6-Алкилтиоимидазо /1,2-а//пиридины или их хлоргидраты,обладающие психотропной активностью,и способ их получения Советский патент 1979 года по МПК C07D471/04 A61K31/473 A61P25/00 A61P31/10 

Изобретение относится к новым ческим соединениям 6 алкилтиопроизвод ным имидаоо С1,2-а -пиридина общей формулы 1 где R. -низший алхил; R2 водорода, или и Rj вместе дополняют цнгкло- гексеновое кольцо (R2 3 2 ;Или к их хлоргидратам н к способу получения. 6-алкилтиопроизводные 4MHaa3o f,2-пиридина являются биологически актив ными соединениями. Они обладают псих тропной активностью., Из наиболее близких по строению производных имидазо 1,2-О(} -титрипина известны 3-алкилтио (или 3-алхилмер- капто)-производные имидазс) 1,20|}-пи- рвдина, которые также являются биологически активными веществами, но обладают протнвогрйбковой активностью l . Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Указанные свойства определяются новой химической структурой 6-алкилтиоимидазо 1,2-ol -пиридина иди .их хлоргидратов, которая выражается формулой Т. Известно, что синтез 3-алкилтиопро- изводных имидаао 1,2-О|1-Г1Иридина заключается в действии на 3-бромимидазо 1,2-0|} пиридин н-бутиллития 1 диалкнлдисульфида, 3-Бромимидазо t2-0( J-пиридины получают бромированием имидазо - 0,2Са 5иридинов с незамещенным положением 3 2j, Имидазо -f 2-0| J -пиридииы получают по известному способу циклиа/шией 2-аминопиридина с оС-галогеикетонами. Таким образом, получение 3-плкилтиоимидаао }-Г1Иридинов включ;)ет три основные стадии: циклизацию, бромирова- ние и обмен брома на литий при действии литийорганического реагента с пос лёдующим вГзаимодействием с диалкипдисульфидом. Из этих стадий наименее приемлемой с технологической точки зрения является стадия обмена брома на литий. Она требует специального приготовления Литийорганического реагента, последнее связано с пов1ышенной пожарной опасностью ввиду работы в эфирной среде и применения активного металла, необходимого Нля проведения всех операций в свободной от кислорода и влаги атмосфере. Помимо этого применение диалкилдисульфида йыаывает образование в эквивалентных количествах соответствующего низшего меркаптана, обладающего непереносимым запахом уже в ничтожных концент рациях. Указанные недостатки делают извес-пный способ синтеза 3-алкилтиопроизводных имидазо{ 1,2-О| J-пиридина мало пригодным для наработки в количествах, необходимых для практического использования. ,Предлагаемый способ лишен указанных недостатков и позволяет получить новые алкилтиопроиэврдные имидазоfl, 2-С( J-пиридина, обладающие ценными свойствами. Предлагаемый способ синтеза б-алкил тиоимидазо 1, J-пиридинов общей формулы (г) заключается в том, что 2-амиИопкрийин-5-сульфокислоту подвергают взаимодействию с пятихлористым фосфором в присутствии каталитических йоличеств хлорокиси фосфора;при 120-130 С с последующей обработкой оловом и концентрированной соляной кислотой при 5О-80 С, Полученную двойную соль 5-меркапто-2-аминопиридина формулыЦ ,f NHz-Sn Il-HCl подвергают алкилированию .действием сое динения формулы где-Т1 имеет указанные значения и Xатом галогена, при условии, что 1 не яв ляется третичным бутилом, кипячением в спиртовой среде в присутствии эКвивален тного количества щелочи, или, в случае, когда Р,-третичный бутил и Х-оксигруп па, алкйлируют соединением формулы Щ и трет-бутиловым спиртом в присутствии 75%-ной серной кислоты при О-20 С; полученные 5-алкилтио-2-аминопиридины ормулы IV де Rti имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с Q,- галпгенкетонами V Л X-UH-COR, где R а имеют указанные