(Ь4 ) 1-ПЕРФТОРАЛКАНОИЛ-2-ДЛКИЛ(АРИЛ)ГИДРАЗИЙЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Изобретение относится к новым, не описанным в литературе соединениям 1-г1ерфторалкан.оил-2-алкил (арил) гидразинам общей формулы
R CONHNHR,
где R-CH, и . (СР)„ . где п 1, 2,3 или 5, или К-СгН и R - CF(CF2)n , где п 2 или 5, или R-CHlCHjJi и RI.-CF или CF, (CF2)v,, где п 1,2,3 или 5,. или R - Cg Н у и или Cf(lf2, где п 1,2,3 или 5,
которые обладают психотропной ак-. тивностью и могут поэтому найти при менение в медицине.
В литературе описаны различные соединения из класса гидразидов,например 1-изоникотиноил-2-изопропилгидразин (ипразид, марсилид, ипрониазид), которые проявляют психотропное действие l .
Однако большинство из производных гидразидов являются токсичньоми соединениями, в частности ипразид может вызывать поражение печени.
Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой организм, обладающих психотропной акВ П 1 R
тивностью и лишенных побочных эффектов .
Поставленная цель достигается новыми соединениями - 1-перфторалканоил 2-алкил apил)гидразинами указанной общей формулы, которые обладают психотропной активностью.
Новые соединения получают взаимодействием производных алифатичес10ких пёрфторкарбоновых кислот, например сложных эфиров или амидов, с соответствующим алкил- или арилгидразином в среде растворителя,например спирте, эфире, диоксане, при
15 комнатной температуре.
Целевые продукты выделяют отгонкой растворителя под ва1 уумом и очищают известными методами, например 20 сублимацией. Выход целевых продуктов 50-98%.
Пример 1. А. 1.-Гептафторбутирил-2-метилгидразин. .
В колбу на 25 МП помещают 55,6 г 25 (0,2 моль) метилового эфира гептафтоЕ масляной кислоты и 40 мл абсолютного этанола. При постоянном перемешивании добавляют раствор 9,2 г (0,2 моль) метилгидразина в 10 мл 30 абсолютного этанола. Реакционную
смесь оставляют при комнатной температуре на 4 ч.
Растворитель удаляют под вакуумом остаток очищают сублимацией и получают 1,3 г .(87%) il-гептафторбутирил-2-метилгидраэина, т.пл. 74-75 с,
Найдено,%: F 55,50; N 11,59.
Вычислено,%: F 54,96; N 11,57.
Б. В двухгорлую колбу, снабженную холодильником и капельной воронкой, помещают 42,6 г (0,2 моль) амида
гептафтормасляной кислоты и 70 мл абсолютного этилового эфира. При постоянном перемешивании магнитной мешалкой добавляют 9,2 г (0,2 моль) метилгидразина, раЬтворенного в 10 мл абсолют1 ого этилового эфира. Реакционную смесь кипятят до прекращения выделения аммиака. Растворитель отгоняют в вакууме. Получают 1-гептафторбутирил-2-метилгидразина 42,1 г (87%). Соединения, полученные по методам А и Б, депрессии температуры плавления не дают.
1-Перфтоацил-2-алкил(арил)гидразины оьщей формулы
R CONHNHR
Пример 2. 1-Гептафторбутирил-2-фенилгндразин.
В колбу на 250 мл помещают раствор 55,6 г (0,2 моль) метилового эфира 5 гептафтормасляной кислоты в 40 мл абсолютного метанола. При постоянном перемешивании добавляют 21,6 г (0,2 моль) фенилгидразина, растворенного в 10 мл абсолютного метанола. я Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 4 ч. Растворитель удаляют под вакуумом, твердый остаток очищают сублимацией. Получают 24,0 г (91%) 1-гептафторбутирил-2-феиилгйдразина, а.пл. 129-130°С. Найдено,%: F 43,80; N 9,48. Вычислено,-%: F 43,75; N 9,21. Аналогично получаю± и другие соединения указанной формулы, данные о которых приведены в табл.1 (здесь 0 и далее в таблицах каждому соединению соответствует порядковый номер данной таблицы).
