).

2. Общие фармакологические свойства сульфонатных солей пирлиндола (опыты на кошках и крысах)

2.1. Влияние на сердечно-сосудистую систему.

2.2. Влияние на желудочно-кишечный тракт.

В этих опытах установлено, что соли пирлиндола не обладают кардиотоксическим действием, отмечаемым у имипрамина и других трициклических антидепрессантов. В опытах на крысах установлено, что соли пирлиндола в дозе 20 мг/кг в/в вызывает лишь замедление сердечных сокращений, при этом у всех животных сохраняется синусовый ритм. Имипрамин в дозе 20 мг/кг вызывает нарушение ритма сердечной деятельности и в 30% случаев - остановку сердца.

Соли пирлиндола в меньшей степени, чем имипрамин, уменьшают базальную желудочную секрецию, не снижают эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта, не влияют на потребление пищи.

Таким образом, показано, что при парентеральном введении в эквимолекулярных дозах сульфонатные соли пирлиндола по фармакологическим свойствам не отличаются от пирлиндола гидрохлорида.

Исследование острой токсичности сульфонатных солей пирлиндола проводилось на белых мышах обоего пола массой 16,0-18,0 г. Для ампульного раствора пирлиндола метансульфоната (1,25%) ЛД₅₀ при введении внутривенно составила 75 (67÷93) мг/кг, при введении под кожу 295 (256÷339) мг/кг, для пирлиндола гидрохлорида, соответственно, 67 (61÷74) мг/кг и 267 (236÷302) мг/кг, для имипрамина гидрохлорида, соответственно, 40 (28÷56) мг/кг и 229 (176÷297) мг/кг.

Таким образом, токсичность сульфонатов пирлиндола сходна с токсичностью пирлиндола гидрохлорида и меньше токсичности имипрамина гидрохлорида

Изучение фармакокинетики.

Проведено изучение содержания пирлиндола в сыворотке крови крыс после перорального введения в виде солей: метансульфоната и бензолсульфоната. Статистически значимой разницы как в величине концентрации исследуемого вещества в сыворотке крови, так и динамике ее изменений при пероральном введении двух различных солей нет. Препарат быстро всасывается в кровь и быстро выводится. Максимальная концентрация в крови наблюдается через 30 мин после введения, период полуэлиминации - 5.5 ч.

Таким образом, при сравнении с традиционной солью пирлиндола гидрохлоридом сульфонатаые соли пирлиндола (метансульфонат или бензолсульфонат) имеют преимущество по физико-химическим свойствам, что позволяет получить лекарственные средства в виде раствора для парентерального применения.

Фармакологическое изучение сульфонатных солей пирлиндола позволяет заключить, что при парентеральном введении их активность по всем фармакологическим показателям антидепрессивного действия в эксперименте развивается быстро и выражена четко.

Инъекционная лекарственная форма на основе сульфонатных солей пирлиндола (метансульфоната или бензолсульфоната) существенно расширяет возможности терапии психических заболеваний, в том числе в случаях, когда затруднено применение таблеток.

На основании экспериментальных данных выработаны рекомендации по применению указанных выше средств по изобретению в клинических условиях для лечения депрессий.

Средства по изобретению могут вводиться внутривенно или внутримышечно.

При внутривенном капельном методе введения суточную дозу препарата 50-150 мг (2-6 ампул 1,25% раствора) растворяют в 250-500 мл 5% водного раствора глюкозы.

В зависимости от состояния больного, эффективности и переносимости препарата больными внутривенное введение сульфонатных солей пирлиндола производится на протяжении 5-15 суток с последующим переходом на внутримышечное введение.

При недостаточной эффективности и отсутствии побочных явлений суточную дозу препарата можно увеличить до 200 мг (8 ампул 1,25% раствора).

При внутримышечном введении средство вводят 1-2 раза в сутки в дозах 50-150 мг (2-6 ампул 1,25% раствора) в течение 2-3-5 дней; при необходимости - с одновременным назначением внутрь таблеток пиразидола.

Клинические испытания на примере пирлиндола метансульфоната в виде раствора для инъекций 1,25% подтвердили его выраженный антидепрессивный эффект при хорошей переносимости препарата.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается новых лекарственных средств для парентерального применения на основе солей антидепрессанта пирлиндола. Изобретение заключается в том, что средство содержит в качестве активного вещества сульфонатные соли 2,3,3а,4,5,6-гексагидро-8-метил-1Н-пиразино[3,2,1-j,k]карбазола (пирлиндола), такие как метансульфонат или бензолсульфонат. Состав для внутривенного или внутримышечного введения дополнительно содержит лимонную кислоту и воду, взятые в определенных соотношениях. Изобретение обеспечивает получение средства, обладающего хорошей переносимостью, низкой токсичностью, устойчивостью при хранении. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Средство для лечения депрессий путем парантерального введения, характеризующееся тем, что оно содержит в качестве активного ингредиента соль пирлиндола (метасульфонат или бензолсульфонат), кислоту лимонную воду для инъекций при следующем соотношении ингредиентов, г/мл воды:

Соль пирлиндола (метансульфонат или бензолсульфонат)10-15,0Кислота лимонная0,08-1,0Вода для инъекцийДо 1000 мл

Пирлиндола метансульфонат12,5Кислота лимонная0,09Вода для инъекцийДо 1000 мл