значения и Х- атом галогена, при нагревании, с последующим выделением целевого продукта. Исходная 2-аминопиридин-5-сульфо кислота может быть приготовлена известными методами, заключающимися в сульфировании .2-аминопиридийа, Для получения двойной солн 5-меркап то-2-ами1юпиридина(11)2-аминопиридян-5Ьульфокислоту тщательно перемешивают и нагревают с PCEj , взятым в небольшом избытке (1,2-1,5 моль, лучше 1,3 моль на 1 моль сз льфокислоты) с дЬба&лением нескольких капель РСЮбз 120-13О С в течение 4-6 ч. Полученный продукт без выделения подвергают обработке оловом и концентрированной соляной кислотой. При Этом наблюдается вначале бурная реакция, при которой необходимо охлаждение реакционной массы для предотвращения сильного вски пания. После того, как сильное выделе1ние газа и тепла уменьшите я, массу нагревают в течение 1 ч на кипящей водяной ба|,не. Выпавшую при охлаждении двойную соль {И отфильтровывают и высушивают. Выход 83-85%. Не описанная ранее соль (II) является ключевым соединением в синтезе 6-алкилтиоимидазо 1,2 0|1-пиридинов. Она стабильна и может сохраняться неопределенно долгое время на воздухе в отличие от других меркаптопроизводных, легко подвергающихся окислению. Соль II используется непосредственно в дальнейших превращениях. Алкилирование 5-меркапто-2-аминопиридина проводят, прибавляя соль (Я) к спиртовому раствору КОН и нагревая с эквимолекулярным количеством или несколько большим количеством (5-10% избытка) галоидного алкила Л X (Ш) в течение 18-2О ч при кипении и размешивании. Аминосульфиды (|у) выделяют, выливая реакционную массу в воду и экстрагируя noaxonnutHvr раст ворителом (эфир, бензол) и очищают перегонкой или перекристаллизацией. Вы ходы аминосульфидов (IV) колеблются в пределах 4О-70%. 5-Трет -бутилтио-2 аминопиридин не может быть получен этим методом. Его гюлучают аи-алогично другим трет-бутил арйлсульфидсм, реакцией соли (JI) ,с трет-бутиловым спиртом.и 75%-иой серной кислотой. Для получения целевых продуктов (I) 5-алкилтио-2-аминопиридины (iV) вводят в реакцию с оС галогенкетонами (V). Это превращение проводят по одному из двух методов; кипячением эквивалентных количеств реагентов в спирте в течение продолжительного времени (способ А), либо нагревая аминосульфид (V) с избытком сС-галйгенкетона б.ез растворителя при 180-200 С, лучше 190 С (способ Б). По способу А получают 2-фенил 6--алкилтиоимйдазо-К2-С{| пиридины (1, Щ -фенил), по criiDCo6y Б могут быть получены соединения формулы (I), в которых и 1 являются водородом, алкйлом ийи фенилом. Этот способ является более об1цим методом си{1теза соединений формулы I . Особенно пригодным он является для синтеза соединений 1, где Rrt+ R, (CH/j ) , т. ё. 6-алкилтио-2,3-тетрам типенимидазо 1,2 о|}-пиридинов. В этом случЕаё в качестве гaлoгёнkeтoнa (у) используют хлорциклогёксанон, который ВВОДИТСЯ в реакцию либо в эквимолярнрм количеЬтВе по отношению к аминосульфиду, либо в двух- или трехкратном избытке. Выходы целевых продуктов на этой стадии достигают 40-60%. Структура соединений формулы ( I ) подтве{зждбнй данными элементного анализа и clieKTpoBi ПМР, П р и м е р 1. Двойная соль 2-ами ко-5-меркаптопиридина. PacTepTyto смесь 22,6 г 2-аминопиридин-5-сульфокислоты и 36 г PCg нагревают в присутствии нескольких капель Ни масляной бане при 12О-13О°С в течение 4 ч, затем, снизив температуру до комнатной, прибавляю:г 144 мл концентрированной соляной кислоты и 57 г олова в гранулах. После периода бурной реакции, при которой необходимо охлаждение,- смесь нагревают на кипящей водяной бане 1 ч, отфильтровывают гор5гчей через стеклянный фильтр и выделившийся при охлаждении кристалличес- 59S кий осадок отделяют, отжимая на фильтре, и промывают эфиром. Получают 35,4 г (83%) 2-амино-меркаптопир1 sfice Kдина в виде двойной соли с (li)j т. пл. 265-267°С. Найдено, % С 16,61; 16,6; Н 2,00; 1,96; се 30,11} 28,99; 89,08; 8,74. CgH,.N,S-5nC|iCe , Вычислено, %: С 17,05; Н 2,00; се 30,20; 99,10. Пример 2. 