ДИГИДРОХЛОРИД 2-(3-ИЗОПРОПИЛАМИНО-2-ГИДРОКСИПРОПИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО- β -КАРБОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИАЛКОГОЛЬНЫМ И ПСИХОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Советский патент 1995 года по МПК C07D471/04 A61K31/395 

Предлагается новое химическое соединение ряда β-карболина, а именно дигидрохлорид 2-(3-изопропиламино-2-гид- роксипропил)-1,2,3,4-тетрагидро-β-карбо- лина, который обладает антиалкогольным и психотропным действием и может найти применение в медицине.

Целью изобретения является поиск в ряду β-карболина соединений, обладающих антиалкогольным и психотропным действием.

П р и м е р. Дигидрохлорид 2-(3-изопропиламино-2-гидроксипропил-1,2,3,4-тетра- гидро-β-карболина (I).

В стеклянную трубку помещают 0,42 г (0,0018 моль) 2-(2,3-эпоксипропил)-1,2,3,4-тетрагидро-β-карболина (II), 20 мл изопропилового спирта, 0,21 г (0,0036 моль) изопропиламина, 1-2 капли воды, запаивают и нагревают на масляной бане в течение 6-8 ч при 110-120^оС. Непрореагировавшую окись II отфильтровывают, а изопропиловый спирт и избыток изопропиламина отгоняют. Остаток, маслообразное вещество, растворяют в тетрагидрофуране и добавлением эфирного раствора хлористого водорода получают дигидрохлорид диамина 1, т. пл. 173-175^оС. Дигидрохлорид очищают, переводя его в основание добавлением 10%-ного раствора карбоната натрия. Из основания вновь получают дигидрохлорид, выход 0,32 г (50,0%), т.пл.185-186^оС.

Найдено, C 56,80; H 8,07; N 11,50; Cl 19,20.

C₁₇H₂₇N₃Cl₂O.

Вычислено, C 56,55; H 7,81; N 11,62; Cl 19,62.

Изучена антиалкогольная активность дигидрохлорида 2-(3-изопропиламино-2-гидроксипропил)-1,2,3,4-тетрагидро-β-кар- болина. Опыты проведены на беспородных мышах-самцах (вес непосредственно перед введением препарата 26-30 г). Прежде чем исследовать антиалкогольную активность препарата, определяют его токсичность при однократном внутрибрюшинном введении интактным животным. Антиалкогольный эффект соединения I сравнивают с антабусом 1-метил-6-окси- и 1-метил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-β-карболином.

У животных предварительно вырабатывают устойчивое пристрастие к алкоголю в условиях свободного выбора. До введения препарата животные добровольно потребляют 5% -ный алкоголь в течение шести недель. Мышей содержат в клетках размером 21х15х11 см, снабженных двумя мерными поилками. Одну из них заполняют 5% -ным раствором этанола, вторую водой. В каждой клетке содержится по пять животных. Все животные получают стандартный брикетированный корм. Ежедневно определяют среднесуточное потребление алкогольного раствора и воды (из расчета на одно животное), а также содержание алкогольного раствора в общем объеме выпитой жидкости.

Перед введением препарата животными стабильно предпочитался алкоголь, содержание которого в суммарном объеме выпитой жидкости составляет 70-80% Препарат вводят внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг в течение 10 дней.

Как видно из приведенных в табл.1 данных, в первые пять дней введения исследуемого препарата потребление спиртосодержащего раствора у мышей уменьшилось по сравнению с исходным уровнем на 35% В последующие дни этот показатель несколько уменьшился до 27% Соединение обладает выраженным эффектом последействия. В первую неделю после отмены препарата потребления алкоголя у мышей было примерно на том же уровне, что и в первый период введения препарата (см. табл.1).

Исследуемый препарат подавляет влечение к алкоголю у животных, а у контрольных животных в период эксперимента отмечена тенденция к увеличению потребления алкоголя (см. табл.1).

Изучение токсичности показало, что соединение I относится к веществам с умеренной токсичностью. ЛД₅₀ составляет 75 мг/кг.

Наряду с антиалкогольным действием дигидрохлорида 2-(3-изопропиламино-2-гидроксипропил)-1,2,3,4-тетрагидро-β-кар -болина исследовано его влияние на нейропсихотропную активность. Нейропсихотропная активность изучена с применением специального набора тестов, позволяющих выявить различные типы психотропной активности, а также некоторые центральные эффекты. Изучено влияние вещества на:
поведение животных;
температуру тела (термометр ТЭМП-60;
двигательную ориентировочную реакцию по количеству движений за 10 мин в регистраторе ДАЭР-20;
пороги реакции страха и агрессии;
эффекты гексенала (60 мг/кг); апоморфина (10 мг/кг); ареколина (25 мг/кг);
судорожное действие коразола (150 мг/кг, подкожно) и максимального электрошока (50 мл, 0,2 с, 50 Гц). Испытуемое вещество вводят за 45 мин до эксперимента.

Препарат обладает мягким стимулирующим действием на центральную нервную систему. В небольших дозах (1 20 мг/кг) оно несколько усиливает спонтанную активность животных, оживляет их реакции на раздражители. В дозах, близких к токсическим, у мышей отмечались судороги. В токсических дозах гибель животных наступает при явлениях резко выраженного возбуждения центральной нервной системы и судорогах. Препарат усиливает двигательную ориентировочную реакцию мышей, особенно в дозе 20% от ЛД₅₀, понижает пороги страха и агрессии и несколько снижает температуру тела (см.табл.3).

В тестах взаимодействия препарат обнаруживает способность укорачивать снотворное действие гексенала, несколько усиливает действие апоморфина и потенцирует эффекты ареколина. Вещество не проявляет противосудорожной активности, не блокирует судорог, вызванных максимальным электрошоком. Действие соединения I сравнивали с кофеином.

Дигидрохлорид 2-(3-изопропиламино-2-гидроксипропил)-1,2,3,4-тетрагидро- β карболина формулы

обладающий антиалкогольным и психотропным действием.