Способ получения сложных эфиров 1,1-диоксид-2 @ -метилпенам-2 @ ,3 @ -дикарбоновой кислоты Советский патент 1986 года по МПК C07D499/04 A61K31/43 A61P31/04 C07D499/86 

Изобретение относится к способу получения новых производных пеницил лина, а именно сложных эфирен 1,, 1-диoкcид-2cy;-мeтилпeнaм-2j, ; а:-дикарбоновой кислоты, которые обладают . свойством усиливать эффективность действия антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда. Цель изобретения - получение новых соединений, повышающих эффектив ность действия антибиотиков пеннцШ линового и цефалоспоринового ряда. Спектры инфракрасного поглощения измерены на дисках из бромистого калия (диски КВг), а характеристические полосы поглощения указаны в волновых числах. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измерены при 60 мГц для растворов в |дейтерироваином хлороформе (CDClp или в пердейтеродиметилсульфоксиде (DMSO ), и положения пиков выраже ны в частях на миллион по убыванию поля от тетраметилсилана. Пример 1. Бензиловьгй эфир 1, 1-диоксид-2р-карбокси-2{ с-метил-; -(5К)пенам Зсх,-карбоновой кислоты. Порошковый перманганат калия (17,96 г) добавляют по порциям к раствору бензилового эфира 2| -оксиметил 2о(,метил- (5К)пенам-Зс|,-карбон вой кислоты (5,82 г) в ацетоне (100 мл) - воде (60 мл), охлажденны до 0-5 С в ледяной бане. После добавления каждой порции перманганата видимое значение рИ смеси доводят до 3,0 путем добавления 25%-ной фос форной кислоты. Смесь перемешивают в течение 30 мин при О-5°С после окончания добавления пермантаната и удаляют охлаждающую баню. Периодиче ски регулируют рН, поддерживая его значение, равное 3,0. Смесь перемешивают еще в течение 50 ч, а затем выливают в смесь воды (800 мл) иэтилацетата (300 мл). Полученную смесь охлаждают до 15 с и добавляют раствор бисульфита натрия при рН 2,5 до тех пор, пока не раст ворится коричневый осадок двуокиси марганца. Затем значение рН доводят до 1,6 с помощью 2 Н.НС1. Этилацета ную фазу удаляют и водную фазу экст рагируют дополнительно этилацетатом (300 мл). Этилацетатные фазы смешивают, промывают рассолом (2x100 мл) и сушат (Na S(p . Выпаривание под пониженным давлеиирм (ас1Пфатор) да 5 ет смолистое твердое вещество, которое поглощают в смеси зтилацетата (50 мл) и воды (25 мл) и значение рН доводят до 8,5 с помощью 5%-ного водного NaOH. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют еще раз этилацетатом (25 мл). Значение рН водной фазы доводят до 1,6 с помощью 2 и. НС1, а затем ее экстрагируют этилацетатом (50 м.п). Этилацетатный экстракт промывают рассолом (2x20 мл), сушат () и выпаривают под вакуумом, получая 2,1 г названного продукта в виде твердого вещества. Перекрист;1ллизация из смеси этилацетата и простого эфира дает аналитический образец: т.пл. 122-124 С (разложение). Найдено, %: С 50,82; Н 4,35; N 3,99. С,,,5 Вычислено, %: С 50,98; Н 28; N 3,96. Я1 (CDClj + DMCO - dg), S:1.58 (3H,S); 3,48 (2H,m); 4,84 (1H,dd, 2,4 Гц); 5,22 (2H,S); 5,46 (IH,S); 7,33 (5H,S). П p и M e p 2, Бензиловый эфир 1,1-диоксид-2|3-хлоркарбонил-2 с-ме- тил-(5К)-пенам-Зо(,-карбоновой кислоты. Хлористый оксашил (0,37 мл) добавляют при перемешивании к раствору бензилового эфира 1 ,1-диоксид-2/ -карбокси-2о(-метил- (5R)-пенам-Зоб-карбоновой кислоты (1,25 г) в хлороформе (12 мл) при С°С в атмосфере азота. Сразу же добавляют диизопропилэтиламин (0,68 мл) в виде одной порции. Полученную коричневую пенящуюся смесь затем нагревают до 50 С на водяной бане и перемешивают в течение 30 мин. Полученный таким образом неочищенный хлорангидрид используют без дальнейшей очистки. . ЯМР (CDC1,),5 : 1,70 (3H,S); 3,57 (2H,m); 4,78 (18 dd,I 2,4 Гц); 5,23 (2Н, АБ q, I 12 Гц); 5,47 (1H,S); 7,34 (5H,S). Примерз. Бензиловый эфир 1,1-диоксид-2/3- карбометокси-2об-метил- (5Е)-пенам-Зо(.