Средство при угрожающем выкидыше,дисфункции яичников и гиперплазии эндометрия Советский патент 1985 года по МПК A61K31/57 A61P15/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам при лечении ряда гинекологических заболеваний.

Известно средство при угрожающем выкидыше, дисфункции яичников и гиперплазии эндометрия, содержащее в качестве действующего начала 19-норстероиды -инфекундин,бисеку- рин С1.

Однако данное средство имеет цельй ряд нежелательных побочных эффектов (диспептические явления, нарушения менструального цикла, тромбозы) .

Известен 6«.-метил-16о6, 17о -циклогексанопрегн-4-ен-3,20-дион в качестве химического соединения L2.

Однако известное средство не применялось Kai средство при угрожающем выкидыше,-дисфункции яичников и геперплазии эндометрия.

Целью изобретения является создание более эффективного средства при угрожающем выкидьщ1е, дисфункции яичников и гиперплазии эндометрия, не обладающего побочным действием.

Эта цель достигается применением 6с -метил-16«(;, 17с1-циклогексанопрегн4-ен-3,20-диона, в качестве средства при урожающем выкидьше, дисфункции яичников и гиперплазии эндометрия.

боС-Метил-16i,. 17о -циклогексанопрегн-4-ен-3,20-дион представляет собой белый мелкокристаллический порошок без вкуса и запаха, растворимый в большинстве органических растворителей и нерастворимый в воде. Мо йекулярный вес 382,56, температура - плавления (этилацетат) 175-178 С.

Прогестагенноактивный 6з метил- 1б . 17о -циклогексанопрегн- -ен-:3,2и- дИон является оригинальным соединением структуры природного гормона прогестерона и первым оригинальным гормональным средством указанного действия. Он получа.ется по пятистадийной схеме с высоким общ1м выходом

6оС-Метип-16«, 17оС-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-дион обладает высокойпрогестагенной активностью, которая была исследована и сопоставлена с активностью известного гестагена ацетата мегестрола. С помощью теста Clauberg и с учетом индекса Me Phail у 6о.-метил-16сС, Т7о -циклогесанопрегн 4-ен-3,20-диона обнаружена при подкожном введении значительно более высокая, чем у ацетата мегестрола.

рогестагенная активность. Так, вес , матки у неполовозрелых крольчих при введении предлагаемого соединения в дозе 0,5 мг/кг составлет 4570 493 мг/мг (индекс Me Р hail равняется 3,5-4), а при введении тем же способом ацетата мегестрола в той же дозе вес органа составляет лишь 27261191 мг/кг (индекс Me Phail 3). Предлагаемое средство обладает также высокой прогестагенной активностью и при пероральном приеме. Вес матки у неполовозрелых крольчих, получивших его, составляет 2100 мг/кг (индекс Me Phail 3), ay контрольных 682 мг/кг, ,5 (индекс Me Phail 0)

Сравнение прогестагенной активности изученного средства с природным гормоном прогестероном показало, что оно на порядок активнее при любом способе введения..

Данное средство обладает высокой йрогестагенной активностью, что может быть использовано с лечебной целью при недостаточной функциональной активности желтого тела. В пользу того же свидетельствует более выраженная, чем у ацетата меУестрола, способность сохранять бластоцисты (по тесту Corner-Allen) у овариэктомированных крольчих. Так, при подкожном введении указанного прогестагенного средства сохраняется 92% бластоцист (,001), а при введении ацетата мегестрола - лишь 78%.

Еще одним существенным преимуществом предлагаемого средства по сравнению с прогестероном, капронатом 17оксипрогестерона является возможность его применения внутрь.. Анализ фармакодинамики в эксперименте показал, что оно кратковременно снижает уровень лютропина в гипофазе-и плазме в стадии проэструс уровень фоллитропина не изменяется.

