подвергают окислению путем обработки органической надкислотой в инертном растворителе при температуре от ОС до комнатной с последующим снятием группы, защищающей карбоксигруппу, такой как бекзильная, гидр ore нолиаом и вьщеле нием целевого продукта в виде свободной кислоты или переводом ее в соль с щелочшлм металлом путем обработки основанием. В качестве органической надкислоты предпочтительно используют- 3-хлорнад- бензойную кислоту,. Реакцию обычно осуществляют с помошью обработки соединения формулы И 1римерно 2-5 моль.-экв. предпочтительно 2,2 экв., окисляющего агента в органическом растворителе, инертном по от ношению к реакции. Типичными растворителями являются хлорированные углеводороды, такие как дихлор метан, хлоро4юрм или 1,2-дихлорэтан, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тет- рагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан. Реакцию обычно осуществляют при температуре предпочтительно примерно При температуре около 2. обычно используют продолжительность реакции примерно от 2 до 16 ч. Продукт обычно выделяют с помощью удаления растворителя упариванием в вакууме. При окислении соединения формулы О в соединение формулы Т иногда удобно добавлять катализатор, такой кал соль марганца, например ацетилацетонат марганца. Для снятия защитной группы R,, такой как бензильная, с помощью катали- тн,ческого гидрогенолиза раствор соединения (1юрмулы 1, в которой F - бензил, перемешкванэт или встряхивают в атмост фере водорода или водорода, смешанного с инертным разбавителем, таким как азот или аргон, в присутствии каталитического количества палладиевого катализатора на угле. Удобными растворителяк)н для данного гидрогенолиза являются низший алканол, такой как метанол, простой эфир, такой как метанол, простой эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксап, сложный эфир с низким молекулярным весом, такой как этилацетат или бугнл«иетат, вода иди смеси этих растворителей. Гидрогенолиз обычно осуществляют при комнатной температуре и п давлением примерно от 0,5 до 5 кг/см . Кпталноагор обычно присутствует в ко; ичеч-тпо примерно от 10% по весу в pacifi-t но исходного вещества до оличества, равного весу исходного маериала, но могут использоваться-и больие количества. Реакция обычно идет 1 ч, после чего соединение формулы 1, которой R - атом водорода, выделяют помощью фильтрации с последующим далением растворителя в вакууме. Соединения формулы t и их сопи с щелочными металлами усиливают антибактериальную эффективность р -лактамных антибиотиков (и Vivo, т, е. они снижают количество антибиотика, которое необходимо для защиты, нащжмер, мышей от летального заражения некоторыми бактериями, продуцирующими р -лактамазу. Способность соединений I и их солей увеличивать эффективность л - лактамных антибиотиков против бактерий, продуцирующих р -лактамазу, делает их . ценными средствами для совместного назначения с |Ь,-лактамными антибиотиками при лечении бактериальных заражений человека. При лечении бактериального заряжения указанное соединение может смешиваться с -лактамным антибиотиком, и. два агента вводятся одновременно. Альтернативно указанное соединение формулы .1 может назначаться как отдельный агент во время лечения ft -лактамным антибиотиком, В некоторых случаях следует дать некоторую дозу соединения формулы 1, прежде чем начать лечение пациента. р -лактамным антибиотиком. При использовании соединения формулы 1 или его соли для увеличения эффективности р) -лактамного антибиотика в организме .человека оно может вводиться одно или может быть смешано с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Оно может назначаться орально или парэнтерально, т,е. внутримышечно, подкожно или внутрибрющинно. Носитель или разбавитель выбирается в зависимости от предполагаемого способа назначения. Фармацевтическая композиция обычно должна содержать примерно от 2О до 95% по весу соединения формулы I, При использовании соединения формулы I в сочетании с другим р) -лактамным антибиотиком соединение может назначаться орально или парэнтербшьно, т.е, внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно. Обычно соотношение суточных дози ровок пенама формулы 1 и f, -лактамног антибиотика находится в интервале, примерно, от 1:3 до 3:1; суточная орпльная доза каждого компонента - п илтервл ле примерно от 10 до 200 мг ка килг грамм веса тела, а суточная парэнтераль ная - примерно от Ю до 40О MF на кил грамм веса -тела. Рри необходимости мож но использовать дозировки, выходящие за эти пределы., Можно назначать препараты соединен формулы 1 или его еоли орально и одно ёменно дополнительный р -лактамный антибиотик - парэнтерально, а также мож но назначать гфепараты соединения фор. мулы I или его соли парэнтерально и одно еменно дополнительный -лактамный антибиотик - орально. ИК-спектры измеряют на дисках из 6poiv«KCToro калия (КВг-диски). ЯМР-спектры измеряют при 60 мГц для, растворов в дейтерохлороформе (CD СЕ, ) или ДМСО-d, позипионные пики выражены в миллионных долях в нижнюю область от тетраметилсилана. Пример 1. 