-карбоновой кислоты. Пиридин (10 капель) и метанол (8 капель) добавляют к О,1 ммоль бензилового эфира 1,1-диоксид-2/3-хлоркарбонил-2(-метил-(5К)-пенам-Зо -карбоновой кислоты (продукт примера 2) в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане и смесь перемешивают в течение 90 мин. Затем ее распределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл) и зн чение рН доводят до 3,0. Этилацета ный слой отделяют, промывают водой (10 мл) при рН 3,0, затем рассолом (20 мл), после чего сушат () Удаление этилацетата под вакуумом дает 35 кг названного продукта. Его очищают тонкослойной хромат графией на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь 2:1 гексана и зтнлацетата. Rf 0,25. ЯМР (CDC1,),8 : 1,52 (3H,S); 3,50 (2H,m); 3,86 (3H,S); 4,63 (1H,m); 5,22 (2H,S); 5,54 (1H,S); 7,37 (5H,S). П p и M e p 4. 1,1-Диоксид-2j3-карбометокси-2Ы-метш1-(5К)-пенам-Зо -карбоновая кислота. Раствор бензилового эфира 1,1-диоксид-2й-карбометокси-2вб-метил-(5Е)-пенам-Зо6-карбоновой кислоты (44 мг) в метаноле (20 мл) и воде (5 мл) подвергают гидрогенолизу в аппарате Паара над 10% палладиро. ванным углем (200 мг) при давлении водорода 3,52 кг/см в течение 20 мин при комнатной температуре. Катализатор удаляют фильтрованием и промывают смесью метанола и воды Фильтрат вьтаривают под вакуумом, чтобы удалить метанол и водный остаток экстрагируют этилацетатом при рН 1,6 (2x20 мл). Смешанные этилаце татные экстракты сушат (NajS04) и выпаривают под вакуумом, чтобы полу ,чит, стекловидный остаток. Продукт медленно кристаллизуют из дейтерохлороформа. ЯМР (CDci,), : 1,75 (3H,S); 3,53 (2H,m); 3,90 (3H,S); 4,68(1H, 5,49 (1H,S). П p и M e p 5. Бензнловый эфир 1,1-диоксид-2| -карбэтокси-2о,-метил-(5К)-пенам-3(4-карбоновой кислоты. Пиридин (0,091 мл) и этанол (0,065 мл) добавляют к 0,283- ммоль бензилового эфира 1,1-диoкcид-2 -xлopкapбoнил-2вi-мeтил-(5R)-пeнaм-З C-кapбoнoвdй кислоты (полученного по примеру 2, но с .использованием в качестве растворителя СНвС1г вместо хлороформа) в хлористом етилене (3 мл) в атмосфере азота при О С, смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем ее нагревают до комнатной температуры и хлористый метилен удаляют под вакуумом. Остаток распределяют между этилацетатом (15 мп) и водой (15 мл) при рН 3,0. Этилацетатную фазу отделяют и промывают последовательной водой (15 мл) при рНЗ,0 водой (10 мл) без доводки значения рН, водой (15 мл) при рН 8,5 рассолом (15 мл) и сушат (). Выпариванием этилацетата под вакуумом получают 1ббмг продукта в виде масла. ЯМР (CDC1),S : 1,26 (3H,t, I 7 Гц); 1,54 (3H,S); 3,49 (2fi,m); 4,31 (2H,q, 1 7 Гц); 4,58 (1H,in); 5,17 (2H,Abq); 5,48 (1H,S); 7,30 (5H,S). П p и M e p 6. 1,1-ДИОКСИД-2/5- . -карбэтокси-2о -метил-(5Я)-пенам-Зс -карбоновая кислота. Смесь бензилового эфира 1,1-дийксид-2р-карбэтокси-2в -метил-(5Н)-пенам-Зоб-карбоновой кислоты (160 мг)., тетрагидрофурана (25 мл) воды (Юкп) и 5% Pd/CaCOj(300 мг) подвергают гидрогенолизу в аппарате Паара при давлений водорода 3,37 кг/см в течение 15 мин при комнатной температуре . Затем катализатор удаляют фильтрованием и промывают смесью тетрагидрофурана (15 мл) и воды (6 мл). Фильтрат выпаривают под вакуумом, чтобы удалить тетрагидрофуран. Эфир (20 мл) добавляют к водномуостатку (рН 7,8), смесь тщательно перемеши,вают и фазы разделяют. Водную фазу подкисляют до рН 1,6 (2 и. НС1) и экстрагируют этилацетатом (30 мл). Экстракт сушат () и выпаривают под вакуумом до прозрачного аморфного остатка. Остаток поглощают в этилацетате (5 мл) и выпаривают под вакуумом. Эту стадию повторяют еще раз. Чтобы удалить следы этилацетата, к остатку добавляют хлороформ (5 мл), а затем его удаляют вьтариванием под вакуумом. Добавление и удаление хлороформа повторяют еще-раз, получая 100 мг названного продукта в виде прозрачной аморфной массы (стекло). ЯМР (CDCl,), : 1,33 (3H,t,I 7 Гц); 1,74 (3H,S); 3,50 (2H,m); 4,34 (2H,q, I 7/Гц); 4,65 (1H,S); 5,48 (1H,S). Катализатор удаляют фильтрованием, промывают тстрагидрофураном (20 мл) и водой (10 мл), смешанные фильтрат и промывку выпаривают под вакуумом, чтобы удалить большую част тетрагидрофурана, оставив водный раствор. К водному остатку добавляют этилацетат (20 мл) и значение рН доводят до 8,0, Фазы смешивают,а затем разделяют. К водной фазе добавляют свежий этилацетат (20 мл) и значение рН доводят до 1„6. После тщательного перемешивания отделяют этилацетатную фазу, промывают рассолом (10 мл) и сушат (Na2S04). Этилацетат выпаривают под вакуумом и к остатку добавляют, хлороформ (5 мл) Вьтарив хлороформ под вакуумом, получают 15 мг названного продукта в виде стекла, которое кристаллизуетс при стоянии. ЯМР (ацетон-бб),5 : 1,74 (3H,S); 1,90 (3H,S); 3,58 (4H,m); 4,32 (2Н, t, I 5,6 Гц); 4,68 (2Н, широкий); 4,97 (Ш, dd, I 2,4 Гц); 5,47 (1H,S). П р и м е р 7. Бензиловый эфир 1,1-диоксид-2р-(2-оксиэтоксикарбонил)-2« -метил -(5К)-пенам Зс -карбоно вой кислоты. Раствор бензилового эфира 1,1-диоксид-2р-хлоркабонил-2(з6-метил-(5К)-пенам-3« -карбоновой кислоты (0,53 ммоль) в хлороформе (2,5 мл) добавляют при хорошем перемешивании к раствору этиленгликоля (1,1 1мл) и пиридина (0,3 мл) в хлористом метилене (3 мл) при О С в атмосфере азота. Смесь перемепгивают в течение 1 ч при О С, а затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. К смеси добавляют этилацетат (20мл и воду (10 мл), значение рН доводят до 2,5 путем добавления 2 н.фосфорной кислоты и смесь тщательно перемешивают. Фазы разделяют и этилацетатную фазу промывают водой (10 мл) при рН 2,5. Затем ее отделяют, промывают водой (4x10 мл), рассолом (15 мл) и сушат (). Выпаривание под вакуумом дает 0,192 г назва ного продукта в виде масла. ЯМР (CDC1,),S : 1,53 (3H,S); 2,94 (1Н, широкий S); 3,50 (2Н,т); 3,76 (2Н,т); 4,33 (2Н,т); 4,66 (1Н,т); 5,21 (2H,S); 5,52 (1H,S); 7,35 (5H,S). 5« Г р и м е р 8. 1 , 1-Диоксид-2 -(2-оксиэтоксикарбонш1)-2о -метил-(5К)-пенам-3«:-карбоновая кислота Бензиловый эфир 1,1-диоксид-2р(2-оксиэтоксикарбонил)-29 -метил-(5К)-пенам-Зо6-карбоновой кислоты (192 мг) подвергают гидрогенолизу в тетрагидрофуране (30 мл) и воде (5 мл) над 10% Pd/C (300 мг) при давлении водорода 3,37 кг/см при комнатной температуре в аппарате Паара в течение 20 мин. Катализатор удаля1ат фильтрованием, промывают смесь этилацетата (30 мл) и воды (10 мп) и смешанные фильтрат и промывочный раствор охлазкдают в ледяной бане. Значение рН доводят до 1,6, фазы смешивают, а затем разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (30 мл) и смешанные; этилацетатные экстракты промывают рассолом (20 мл), а затем сушат (). Выпариванием под вакуумом получают названный продукт (120 мг).в виде стекла ЯМР (ацетон-d J.S : 1,79 (3H,S); 3,36 (1Н, dd, , 17 Гц); 3,77 (1Н, dd, I 4,17 Гц); 3,80 (2H,t,I 5 Гц); 4,35 (2Н, Ч, I 5 Гц);4,98 (1Н, dd, I 2,4 Гц); 5,46 (1H,S); 6,93 (2Н, широкий). П р и м е р 9. Бензиловый эфир 1 е 1-диоксид-2|3- (2-карбометоксикарбоНил)-24;-метил- (5R) -пенам-З -кар-; боновой кислоты. Раствор пиридина (0,3 мл) и метилового эфира гликолевой кислоты (0,391 мл) в хлористом метилене (1 мл) добавляют к раствору бензилового эфира 1,1-диoкcид-2p-xлopкapбoнил-2ol:-мeтил-(5R)-пeнaм-Зot-кapбoнoвoй кислоты (0,53 ммоль) в дейтерохлороформе (продукт примера 2)при О С в атмосфере азота. Смесь переме- . шивают при 0°С в течение 1 Чр а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 9, получая 256 мг названного соединения в виде масла. ЯМР (CDC1,, ), J : 1,63 (ЗН, S); 3,49 (2Н.т): 3,73 (3H,S); 4,70(3H,m); 5,21 (,S); 5,53(1H,S); 7,32(5H,S). Пример 10. 1,1-Диоксид-2 - (2-карбометоксиметоксикарбонил)-2о,-метил-(5К)-пенам-ЗЫ-карболовая кислота. Следуя методике примера 10, но используя смесь ацетона и воды (5:1) в качестве растворителя и 400 мг 10%