Таблица 1 Методы исследования. Эксперименты провг7ены на мышах-самцах весом 18-22 г. Определена острая токсичность веществ при однократном внутри брюшинном введении. Изучено влияние веществ на 1) поведение животных (поведенческие реакции оценивали по 5-балльной системе); 2) двигательную ориентировочную реакцию по количеству движения за 10 мин в регистраторе ДАЭР-20; 3) температуру тела (электротермометр ТЭМП-бО); 4) порог реакции агрессии; 5) эффекты гексенала (60 мг/кг), апоморфина (10 мг/кг), фенамина (б мг/кг), Л-ДОФА (350 мг/кг), ареколина 125 мг/кг), никотина (7 мг/кг), трип амина (80 мг/кг); б) эффекты судорожных агентов - коразола (150 мг/кг д/к и 1%-ный раствор вну ривенно) и максимального электрошок (5 О мА, О , 2 с , 5 О ГЦ) . Новые вещества вводят внутрибрюшинно за 1 ч до проведения эксперимента. Сравнение проводят с эталонным антидепрессантом, ингибитором моноаминооксидазы (МАО) - ипразидом. Влияние веществ на активность МА изучают на митохондриях печени крыс самцов линии Вистар весом 140-220 г Митохондрии получают по методу Шнай дер из 10% гемоге ата крыс на изотоническом растворе сахарозы с помощью дифференциального центрифугирования. Активность МАО определяют методом, основанным на измерении ко личества аммиака, образующегося в пробе в ходе окислительного дезаминирования биогенных аминов. В качестве субстрата МАО используют тир амин -НСб (в крнечной концентрации 3 ) . Вещества изучают в конце трациях 10- М. Результаты исследования 1. Острая токсичность. Данные .по острой токсичности веществ представ лены в табл.2. Они свидетельствуют об умеренной токсичности исследован ных веществ. Таблица .2 Острая токсичность веществ LO при однократном ввеСоедидении веществ внутрибрюнениешинно, мк/кг 350(307,2-399) 340(281-411,4) Продолжение табл. 2 Острая токсичность веществ СоедиLO при однократном введении веществ внутрибрюнениешинно, мк/кг 380(324,8-444,6) 400(339-472) 850(685,5-1054) 680(571,4-809,2) 1150(920-1437,5) 850(708,1-1020) 750(641-877,5) 550(436,5-693) 340(300-387,6) 380(316-456) 700(573,8-854) 650(665,2-747,5), 700(560-875) 1200(857-1680) 750(586-960) 2, Влияние на поведение животных. Все веществ.а оказывают сравнительно однотипное действие на спонтанное поведение и реакции мышей на аздражители. В небольших дозах они вызывают слабое возбуждение мышей: усиление двигательной активности, реакций на все раздражите/Ги. В более высоких дозах обнаруживается слабое седативное действие угнетения двигательной активности, миорелаксация, атаксия, ослабление, реакций на раздражители. В токсических дозах наблюдаются судороги. Такое мягкое стимулирующее действие, сменяющееся слабым седативным и конвульсивным, характерно для группы антидепрессантов - ингибиторов МАО. В связи с этим в дальнейшем ПРОВОДИЛОСЬ сравнение во всех тестах с ипразидом и предпринято изучение действия веществ на МАО. Изучение влияния на двигательную ориентировочную активность также выявило слабое стимулирую.щее действие исследованных веществ (см.табл.3).
