Способ получения производных 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров или ее солей Советский патент 1983 года по МПК C07D501/20 A61K31/546 

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине. Известен способ получения биологически активных производных 7 - 2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-алкоксиимино ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты, содержащих заместитель в положении 3, ацилированием соответствующого 3-производного 7-амино-З-цефем-4-карбоаовой кислоты или ее сложног эфира 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-алкок сииминоуксусной кислотой или ее реак ционноспособным производным 1 J, Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается основанным на известной реакции введения двойной связи путем дегидромезилирования 2 способом получения производных 1 (2-аминотиазол-4-ил -2-оксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы c-doiJH -cr RiHN- - S в виде син-изомеров, когда R,, - водо род, или такая защитная группа, как формил; Кг водород, Сд-алкил, замещенный 1-3 галогенами этил, заме щенный карбокси- или карбэтоксигруппой метил, Сз апкенил, С -алкинил или Cj- С -циклоалкил; R, - водород щелочной или щелочноземельный металл остаток аргинина или лизина или груп па, этерифицирующая карбоксигруппу, такая как п-нитробензил или и-гексаноилоксиметил, или в виде анти-изо меров, когда Кjимеют указанные значения, Rj -.метил, или ее сложных эфиров или ее солей, заключающимся в том, что соединение формулы Г-уС-ООБН- К , / ORo ftnOT, где R - R, имеют указанные значения подвергают взаимодействию с основа-нием в среде растворителя при комнатной температуре и в случае необходимости полученный продукт, в- котором R 2 водород, этерифицирующий в простой эфир агентом, таким, как диазосоединение, для получения продукта, в котором R2-C -Сд-алкил, замещенный 1-3 галогенами этил,, замещенный карбокси- или карбэтоксигруппой метил, С -алкенил, Cj-алкиниЛ, или С -С -циклоалкил, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты -или ее сложного эфира или ее соли со щелочным или щелочноземельным металлом, аргинином или лизином. Целевые соединения, а также их фармацевтически пригодные соли или рфиры обладают высокой противомикробной активностью, замедляющей, рост широкого класса патогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, и являются ценными противомикробными агент ами.„ Соединения формулы 1 можно использовать в виде фармацевтических форм в смеси с фармацевтически пригодными органическими или. неорганическими твердыми или жидкими наполнителями, пригодными для орального, парентерального или наружного применения. Дозировка активных соединений может изменяться и зависит от возраста и состояния пациента, вида и тяжести заболевания, а также от вида активного соединения, характеризуемого формулой 1, которое должно быть применено и т.д.. Средняя единичная дозировка в количестве 50, 100, 250 и 500 мг активного соединения, характеризуемого формулой 1, является достаточной для лечения заболеваний, вызванных патогенными бaктepияIvги. В общем случае активное соединение, характеризуемое формулой 1, может быть введено пациенту в количестве 1 - 100 мг/кг живого веса и предпочтительно - 5-50 мр/кг живого веса. Пример 1. 0,406 Г мезилхлорида по .каплям добавляют к перемеигаваемой смеси 1 г син-изомера 4-нитробензил (2-формамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетам1до 13-оксицефам-4.-карбоксилата, 10 мл N,N-диметилформамида и 0,732 г карбоната калия при 0-5°С в течение 2мин и раствор перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. К полученному раствору добавляют этилацетат и воду, раствор экстрагируют этилацетатом, оставшийся водныйСЛОЙ снова экстрагируют этилацетатом.Этилацетат ные Экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (30 г) и эЛюируют смесью хлороформа иэтилацетата. Элюат упаривают при пониженном давлении и получают 0,12 г син-изомера 4-нитробензил (2-формамидо-4-тиазолил)-2-мeтoкcиимI Hoaцeтaмидoj-3-цeфeм-4-кapбoкcилaтa с т.пл. (разл.) П р.и м в р 2, Следующие соединения получены по описанному методу. 1) 7- 2-{2-амино-4-тиазолил)-2-этоксииминоацеталшдо -З-цефем-4-карбоновая кислота (син-иэомер). ИК: нуджол- макс 3500, 3300, 3200, 1785, 1625, 1600 см:

ЯМР: tf- части/млн. (ДМСО-d) : 1,20 (ЗН, t, J 7Н,) , 3,57 (2Н,|т,), 4,08 {2Н, g, ), 5,08 (1Н, d, ), 5,83 {1Н, dd, 2 5К., ВН,) , 6,47 (1Н, т), 6,73 (1Н, S), 7,20 (2Н, т), 9,58 (1Н, d, ).