Изучение острой, подострой, хронической (6 месяцев введения) токтичности предлагаемого средства показывает, что длительное его применение в терапевтических, пррмежуточных и больших дозах не оказывает отрицательного влияния на общее состояние животных (4-х видов), их прибавку в весе, картину крови и другие показатели. Оно не обладает специфическим токсическим действием (канцерогенным, тератогенным, аллергизирующим и мутагенным). Анаболического действия не обнаружено После отмены указанного средства,которое вводилось крысам в течение 6 мае, репродуктивная функция быстр восстанавливается (через 2-3 цикла) Плоды, рожденные,от крыс, длительно получавших данное средство, не имеют признаков каких-либо уродств и их физиологическое развитие соответствует норме. На основании экспериментальных исследований было проведено клиническое изучение эффективности 6чС-ме тил-16ci, 17о.-циклогексанопрегн-4 ен-3,20-диона как лечебного средств при угрожающем привычном выкидьше, дисфункциональных маточных кровотечениях и гиперпластических процесса эндометрия. Средство испытывалось в виде таблеток, содержащих 3 мг 6cs метил-16о, 17 -циклогексанопрегн-4ен-3,20-диона, 0,06 мг экстрогена3-метилового эфира 17о -этинилэстрад ола и наполнителя до 0,1 г. Клинические наблюдения показывают, что это средство эффективно д сохранения беременности и для нормального течения беременности у женщин, страдающих привычными выкидьщ1ами. Группа беременных женщин (80 жен щин) в возрасте 19-34 лет с угрожаю щим прерыванием беременности получал -данное средство. В ранние сроки беременности (до 12 недель) лечение н чато у 49 беременных, а у 31 - в бо лее поздние сроки. Средство назначалось по одной таблетке 3 раза в день в течение .10 дней. Последующие 10 дней по одной таблетке 2 раза в день, затем по одной таблетке в ден до исчезновения симптомов угрожающе го прерывания беременности. Беремен ность сохранена и закончилась родам в срок у 69 беременных, преждевременными родами - у трех, беременность прервалась самопроизвольными выкидьщ1ами в разные сроки у 8 женщи Побочных явлений не отмечается. Больным с дисфункциональными маточными кровотечениями предлагаемое средство назначается после выскабли вания полости матки или после прекращения кровотечения другими способами. Применение данного средства продолжается 21 день (по одной т.аблетке в день). Курс лечения проводится по три месяца с перерывом 864 в три месяца. Повторного кровотечеНИН у этих больных не было. Происходит восстановление нормального менструального цикла. При гистологическом исследовании соскобов эндометрия выявлена циклическая секреторная трансформация эндометрия. При лечении больных с предменструальным синдромом отмечается улучшение общего состояния, уменьшение головной боли и отеков. При климактерическом синдроме под влиянием предлагаемого средства у всех больных наступает быстрое уменьшение количест ва приливов, снижение их интенсивности, улучшение общего состояния. Период ремиссии более продолжительный, чем при использовании других препаратов аналогичного действуя (мегесТранол). 6о(;-Метш1-16о, -Пс -диклогексанопрегн-4-ен-3,20-дион является эффективным лечебным средством для устранения нарушений менструального цикла, обусловленных железистой гиперплазией эндометрия у женщин в репродуктивном периоде. Это средство назначнется с 5-го дня менструального цикла по 1 таблетке в течение 21 дн. По окончании лечения прекращаются ациклические кровотечения. Гистологическое исследование соскобов эндометрия выявило циклическую секреторную трансформацию эндометрия. С помощью предлагаемого средства может быть достигнута нормализация ритма менструального цикла и устранение железистой гиперплазии эндометрия при условии длительного (68 циклов) лечения. Таким образом, данное средство эффективно при лечении угрожающего прерьтания беременности, особенно у женщин, страдающих привычными выкидышами, обусловленными гормональными нарушениями. Также оно эффективно при лечении дисфункции яичников и гиперплазии эндометрия. При этом указанное средство выгодно отличается от инфекундина и других препаратов ряда 19-норстероидов,тем, что не вызьтает побочных эффектов, обычно сопутствующих назначению этих препаратов. Так, инфекундин вызывает у женщин наиболее часто тошноту,| приливы, головную боль, прибавку в весе, напряжение молочных желез, прорывное кровотече.ние, которое требует отмены препарата. Эти побочные явления связаны с тем, что основной компонент препарата (норэтинодрел} обладает эстрогенной активностью.

Йредпагаемое средство обладает значительно большей прогестагенной активностью и полностью лишено других видов гормонального, в частности Гастрогенного, действия.

Все сказанное подтверждает преимущества его применения как лечебного срёдс т§а при привычном выкидыше, дисфункции яичников, гиперплазии эндометрия, т.е. заболеваниях, связаиых с недостаточной активностью желтого тела, вырабатывающего прогестерон,

Применение 6Л-метил-16«, I7«tциклогексанопрегн-А-ен-3,20-диона в качестве средства при угрожающем выкидыше, дисфункции яичников и гиперплазии эндометрия.