Влияние веществ на двигательную ориентировочную активность, температуру тела и порог реакции агрессии
Таблица
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЛИТИЕВАЯ СОЛЬ 1-АДАМАНТАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1984 |
|
SU1367194A1 |
| ДИГИДРОХЛОРИД 2-(3-ИЗОПРОПИЛАМИНО-2-ГИДРОКСИПРОПИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО- β -КАРБОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИАЛКОГОЛЬНЫМ И ПСИХОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ | 1985 |
|
SU1248223A1 |
| 6-Алкилтиоимидазо /1,2-а//пиридины или их хлоргидраты,обладающие психотропной активностью,и способ их получения | 1976 |
|
SU653259A1 |
| Гидрохлорид 2-(аминоциклогексил-1)этенил-(п-толил)-селенида,проявляющий психотропную активность | 1976 |
|
SU551327A1 |
| 4-Амино-4 -дифенилсульфонаммониевая соль 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидина, обладающая противолепрозной и противосудорожной активностью | 1978 |
|
SU687074A1 |
| СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ СВОЙСТВАМИ НЕЙРОЛЕПТИКА | 1992 |
|
RU2042355C1 |
| Производные 1,2-гидросиламинокетонов, обладающие нейротропной активностью | 1976 |
|
SU657016A1 |
| 5H- 3,4,6,7- ТЕТРАГИДРО-10- МЕТОКСИ-5-МЕТИЛ-6- (1',1'- ДИОКСИДО-3'- МЕТА- ХЛОРАНИЛИНО-4'- МЕТОКСИ- БЕНЗО [В] ТИОФЕН -7'-ИЛ) -ФУРО[4,3,2-Q] [3]БЕНЗАЗОЦИН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИДЕПРЕССИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ | 1991 |
|
RU2024526C1 |
| Бромид 2-амино-3-(1-адамантилкарбонилметил)-1-метилбензимидазолия, проявляющий психостимулирующую, антикаталептическую активность и обладающий способностью укорачивать снотворное действие барбитуратов | 1983 |
|
SU1108737A1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 9-АМИНОАКРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛИ С ОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПСИХОТРОПНУЮ, АНТИАМНЕСТИЧЕСКУЮ И ЛИПИДРЕГУЛИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ | 1991 |
|
RU2024509C1 |
Показано действие веществ в дозе 201 от LDyoКак видно из таблицы, вещества слабо усиливают двигательную ориентировочную активность мышей. Имеетс« некоторая тенденция к повышению температуры Тела.
Следует подчеркнуть, что возбуждаюигее действие больше выражено у веществ с R - CF,, у них же и более высокая токсичность. Далее стимулирующий эффект сохраняется, а нередко усиливается через 24 ч после введения веществ.
Так вещество Э-фенилгидразид трифторуксусной Кислоты - через 1 и 3. ч после введения в дозе 76 и
100 мг/кг оказывает лишь слабое стимулир тсяцее влияние на мышей, а через 24 и у животных отмечается тремор, клинические судороги.
ареколина и триптамина (см.табл.4).
Влияние веществ на эффекты гексенала, апомоМина,фенамина, Л-ДОФА, ареколина, никотина, триптамина
Как видно из таблицы, по способности усиливать эффект триптамина многие из исследованных веществ уподобляются одному из наиболее активных ингибиторов МАО - ипразйду. По тесTciM взаимодействия вещества прояв- . ляют себя как антидепрессанты. При этом у веществ с преобладает стимулирующий эффект, в то время как
Таблица
у веществ с несколькими CFj -rpynnaMH
осиливаются седативные свойства.
t
зависимости от количества СTj-групп в мсхпекуле. Вещества с группой С F.) отличаются большей токсичностью и выраженностью стимулирующего;компонента в спектре действия.
Формула изобретения 1-Перфторалканоил-2-алкил(арил)гидраэины общей формулы R CONHNHR
Таблица 5
)икм информации, принятые во внимание при экспертизе
45 1. Глезер Г.А. Справочник по фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. - M.s Медицина, 1974, с. 154. рде R « СН, и ,( , где п 1,2,3 или 5, или R-CjHy и , или CFatCF к где п - 2 или 5, или R-CH(CHaL и , или CF(CF,j),, где п 1,2,3, или 5, или и или CF-{CF L где п - 1,2,3 нли 5, облсшаюшие психотропной активностью.