2), Натрий (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК: сГ нуджол-Оддакс: 3300 - 3100,, 17СО, 1С70, 1595, 1530 см:..

ЯМР: (f части/Ь4Лн. (flMCO-d) : 3,50 (2Ы, широкий-S), 3,83 (3H,S), 5,00 I(lH,d,), 5,68 (lH,dd,, ;8Н2), 6,13 (IH, широкий S), 6,73 (1H,S), 7,3 (2Н, широкий S), 9,60

(IH, d, Гц) .

3) (2-алшно-4-тиазолил)-2-изoпpoпoкcиимиkoaцeтaмидo2-3-цeфeм-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК (нуджол) , V,3,c 3320, 1780, 167 1635 см;

ЯМР: Г части/млн. (fltlCO-d) : 1,20 (6H,d, Гц) , 3,55 (2H,m), 4,30 (lH ), 5,08 (IH, d, ), 5,82 (lH,dd,3 5 Гц, 8 Гц), 6,45 (IH, m) 6,68 (1H,S) 7,10 (2H, m), 10,08 (IH, d, Гц).

4). (2-амино--тиaзoлил)-2-пpoпoкcииминoaцeтaмидo -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) .

ИК(нуджол), : 3250, 1770, 1650, 1660, 1620 смЯМР: tf- части/млн. ДМСО-dj,) : 0,93 (ЗН, t, Гц), 1,67 {2Н, секстет, Гц), 3,60 (2Н, т), 4,03 (2Н, t, Гц) 5,13 (1Н, d, 1-5 Гц), 5,83 (IE, dd, Гц, 8 Гц), 6,48 (2Н, t Гц), 6,70 (1Н, S), 7,18 (2Н, т) 9,53 (1Н, d, Гц).

5) . 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-п-бутоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК(нуджол) ,. :3320, 1775, 1660 с ЯМР: cr-(flMCO-dj,, части/млн . 0,88 (ЗН, t, Гц), 1,1 1,9 (4Н, га), 3,58 (2Н, широкий S), 4,05 (2Н, t, Гц), 5,08 (1Н, d, Гц), 5,80 (1Н, dd, Гц,.8 Гц), 6,44 (1Н, широкий S), 7.18 (2Н, S), 9,51 (lH, Гц) ..

6). (2-аминотиазол-4-ил)-2-иэо-бутоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-иэомер). ИK(нyджpл)Vллo(кc : 3330, 1780, 1665, 1630, 1545 см-1

ЯМР: сГ-(ДМСО-13/ части/млн.): 0,89

(6Н,4, Л 7Гц), 1,6 /-2,2 (1Н,1г,), 3,58 (.2Н, широкий S ), 3,84 (2Н, d , 37 Гц), 5,10 (1Н, d, Гц), 5,82 (lH,61d, ГЦ, 9 Гц), 6,46 (1Н, Ширкий 5)i 6,68 (1Н, 5) 7,20 (2Н,3),,

.9,53 (1Н, d, Гц) .

7). (2-аминотиазол-4-ил)-2-циклогексилоксииминоацетамидоЗ-3-цефем-4-карбоновая кислота (син; изомер) . .

ИK(нyджoл),Vл, 3350, 1775, 1665, 1620, 1540 СМ7

ЯМР: cr(flMCO-dt, части/млн) : 0,,2 (ЮН, т), 3,60 (2Н, широкий 5), 4,04 (1Н, т), 5,09 (1Н, а, Гц), 5,83 (1Н, dd, Гц, 9 Гц), 6,45 (1Н, t, Гц), 6,67 (1Н, S), 7,19 (2Н, S), 9,48 (1Н, d, Гц).