5-Этилтио-2-аминопиридин (tV, Rjf )К суспензии 21,1 г соли (и) в 50 мл 30%-ного спиртового раствора КОН прибавляют в течение 2 ч 10,9 г йодистого этила, смесь кипятят с обратным холо:дильником в течение 18 ч, разбавляют . 100 мл воды .и мйогократно экстрагируют эфиром « бензолом. Экстракт промывают водным раствором NcaOH, водой п Ъысушивают над гранулами КОН. Остаток после удаления растворителя дваж.аы перегоняют. Получают 6,5 г 70%) 5-этил Ио-2-аминопйридина; т.кип. 166-1б9 с при 15 мм, содержащего по данным ГЖХ небольшие количества 5-«тил- тио-Н этилпиридрнимина-2, которьгё, однако, не мешают дальнейшему превращению в производньте ймида зо 1,2- пиридина. Очищенный от примеси колоночной хроматof paфиeй на АблОд 5-этилтио- -2-аминопиридин имел т. пл. 20 С. Найдено,%: С54,43; 54,23; Н 6,49; 6,53; 52О,50; 2р,4О. .. Вычислено,%: С 54,51; Н 6,53; 920,79. Пикрат: т.пл. 238-240 С (из спирта). Найдено,%: N18,13 ;18,03. .S . Вычислено,%: Ьа8,27. Пример 3. 5-н-Пропилтио-2- -аМвдЬпирадин (IV , R ). способом, описаннь1м в примере 2, с выходом 39,4%; т. пл, 511,5 С (из гексана с эфиром). Найдено,%: С 57,30; 57,35; Н 6,99; 7, U4; .818,69;18,69. CgH,N2SВычислено,%: С 57,10; Н 7,19; 919,06. Пример 4. 5-н-Бутилтио 2-амяопирпдкн (|V, R ), Получают способом, описанным в приере 2, с выходом 52%; т. пл. 53,54,5 С (из гексана). Найдено,%; С 59,22; 59,43; Н 7,59; ,82; 517,52; 17,51. С, ВычисленоД: С 59,30; Н S17,59. П р и м е р 5. 5-трет -Бутилтио-2-аминдпиридин IIV, R - трет.. К раствору 79 мл концентрированной серной кислоты и 45 мл воды добавляют ,: При О С 23 мл трет-бутилового спирта, перемешивают 30 мин, затем при этой, же температуре прибавляют 52,8 г соли (11), перемешивают 30 мин при О Си вы держивают 18 ч при комнатной температуре, разбавляют 500 мл воды, экстраги руют эфиром. Водный раствор нейтрализуют сухим бикарбонатом натрия, подщелачйвают 4р%-ным NaOH до щелочной реакции и экстрагируют эфиром и хлороформом. .Объединённые эфирный и хлороформный .экстракты высушивают и раство ритёль удаляют в вакууме. ПолучаЕот 21 (7 5%) 5--трет-б тилтио-2-аминопиридина т. пл. 85-85,5 С (ив гексана). . Найдено,%: С 59,23; 59,37; Н 7,73 7,65; 6 17,83;17,80. Вычислено,%: С 59,ЗО; Н 7,74; 3-17 j59.,..:.. -. . Хлоргидра (получают действием спиртового нее): т. пл. 142-143°С (из бензола).-. ;- . ;. Найдено,%: С 49,18; 49,33;Н 6,84; в,91; 16,27. , С .. Вычислено,%: С 49,42-Н 6,91| се 16,21. -П р им ер 6. Бромгидраты 2-февил-6-алкилтиомидазо 1,2-ч1-пиридинов (Г, R - Н; Rj - CgH); Раствор 0,1 моль аминосульфида (IV) и О,1 моль сС-бромацет6фенона в спир те кипятят в течение 11ч. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спиртаГ Выходы, константы , и анализы полученных бромгидратов представлены в табл. 1. Основания получены обработкой бромгидратов 10%-ной МаОН и извлечением эфиром, очищен з1 перекристапдизацией из спирта. Константы и анализы см. в табл. 1. ..Пример 7. Хлоргидраты 2,3-тетра метилен-6-алкилтиоимидазо С, пиридинов (1, R Rj(CHj)). k 0,1 моль сульфида (IV), нагретому до 190°С, прибавляют при размешивании поддерживая температуру, 0,1 моль -хлориик,логексанона (в случае более низкокипящих галогенкетонов можно 9 8 применять цвух-трехкратный избыток). После вьщвржки в течениа 10 мин при 190 С плав о.