1,1-Диоксид бензилового эфира 2 р.-ацетоксиметил-2о{.-метил-/5Р/-пенам-За1-карбоновой кислоты. Перемешиваемый раствор 3,49 г бензнл-2 -ацетоксиметил-2 о.-метил-(51)-пенам-ЗвС-карбоксилата в 35 мл хлороформа охлаждают до О°С и двумя порциями с 15-минутным перерывом добавляют 5 г 3-хлорпербензойной 85%ной чистоты кислоты. Охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают в течени ночи без охлаждения. Реакционную смесь затем охлаждают снова до О С добав-ляют 7О мл воды и 70 мл этилацетата. Органический слой удаляют, а затем про мывают последовательно водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Высушенный срганический слой (N02.504 ) упаривают в вакууме и получают 4,8 г коричневого масла, которое медленно кристаллизуется. Указанный выше гфодукт растворяют в 35 Мл хлороформа, а затем окисляют с использованием 5 г 85%-ной 3-хлорпербензойной кислоты в течение 19 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как указано ранее, получая неочищенный целевой Продукт. Этот продукт растворяют в дихлсрметане и раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбона та натрия. К дихлорметановому раствору добавляют сульфат магния и обесцвечива ющий уголь, а затем отфильтрованный дихлорметановый раствор упаривают в вакууме. Получачмт 3,О г (79%-ный выход) нелепого соединения. Спектр ЯМР (CD се 7,) продукт показывает поглощение при 1,25 (с, ЗН), 2,ОО (с, ЗН), 3,4О (д, 2Н), 4,55 (м, 4Н, 5,15 (fc, 2Н) к 7,ЗО (с, 5Н), Пример 2. 1,1-Диокись 2 Л ацетоксиметил-2 оС-метил-( 5К)-пенак -3 « карбоновой кислоты. К раствору 84,5 г 1,1-диокиси бензилового эфира 2 p-aцeтoкcимeтил-2cC-метил (5р)-пенам-3о1.-карбоновой кислоты в 1,1 л этилацетата добавляют 44 г 5% палладия на угле. Смесь встряхивают в атмосфере водорода при добавлении приблизительно 3,515 кг/см в течение 2 ч, а затем К(атализатор удаляют с помощью фильтрования. Указанный выше фильтрат объединяют с соответствующим фильтром от повторного эксперимента и объем снижают до 1,5 л. К данному раствору медленно да. .; бавляют 1,7 л гексана. Объем уменьшают гфиблизительно до 2 л и твердое вещество, которое выпадает в осадок, отделяют фильтрованием и суспендируют с гекса- ном, получая 98 г (76%-ный выход) целевого продукта. Спектр ЯМР (CDCe + ДМСО - Л ) показывает поглощение при It6 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 3,55 (д, 2Н) и4,65 (м, 4Н). ИК-спектр продукта (КВг -диск) покач зывает поглощение при 1785, 133О, 1225 и 1190 см - . Вычислено, %; С 41,2; Н 4,49; N 4,80; S 11,00 Найдено, %: С 41,34; Н 4,55; Ы4,81; S 11,08. Пример 3. Бензиловый эфир 2р)-aцeтoкcимeтил-2oi-мeтил-(5R)-пeнaм-3ot-карбоновой кислотьь Смесь 68 мл уксусного ангидрида и 10 мл толуола нагревают до II2 С в {фуглодонной колбе, снабженной насадкой для перегонки и конденсатором в положении перегонки. Когда температура достигает .112°С и жидкость начинает перегоняться, в круглодонную колбу добавляют предварительно подорретый толуол (приблизительно до с той. же скоростью, с котсрой собкрается дистиллят. Медленную перегонку и добавление предварительно подогретого толуола продолжают 2О мин. В это время добавляют к жидкости в крутлодонной колбе Юг lci -oKHCH бензилового эфира 2,2-димеTHui-(5R) пенам-3 ot-карбоновой кислоты. Немедленно образуется раствор. Медлен ную перегонку раствора в круглолонной
колбе и добавление гфедварителыю подогретого толуола продолжают еще 15 мин. На протяжении всей этой процедуры температуру в круглЬдонной колбе поддерживают при 112° С. Затем жидкость в круглодонной колбе охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме. Получают коричневое масло, которое рас- IpeдeJ яют между 100 мл этилацетата и 1ОО мл воды, рН водной фазы доводят до 7,9 и органический слой удаляют. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным водным хлористым натрием, а затем сушат и обесцвечивают с использованием сульфата натрия и обесцвечивающего- угля. Упаривание в вакууме дает 10,1 г неочищенно:го целевого продукта.
Пример 4. Бензиловый эфир 2р -ацетоксимвтил-2 сз -метил-(51)-Зо6-карбоновой кислоты.
Процесс проводят аналогично примеру 3, используя Ю-кратное количество исходных веществ. Внутреннюю температуру поддерживают при 115 С, после того, как добавляют сложный бензиловый эфир, нагревание продолжают еще в течение 1 ч. Выход сьгрого продукта составляет 122 г.