8). 7-С2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-aллилoкcииминoaцeтaмидo -3-цeфeм-4-кapбoнoвaя кислота (син-изомер), ИК(нуджол),V : 3300, 1780, 1660, 1630 смг

ЯМР: cr(flMCO-d(,, части/млн.): 3,67 (2Н, d, Гц), 4,67 (2Н, т), 5,17 (lH,.d, Гц) 5,25 (1Н, т), 5,50 (1Н, т). 5,90 (lH,dd, Н, 8 Нг), 6,03 (1Н, т), 6,55 (1Н,т), 6,80 (1Н, S), 7,50 (2Н, т), 9,68 (1Н, d, Гц

9) (2-аминотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидоJ-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер ИК(нуджол) ,VMC.KC : 3500, 3300, 1780, 1720, 1660, 1630 см;ЯМР cr-(flMCO-d6 части/млн): 3,48 (1Н,т), 3,67 (2Н,т), 4,80 (2H,d, Гц), 5,17 (lH,d, Гц), 5j88 (1Н, dd, Гц, 8 Гц), 6,55 (1Н,т), 6,85 (1Н, S), 7,33 (2Н,т), 9,73 (1Н, d, Гц) .10). (2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидo -3-цeфeм-4-кapбoнoвaя кислота (анти-изомер). ИК(нуджол),VMaKc : 3400, 3200 (широкий), 1770, 1680, 1640, 1520 смГ ЯМР: (r(flMCO-d6, части/млн): 3,60 (2Н, d, Гц), 4,00 (ЗН, S), 5,10 (1Н, d, Гц), 5.82 (lH,dd, Гц 8 Гц), 6,48 (1Н, t, Гц), 7,13 (2Н, широкий), 7,47 (1Н, S), 9,42 (1Н, d).

11). 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо J-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-из-омер) .

ИК(нуджол) ,(кс 3250, 1760, 1640, 1600 см;

ЯМР: cA(flMCO-d6, части/млн): 1,88 (ЗН, т), 1,1 -1,9 (8Н, т), 3,60 (2Н, т), 4,06 (2Н, t, Гц), 5,10 (1Н, d, Гц), 5,82 (lH,dd, Гц 8 Гц), 6,46 (1Н,т), 6,70 (1H,S), 7,26 (2H,m), 9,56 (IH, d, Гц).

12). 7-C2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пентилоксииминоацетамидо -3-цефем -4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК(нуджол),У«акс : 3300, 1775, 1650, 1540 смгЯМР: cA(flMCO-d(,, части/млн): 0,6-2,0 (9Н, т), 3,56 (2Н, d, Гц), 4,03 (2Н, t, Гц), 5,08 (1Н, d, Гц 5,81 (lH,dd, Гц, 8 Гц), 6,46 (1Н, t, Гц), 6,69 (1Н, S), 7,20 ,(2Н, S) , 9., 15 (1Н, d, Гц) . 13). 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил),-2-этоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (сииэомер) .

К(нуджол) ,VMCIKC s 3250, 3050, 1775, 1720, 1660, 1630, 1550 см: МР: сГ-(ДМСО-dfc, части/млн) 1,21 (ЗН, t, Гц), 3,59 (2Н, S), 4,14 (2Н, q, Гц), 4,66 {2Н, S), 5,10

(1Н, d, Гц), 5,83 (iH,dd, Гц, ;

Гц), 6,47 (1Н, широкий S), 6,78 (1Н, S), 7,23 (2Н, S), 9,52 (1Н, d,

ijS Гц) .

14)4 (2-аминотиазол-4 ил)-2-(2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацет- Ю амидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

К(нуджол), 3450, 3300, 1780, 1660, 1625, 1590, 1550 смГ ЯМР: с/- (ДМСО-d, части/млн): 3,6015

(2Н, широкий S), 4,70 (2Н, д, 1 8,5 Гц), 5,13 (1Н, d, ГЦ), 5,87 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,52 (1Н, t, ГЦ), 6,87 (1Н, S), 9,80 (1Н, d, Гц) ..20

15)(2-аминотиаэол-4-ил)-2-(2-хлорэтоксиимино) ацетамидс -3-цефем-4-карбонсвая кислота (синизомер) ,.

И1 {нуджол) , V oiKc 3440, 3300, 3070, 25 1780, 1660, 1625, 1555 смг ЯМР: cf (ДМСО-d,, части/млн) Г 3,60 (2H,S), 3,80 (2Н, t, Гц), 4,30 (2Н, t, Гц), 5,10 (1Н, d, Гц), 5,83 (lH,dd, Гц) 9 Гц), 6,47 ,0 {1Н, S), 6,78 (1Н, S), 7,24 (2H,S ), 9,58 (1Н, d, Гц).