хлаждают и кристаллизуют из подходящего растворителя. Выходы, константы и анализы полученных соединений приведены в табл..2. Пример 8. 2,3-Тетраметилен-6трет-бутилтиоимидазо 1,2-а -пиридин (1 . R/ R,,(CH2 )4 ; R -Tpeiv-C H). Вышеназванное соединение в виде основания получают из соответствующего хлоргидрата непродолжительным нагреванием с 209о-ной NaOH и экстракцией бензолом; т. пл. 173 С (из водного спирта). . Найдено,%: С 69,,18; Н 7,88; 7,66; 512,33; 12,24. C... Вычислено,%: С 69,20; Н 7,74; 512,32. ; Спектр ПМР (прибор DA 60 1Ь , спектр снят в ГМДС в качестве внутреннего стандарта, химсдвиги приведены в м. д. ij -шкалы относительно ТМС): 8,03 т (Н); 7,32 кв (Н), 7,17 кв (Н)| 1,87 м, 2,70 м, 3,23 м (CH2)4J 1,22 с (); соотношение интенсив- ностей 1:1:1:8:9. 9,4 Гц; Т «1,7 Гц; .ru. Существенным преимуществом предлагаемого способа сийтеза 6-алкилтиозамеизеняых имйдазо 1,2-сГ| -пиридина перед известным для получения 3-алкилтиозамещённых является простота технологических операций и доступность сырья. Испытанные соединения обладают своеобразной психотропной активностью, имеющей черты сходств;а и ра1зличия с активностью группы трициклических антидепрессантов. Они вызывают изменения в поведении животных, причем в этом эффекте имеются стимулирующая и седативная фазы; резко продлевают действие снотворных. В то же время эти вещества обладают способностью стимулировать дофаминергические и м-холИнореаКтивные системы мозга, продлевая апоморфиновую стереотипию и ареколиновый гиперкинез. Однако, в отличие от эталонного антидепрессанта мелипрамина эти вещества даже несколько усиливают эффект резерпина. Они являются довольно сильными ингибиторами фосфодиэстеразы цикло-АМФ, что характерно для Группы трициклических антидепрессантовв данных концентрациях. Otm также тормозят действие моноамино- оксидазы митохондрий. Одновременное ингибирование ферментативной активности J6 моиолминооксидавы и фосфоднэстеразы цикло-АМФ представляют большой интере так как для классических ингибиторов МАО (например, ипрйзида) это не характерно. Действие этих соединений на оба может определить их особые фармакологические свойства и быть причиной их усиленного антидепрессивного действия. Все это позволяет заключить, что изученные вещества обладают особым типом психотропной активности, близкой к группе антйдепрессантов, но отличающёйря; от нее более вьтраженными седати ными и дофаминостимулирующими свойствами, наличием .м-холинопозитивного эффекта, ,-/;- ./- - . . Проведено исследование фармакологи ческих свойств чётьтрех препаратов: 017873, 017973, , 025273 (1,2,3,4). Опыты проведены на белых мышах-самцах весом 20-22 г. Изучалос в лияниё вещёств на поведение животных, поведенческие peaiKTOH оценивались по четырёхбалльнойсистеме. (Морпуpro-i97 наориентировочную двигательную активность По количеству движений за lO, мин в регистраторе двкгатёльной активности , ,ДАЭР-20, На длительность гексеналового (бр мг/кг) сна, эффекты апоморфина, резерпина (2,5 мг/кг), ареколина (25 мг/кг), корасзола, влияние на фосфодиэстеразу цикличёс15:Ьгр аденозин-З, 5-монофрсфата мозга, моноаминооксидазу печени , - . ;. ; . Острая токсичность веществ определялась при их однократном внутрибрюшинно введении мышам. ; Результаты исследо)вания 1. Влияние веществ на поведение экспериментальных жййотных. В эффектах всех трех веществ обнару- жйваётсй двухфазное влияние на поведение животных; в малых дозах отмечается слабый стимулирующий эффект, усиление : реакций на раздражители; в больших дозах - умеренный седативный эффект; в дозах, близких к токсическим, признаки возбуждения ЦНС развиваются на фоне мьпиёчного расслабления, двигательной заторможенности, атаксии (прыжки, треморг, судороги). Наиболее четко такое влияние на поведение животных отмечается у вещества 1. ,. Такое сочетание слабых стимулирующих свойств и седативных тенденций характерно для группы психотропных препа- ратов-актидепрессантов, в связи с чем последующий выбор тестов ориентировался на активность этой группы. 