Продукт данного примера объединяют с продуктом примера 3, хроматографируют на 4 кг силикагеля, колонку элюируют смесью этилацетата и хлороформа 1:9 при отборе 500 мл фракций. Хроматография, сопровождается тонкослойной хроматографией. Собирают три основных фракции: фракцию 1 из 7,0 г масла отбрас1явают; фракция 2 из 67,5 г твердого вещества - практически чистый целевой продукт; фракция 3 из 21,7 г твердого вещества - также практически чистый целевой продукт. Объединив 4ракции 2 и 3, получают выход 72%.
Фракцию 2 растворяют в 45О мл изо г цропанола при , раствор медленно ох таждают и продукт фильтруют. Выход пос.ле перекристаллизации 34,1 г.
Спектр ЯМР (С1) С€д, ) дает поглоще1ше при 1,ЗО (с, ЗН), 2,1О (с, ЗН), 3,05 (два дублета, 1Н), 3,55 (два дублета, 1Н), 4,05 (к, 2Н), 4,80 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 5,ЗО (м, 1Н) и 7,ЗО (с, 5Н).
Г р и м е р 5. Бензиловый эфир 2ft-41ио окснметШ1-2о4.-метил-(5Р)-пенам-:.оС-кар6оиовой кислоты.
PacTiiop 31 г 1 о -окиси бензилового л|нфл 2,2 дйметил-(5Н)-пена.м-3сА-кар1н мо1м:п1 киоготы в 210 мл уксусного
ангидрида и 32О мл толуола нагревают до точки кипения, жидкости дают возможность медленно отгоняться и по каплям добавляют толуол для поддержания постоянного объема в реакционном сосуде. Спустя 30 мин отбирают пробу и проверяют с помощью ЯМР-спектроскопии Анализ показывает, что реакционная смес содержит 1 о -окись б«1зилового эфира 2,2-диметил-( 5Н)-пенам-3 х1-карбоновой кислоты, 1р -окись бензилового эфира .. 2,2-диметил-(5)-пенам-3 ot-карбоновой кислоты и бензиловый эфир 2 f -ацетоксиметнл-2 о6-мвтил-( 5R )-пенам-3 о.-карбоновой кислоты в соотнощении приблизительно 1:4:4. М едленную neperofacy и добавление свежего толуола хфодолжают еще в течение 25 мин, а аатем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Растворители удаляют упариванием в вакууме. Остаток распределяют между водой и этилацетатом. Величину рН ВОДНОГО слоя доводят до 3,О и слои перемещивают в течение 15 мин. Величину рН поднимают до 8,0 и слои разде- . ляют. Органический слой промывают последовательно водой при рН 8,0 и насы. щенным водным раствором хпорнстого натрия, а затем сушат с исполь-зованием сульфата натрия. Упаривание в вакууме органического слоя дает масло, которое очищают с помощью хроматографии, на колонке из силикагеля с использованием смеси этилацетата и хл оформа 9 : 1 в качестве элюента. Колонку проявляют с помощью тонкослойной хроматографии и фиксацнИ( которые явно содержат по существу чистый продукт, собирают и упаривают. Получают 17 г целевого соединения. Небольшую пробу данного материала суспендируют с эфиром и отделяют с помощью фильтрования в ввде белого твердого вещества.,
Вычислено, %: - С58.,4О;Н5,48; W4,O1.
Ь.о N055
Найдено, %: С 58,38; Н 5,55; N 3,99
Более ранние фракции с колонки повторно зфоматографируют и полученный дополнительный продукт объединяют с веществом, полученным ранее. Объединенный материал суспендируют с эфиром, получая 18 г (5О%-иый выход) бензилового эфира 2|Ь-ацетокс11метил-2о -метил-(5К)-пенам-Зо6 -карбоновой кисЛОТЬ1.
Пример 6. 1,1-Диокись 2 Л-ацеоксимвтил-2 о -метил-( 5R)-пеил м.-.Чо -KOJбоксилата :натрия.
к перемешиваемой суспензии 50 г 1,1-аио1СИси 2 fi -ацето ссиметил-2 о(.-меТШ1 (5К)-пенам-За -кврбоновой кислоты в 10ОО мл водыдобавляют 1 н. гидроокись натрия до тех пор пока не псиучится стабильная величина рН 5,0. Полученный таким образом водный pactBop ЛИОФШ1ИЭ1ФУЮТ и получают 5О г (92%ный выход) целевого продукта.
109,4 (, с 1).
Спектр ЯМР (AMCO-dg) показывает поглощение 1,50 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 3,35 {к, 2Н), 3,90 (с, 1Н), 4,55 , (к, 2Н) и 5,ОО (м, 1Н).
ИК-спектр (КВг-диск) показывает пог глощение той 1785, 1625, 1325 н 1240 CM-I
Формула изобретения
«.Способ получения 1,1-диоксидов 2-ацтоксиметкл-2-метилпенам-3-карбоновойкислоты или ее солей с щелочными металлами формулы I
1 f i
.
,
оCOOK
где R - атом водорода или щелочного металла,
отличающийся тем, что производное 2-ацетоксиметил-2-метилпенам -3-карбоновой кислоты (П)