16), (2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3 цефем-4-карбоновая кислота (сингизомер)

ИК(нуджол) ,-V,o,tc 3300 (широкий), 3200 (широкий), 1775, 1670, 1635 CMV ЯМР: d CflMCO-dg, части/млн): 3,64 (2Н, S), 4,64 (2Н, S), 5,13 (lH,d, Гц), 5,86 (1Н, dd, Гц, 7 Гц)40 .6,49 (1Н, t, Гц), 6,82 UH, S),.

7,33 (2Н, S), 9,57 (IH, d, Гц), i7|. (2-аминотиазол-4-ил)-2-октйлоксииминоацетамидо7-3-це-; д, фем 4-Тс ар б он OB a я кислота (син-изомер/.

ИК(нуджол; ,, 3320 (плечо), 1785, 16GO, 1630, 1536, ЯМР: cr-(flMCO-d, части/млн.): 0,6-2,0 (.15Н,т), 3,62 (2Н, широкийs) , - cQ

4.07(2Н, t, Гц), 5,12 (lH,d,

Гц), 5,83 (1Н, d, d, Гц,9 Гц), 6,48 (1Н, широкий S), 6,72 (1Н, S), 7,22 (2Н, S), 9,53 (1Н, d, Гц).

18). (2-аминотиазол-4-ил)- сг -2-циклопентилоксииминоацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоновая кислота (синиэомер),

ИК(нуджол) ,VWC,KC 32бО, 1765, 1655, 1620, 1530 см.Я1-1Р; ((flMCO-d6, части/млн.): 1,1- 6 -2,2 (8Н,т), 4,66 (1Н, широкий S),

5.08(1Н, d, Гц), 5,80 (1Н, dd;,, Гц, 8 Гц), 6,44 (1Н, t, Гц), 6,67 (1H,S), 7,14 (2Н, S), 9,43 (IE;

d, 1-8 Гц).65

19) . 7 -Г2-(2-формамидо-4-тиаэо лил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) .

ИК(нуджол) ,д,с,кс : 3250, 1780, 1690, 1660, 1550 см,--1

ЯМР: сГ (RMCO-df f части/млй): 3,63 (2Н, d, Гц), 3,93 (3H,S), 5,10 (lH,d, Гц), 5,90 (1Н,д,,8Гц), 6,53 (1Н, t, ГЦ), 7,47 (1Н, S), 8,57 (1Н, S), 9,70 (lH,.d, Гц),

12.63(1Н, S).

20). .(2-формамидотиазол-4-ил)-2-циклогексилоксииминоацетамидо}-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

,ИK(нyджoл) 3275,3070,1780, ilG75 см;1

ЯМР: сГ (дМСО-di, части/млн): О , 8 rv н2,2 (10Н,т), 3,62 (2Н, широкий S),

4.12(1Н,т), 5,13 (1Н, d, Гц), 5,87 (lH,dd, Гц, 9 Гц), 6,47 (1Н, широкий S) , 7,37 (1Н, S) , 8,50 (1H,S), 9,58 (1Н, d, Гц), 12,б1 (1Н, широкий S).

21). 7-С2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-этоксикарбОнилметоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер),

ИК(нуджол),макс : 3250, 3060, 1780, 1750, 1G90, 1660 смГ ЯМР: cГ(ДMCO-d(,, части/млн) 1,23 (ЗН,. t, Гц), 3,61 (2Н, широкий S), 4,15 (2Н, q, Гц), 4,73 (2H,

5.13(1Н, d, Гц), 5,87 (lH,dd, ,9 Гц), 6,48 (1И, широкий S) , 7,43 (1Н, S), 8,50 (1Н, S), 9,62 (1Н, d, Гц), 12,58 (1Н, S).

22). (2-формамидотиазол-4-ил)-2-(2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоноваякислота (син-изомер). ИК(нуджол)VMOKC: 3250, 1790, 1G90, 1660, 1СЗО, 1605, 1580, 1550 смГ ЯМР : с (flMCO-d(,, части/млн .) : 3,67 (2Н, широкий S), 4,78 (2Н, q, 1 8,5 Гц), 5,17 (1Н, d, ), 5,92 (lH,dd, ,8 Гц),, 6,53 (1Н, t Гц), 7,52 (1Н, S), 8,57 (1Н, S) 9,83 (1Ы, d, ,Гц), 12,67 (1Н, широкий S)

23). (2-формамидотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК(нуджол) ,мо(кс s 3270, 3120, 3070, 1760, 1720, 1G90, 1660, 1620 смГ ЯМР: d(J MCO-d, части/млн.): 3,GO (2Н, S), 4,63 (2Н, S), 5,11 (1Н, d, Гц), 5,88 (1Н, dd, Гц, 9 Гц 6,48 (1Н, t, Гц), 7,44 (1Н, S) , 8,52 (1Н, S), 9,59 (1Н, d, Гц),

12.64(1Н широкий S).