2.Основные фармакологические эффекты веществ и их токсичность приведены в табл. 3. Как видно из табл. 3, исследуемые вещества значительно усиливают снотворный эффект гексенала (в 3-4 раза), удЛ1гаяют возбуждающее действие апоморфина, ареколина, несколько потенцируют дэй- ствие резерпина1 Эти препараты лшнь в больших :дозах (20% от Rcf) и более) снижают ориентировочную двигательную активность животных на 25%: они Понижают температуру тела на 1-3 С также лишь в дозах, превышающих 20% ug. Изученные вёгйеСтва не обладают выраженными противосудорожными сврйстрами ни по тесту мав:еимальног6 электрошока, ни по антйкоразоловому действию. Только вещество 1 в больщой дозе повыщает пороговую судорожную дозу Kopia3Ojfia, но в Меньшей степени, чем мелипраMira (15 мг/кг)... . ... 3.Влияние соединений на моноаминооксидазу митохондрий я фосфодиэстеразу циклического аденозин-З, 5 -монофосфата. Изучение влияния соединений 1, 2 и 4 на ферментативную актибность мбноаминооксидазЫ показалЬ, что все исследованные препараты ийгибировали этот фермейт. Следует указать, что по эффекту торьмбження все исследованные ftperrapa- ты превышают активность известного в TepaiiiiH антидёпрессанта-ипразида (табл. 4). ; ,. . Исследование влийния соединений 1 к 2 на ферментативную активность фосфодиэстеразы циклического вдбнозин-3, 5 -монофосфата корь головного мозга показало, что изученные вещества явтгаютсй 1гагибиторамя. Торможение активности ФДЭ и АМФ. эгймд соединениями сравнимо по эффекту с мелипрамином(табл.5)1. Изученные вещества обладают своеобразной психотропной активностью, имеющей черты сходства и различия с активностью группы трициклических антидепрессантов. Они вызывают изменение поведения животных, причём b этом эффекте имеются стимулирующая и седативНая фазы. Они резко продлевают действие снотворных. В то же время эти вещества обладают способностью стимулировать дофаминергические и м-холштореактивные системы мозга, продлевая апоморфиновую стереотипию и ареколиновый гиперкинез.

Оовако в отличив от эталонного антидепрессанта меляпрамина эти вещества даже неского ко шгавают эффект резерпина. Онн являются довольно сильными ингибаторамв фосфодиэстеразы шосло-АМФ, что характерно для группы трицикличесtsx. антидепрессантов в данных концентрациях. Онн также тормозят действие мовоаминооксидаэы митохондрий. Одно-i временное ингибврование ферментативной активности моноаминоксидазы % фосфоди-ч астврааы 1ШКЛО-АМФ представляет большой интерес, так как для классических ингибиторов МАО это не характерно (например, ипразида). Действие этих соединений на оба фермента может определить их особые фармакопогические свойства и быть причиной их усиленного антидепрессионного действия.

Все это позволяет заключить, что изученные вещества обладают особым тиЛюм психотропной активности, близкой к группе антидепрессантов, но отличающейся от нее более выраженными седативными и дофаминостимулирующими свойствами, наличием м-холинопозитивного эффекта. Наиболее активным (Лсазалось веществ Q178 73 (1)

« я н «. «о а

со

09 Н К «

о

я

Н