Pd/C, из бензилового эфира 1,1-диоксид-2В-(2-карбометоксиметоксикарбонкл)- о6-мётил-(5К)-пенам-Зл-карбо.новой кислоты получают названное соединение (130 мг).

ЯМР (CDC1,), 8 : 1,82 (ЗН, S); 3,55 (2Н, т); 3,80 (ЗН, S); 4,84 (ЗН, т); 5,50 (1Н, S).

C,oeittiHje ние (I) (формула (1) , где RJ RJ, Н) в сочетании с ам729958 .

пициллином или цефаэолином, взятыми в равньк массовых количествйх, существенно усиливает антибактериальную активность ампициллина или цефаэоли5 на против некоторых патогенных мик роорганизмов,

В таблице приведены результаты испытаний смесей в сопоставлении с активностью ампициллина и цефазо0 лина против тех же микроорганизмов.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛ ЭФИРОВ 1,1-ДИОКСИД-2о -МЕТИЛП -2|,Зо6-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ формулы Ч/ S COORi П CH-j N-Ч COOR2 где R, - низший алкил, 2-окс или карбометоксиметил; Rg - атом водорода или б отличающийся тем соединение формулы .-О O N-«. СООСН2СбН подвергают окислению перманганатом калия в инертном растворителе при О - , образующееся соединение ормулы Оч..0 Д.. .f .- ff , СООСН СбНз подвергают взаимодействию с хлорангидридом щавелевой кислоты в инертном растворителе при С С, образующееся соединение формулы vS- COCl . СООСН2СбН5 подвергают взаимодействию с соответствующим спиртом в инертном растворителе в присутствии пиридина при О С и вьзделяют целевой продукт общей формулы

Примечание. ЗС - значительный синергизм; С эффекта, синергизм; О - отсутствие