24). 4-нитррбензил-7- 2-(2-амино -4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо 3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер) . Т. tin. 165 - 170 С. ИК(нуджол) jA.cxKC : 3350-3200, 1770, 1720, 1GG5, 1G15, 1515 см;ЯМР:сГчасти/млн. (ДМСО-а,) : 3,60 1;2Н, широкий S) , 3,81 (ЗН, S) , 5,12 (1Н, d, Гц), 5,36 (2Н, S), 5,83 (1Н, dd, Гц, 8 Гц), 6,64 (1Н, t Гц), 6,70 {1Н, S), 7,20 (2Н, S) 7,G5 (2Н, d, Гц), 8,19 (2Н, d, Гц), 9,60 (1Н, d, Гц). 25) , 7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК(нуджол) /л/микс 3350-3200, 1770, 1G70, 1G30 смГ ЯМР: rf части/млн. (ДМСО-d): 3,GO (2Н, широкий S), 5,10 (1Н, d, J 5 Гц), 5,83 (1Н, dd, Гц, 8 Гц) 6,47 (1Н, t, Гц), G,67 (1Н, S), 9,47 (1Н, d, Гц). Пример 3, Раствор диазомет на в диэтиловом эфире медленно добавляют к раствору 0,3 г син-изомера 4-нитробензил (2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата в 30 мл метанола до окончания реакции. Полученный раствор упаривают при пониженно давлении и остаток разбавляют диэти ловым эфиром, собирают фильтрованием, сушат и получают О, 26.т синизомера 4-нитробензил 7-С2-(2-амино -4-тиазолил)-2-метоксииминоаЦетамидо -3-цефем-4-карбоксилата. По данной методике получают и сл дующие соединения: син-изомер 4-нитробензил (2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксиимино ацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат; син-изомер 4-нитробензил 7-{2- (2-с минотиазол-4-ил) -2-пропоксиими ноацетамидо -З-цефём-4-карбоксилат; син-изо мер 4-нитробензил (2-аминотиазол-4-ил)-2-изопропокси иминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат. П р и м е р 4 . 1.1,04 бикарбоната натрия добав ляют к раствору 2,6 г син-изомера хлоргидрата (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 100 мл воды при охлаждении льдом и раствор перемешивают при комнатной температуре. Полученный раствор лиофилизую и получают син-изомер (2-aминo -4-тиaзoлил)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидp -3-цeфeм-4-кapбoкcилaтa натрия. ЙК(нуджол) , 5 3100, 1760, 1650, 1590, 1530 смг ЯМР: части/млн. (): 3,60 (2Н, широкий q) , 4,00 (ЗН, S) , 5,22 UH, 5,88 (lH,d), 6,35 (IH, g), 7,03 (IH S) г 2.5 г син-изомера (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты .jipcTeneHHO добавляют к 30 мл водного раствора 1,04 г бикарбоната натрия при 35-40 с-и перемешивают при 50-53 с 30 мин. После удаления нерастворимых веществ из полученного раствора фильтрат обрабатывают 0,3 г активированного угля и фильтруют. Фильтрат лиофилизируют и получают .4,2 г син-иэомера 7 -2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидоЗ -З-цефем-4-карбоксилата натрия. ИК{нуджол) ,V,o,Ke : 3300-3100, 1760, 1670, 1595, 1530 см-Л ЯМР: (Г части/млн. (ДМСО-db): 3,50. (2Н, широкий S), 3,83 (ЗН, S), (1Н, d, Гц), 5,68 (1Н, dd, 5 Гц, 8 Гц), 6,13 (1Н, широкий S), 6,73 (1Н, S), 7,3 (2Н, широкий S), 9,60 (1Н, d, Гц). 3.1,15 г син-изомера 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино-ацетамид -3-цефем-4-карбоновой кислоты добавляют к водному раствору 0,111 г гидроокиси кальция в 100 мл воды, раствор перемешивгиот при комнатной температуре 10 мин. После того как раствор отфильтровывают, фильтрат лиофилизуют и получают 1,2 г син-изомера (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата кальция. ИК(нуджол) ,V,c,c : 3350, 1760, 1670, 1590, 1535, 14G5 см .. ЯМР: c чacти/млн. (Д2О):-3,51 (1Н, d, Гц), 3,59 (1И, а, Гц). 3,97 (ЗИ, S), 5,15 (1Н, d, Гц), 5,82 (1Н, d, Гц), 8,33 (1Н, dd, 3 5 Гц, 3 Гц), 6,95 (1Н, S). 4.1,15 г син-изомера (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоновой кислоты добавляют к суспензии 0,083 г гидроокиси магния в 100 мл воды, смесь перемешивают при 70°С 30 мин и получают раствор. После его фильтрования фильтрат лиофилизуют и получают 1,1 г син-изомера (2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминош. ацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоксилата магния. ИК(нуджол) , : 3350, 1760, 1G60, 1610, 1530, 1460 смЯМР сГ части/млн. (ДзО): 3,53 (1Н, d, Гц), 3,59 (1Н, а, Гц), 3,96 (ЗН, S), 5,6 (1Н, d, Гц), 5,84 (1Н, d, Гц), 6,62 (lH,dd, Гц, 3 Гц), 7,98 (1Н, Sb 5.1,15 г син-изомера 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид -3-цефем-4-карбоновой кислоты добавляют к раствору 0,523 г аргинина в 50 мл воды и раствор перемешивают, при комнатной температуре 10 мин. Смесь отфильтровывают, фильтрат лиофилизуют и получают 1,35 г син-изомера аргининовой соли 7-С2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид -3-цефем-4-карбоновой

