N-(4-ХЛОРБЕНЗОЛ)СУЛЬФОНИЛ- N -[7-(1,3,5-ТРИАЗААДАМАНТИЛ)МОЧЕВИНА, ОБЛАДАЮЩАЯ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1995 года по МПК C07D487/18 A61K31/495 

Изобретение относится к производным 1,3,5-триазаадамантана, конкретно к N-(4-хлорбензол)сульфонил-N'-[7-(1,3,5-триаза- адамантил)]мочевине формулы
обладающей гипогликемической активностью.

Целью изобретения является получение производного 1,3,5+триазаадамантана, обладающего гипогликемической активностью (новым типом активности в данном классе соединений), проявляющего более высокую активность и низкую токсичность по сравнению с аналогом по действию бутамидом.

П р и м е р. N-(4-Хлорбензол)сульфонил-N'-[7-(1,3,5-триазаадамантил)]мочевина.

К раствору 2,51 г (0,01 моль) N-п-хлорбензолсульфонилэтилкарбамата в 50 мл абсолютного толуола прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 1,54 г (0,01 моль) 7-амино-1,3,5-триазаадамантана в 50 мл абсолютного толуола. Раствор кипятят на масляной бане в течение 10 ч, осадок отфильтровывают, промывают абсолютным толуолом, перекристаллизовывают из этилацетата. Выход 2,6 г (70,1%); т.пл. 183-184^оС (этилацетат); R_f 0,61 (силуфол LN-254, пропанол вода, 7:3; проявитель нингидрин).

Найдено, C 45,20; H 5,01; N 18,81; S 8,16; Cl 9,28.

C₁₄H₁₈N₅O₃SCl
Вычислено, C 45,22; H 4,84; N 18,84; S 8,61; Cl 9,55.

ИК-спектр, ν, см^-4: 1110 (С-Cl), 1150 (SO₂), 1560 (NH), 1590 (С-С_аром); 1680 (С=О); 3150-3420 (NH).

УФ-спектр (96% С₂Н₅ОН), λ_макс, нм (ε): 205 (851); 232 (759).

ПМР-спектр (ДМСО-Д₆), δ. м. д. 2,35-2,75 м. (1Н,NH); 2,75-3,6 м. (6Н, 3СН₂N); 3,6-5,1 м. (6Н, 3NСH₂N); 7,1-7,8 м. (4Н, аром.).

Гипогликемическое действие соединения 1 изучались на интактных крысах и на крысах с аллоксановым диабетом. Содержание глюкозы в крови определяли посредством О-толуидинового реактива "Глюкоза". Кровь брали через 2-2,5 ч после введения соединений. N-(4-Хлорбензол)сульфонил-N'-[7-(1,3,5-триазаадамантил)мочевина и бутамид испытана в дозах 100 и 250 мг/кг per os на интактных животных и в дозе 250 мг/кг на животных с аллоксановым диабетом (препарат растворяли в карбоксиметилцеллюлозе).

Опыты поставлены на 180 крысах весом 120-130 г. В каждой группе исследовано не менее 8 животных в опытах с интактными крысами и по 10 крыс в группе с аллоксановым диабетом.

Установлено, что в опытах на интактных крысах соединение I в дозах 100 и 250 мг/кг понижает содержание глюкозы в крови на 13 и 18% соответственно. Бутамид в этих же дозах понижает содержание глюкозы в крови на 12 и 20% (см. табл.1).

Диабет вызывали у крыс подкожным введением аллоксана в дозе 170 мг/кг (диабет развивается на 3-4 сутки после введения аллоксана. Соединение I и бутамид вводили животным per os в дозе 250 мг/кг два раза в день сразу же после появления диабета в течение 5-6 дней. Соединение I достоверно понижает содержание глюкозы в крови в среднем на 31% бутамид на 23% (см.табл.2).

Острую токсичность соединения I и бутамида изучали на белых мышах весом 18-20 г. Соединения вводили перорально в различных дозах. На каждую дозу использовано по 6 животных. Наблюдали за поведением животных в течение 2-3 ч. Через 24 ч после введения соединений производили подсчет погибших и оставшихся в живых мышей, ЛД₅₀ соединения I по Беренсу более 5000 мг/кг, ЛД₅₀ бутамида 1430 мг/кг. Доза 5000 мг/кг для соединения I не является максимально переносимой. При введении соединения I в этой дозе никаких токсических явлений в виде тремора, судорог, расползания конечностей не наблюдается.

Такие явления, как зуд, дерматит под действием соединения также не наблюдаются.

Отношение этой дозы к минимально действующей для соединения I значительно выше, чем для бутамида: для соединения I оно более 50, для бутамида 14.

Таким образом соединение I обладает выраженной гипогликемической активностью как на здоровых животных, так и на животных с аллоксановым диабетом и более чем в три раза менее токсично, чем бутамид.

N-(4-Хлорбензол)сульфонил- N′ -[7-(1,3,5-триазаадамантил)]мочевина формулы
N′
обладающая гипогликемической активностью.