кислоты.

ИК(нуджол),Уд,о,ц(. : 3350, 8150, 1770,

1G50 (Широкий), 1580, 1530, 1460 смЯМР: ((fljO) , части/NpiH,) : 1,4-2,1

(4Н, m), 3,22 (2Н, t, Гц), 3,55

(1Н, d, Гц), 3,65 (1Н, d, Гц),

3,82 (1Н, d, Гц), 3,97 (ЗН, S) ,

6,18 (1Н, d, Гц), 5,85 (1Н, d,

5 Гц), 6,33 (lH,dd, Гц, 3 Гц).

7,00 (1Н, S).10

6,1,21 г син-изомера 7- 2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид З-б-цефем-4-карбоксилата натрия добавляют к раствору 0,55 г ,с хлоргидрата лизина в 12 мл воды. Раствор лиофилизуют и получают 1,6 г син-изомер лизиновой соли (2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид -3-цефем-4-карбоновой кисоты.20 ИК(нуджол) ,VMCXKC 5 3350, 3150, 1770, 1600 (широкая) . 1530, 1460 ЯМР: сГ(Д2О), части/млн.): 1,3-2,1 (бН, т), 3,03 (2Н, t, ГЦ), 3,54 (1Н, d, Гц), 3,64 (1Н, d, Гц)25 3,80 (1Н, d, Гц), 3,97 (ЗН, S), 5,17 (1Н, d, Гц), 5,84 (1Н, d, 5 Гц), 6,32 (lH,dd, Гц и 3 Гц), 6,99 (1Н, S).

7.20%-ный водный раствор едкого 30 натрия, добавляют к суспензии 15 г син-изрмера (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид3-3-цеем-4-карбоновой кислоты в смеси 8 мл этанола и 8 мл воды при комнатной 35 температуре для создания рН раствора 7,5.После фильтрования и промывки ильтрат и промывки соединяю® (в них содержится 18,3 мл воды) и к ним добавляют по каплям 46 мл этанола при 0 20-25°С при перемешивании, которое продолжают при такой же температуре 30 мин. К смеси добавляют 28 мл этанола по каплям в течение 30 мин и перемешивают . при такой же темпера- ,. туре 30 мин. Осадок отфильтровывают, промывают 20 мл этанола, csmiaT в вакууме при комнатной температуре и получают 13,5 г син-изомера дигидрата 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид о }-3-цеФем-4-кар- 50 боксилата натрия с т.пл. (разл.) ИК(нуджол) VMOIKC: 3430, 3260, 1760 (плечо), 1745, 1650, 1630 (плечо), 1590, 1540 .

8,15 г син-изомера 7-С2-(2-амино-55 тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата натрия растворяют 13 13 мл воды при 35-45с при перемешивании. К перемешиваемому раствору по каплям добавляют 52 мл теп 60 лого (30°С) этанола и при этой температуре перемешивают еще 5 мин, а затем при комнатной температуре еще

2 ч. Осадок отфильтровывают, промы-. вают этанолом, сушат в вакууме и j

получают 13,45 г син-изомера дигидрата (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид -3-цефем-4- . -карбоксилата натрия в виде пластинок.

9.4 н. раствор едкого натрия в воде осторожно по каплям добавляют

к перемешиваемой суспензии 52 г синизомера 7- 2- (2-а1 1Инотиазол-4-ил) -2-мегоксииминоацетамид -3-цефем-4-карбоновой кислоты в 100 мл воды при ниже для подщелачивания раствора до рН 7,0-7,5. После фильтрования и промывки соединенный фильтрат и промывки (200 мл) по каплям добавляют к 2 л этанола при перемешивани в течение 30 мин, затем перемешивают при комнатной температуре 15 мин и при 5-10°С 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают 200 мл. этанола, сушат в вакууме при 30°С и получают 46,3 г син-изомера аморфного (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимннацетамид -З-цефем-4-карбоксилатанатрия.

ИК(нуджол) ,1)ддакс : 3400, 3300, 3170, 1750., 1650, 1580 CMTi

10.Суспензию 10 г син-изомера 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид -3-цефем-4-карбоксилата натрия в 250 мп метанола обрабатывают ультразвуковым прибором и no лучают прозрачный раствор. Ему дают стоять при комнатной температуре, затем перемешивают при той же температуре 3 ч. Осадок отфильтровывают и промывают метанолом, получают аморфный син-изомер (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацётамид-3-цеф гм-4-карбоксилата натрия.

11.Кристаллы, полученные в примере 4(7), сушат над P. в вакууме в течение 1 дня при комнатной температуре и получают другие ппастинки син-изомера (2-аминотиазол- (4-ил)-2-метоксииминоацетамид -3-цефем-4-карбоксилата натрия.

12. 160 мг боргидрида добавляют к суспензии 1 г син-изомера 4-нитробензил 7-С2-(2-формамид-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамид -3-окси-3-цефем-4-карбоксилата в 10 мл тетрагидрофурана, 3 мл уксусной кислоты и 1 мл воды при в течение 10 мин затем перемешивают при 55 мин. К полученному раствору добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат шульфатом магния, затем его выпаривают в вакууме, состав распыляют с диэтиловым эфиром и получают 0,77 г синизомера 4-нитробензил (2-формамид-4-тиaзtэлил)-2-мeтoкcииминoaцeтамид.1-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата с т.пл. 172-175С (раэл,). ИК(нуджол), 3250, 1775, 1745, 16GO смг ЯМР: сА(ДМСО-а/, части/млн.): 2,76 (lH,dd, и 3 Гц), 3,17 (1Н, dd, и 13 Тц), 3,92 (ЗН, S), 4,03 (1Н, т), 4,72 (1Н, d, Гц), 5,24 {1Н, d, . Гц), 5,37 (2Н, S) , 5,56 (lH,dd, и 4 Гц), 6,07 (1Н, d, Гц), 7,44 (1Н, S), 7,72 {2Н, d, Гц), 8,27 (2Н, d, Гц), 9,67 (1Н, d, Гц), 9,54 (1Н, S). 13, 704 мг фосфорилхлорида по каплям добавляют к раствору -336 мг Ы,Ы-диметилформамида в 8 мл этилацетата при ниже 5°С и перомвшивают при этойтемпературе 30 мин. К раст вору добавляют 1 г сйн-изомера 2-(2 -формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты и перемешиваю при 5-10°С 1 ч. Этот раствор затем по каплям добавляют к раствору 872 мг 7-амино-3-оксицефам-4-карбоновой кислоты и 1,05 г триметилсили ацетамида в 20 мл этилацетата в течение 5 мин при -20°С и перемешивают 1 ч при -20 до -25°С. К полученному раствору добавляют 50 мл во ды и рН доводят до 7,0 бикарбонатом натрия.Водный слой отделяют, этилацетатный слой экстрагируют снова 10 мл воды. Водные экстракты соединяют, рН доводят до 7 и поглощают на колонке с макропористой неионной смолой Диайон НР-20 (50 мл) торговое название, фирма Митсубиси Кемикел Индастриз Лтд). Колонку промы вают 50 мл воды и элюируют 30%-ным Iводным изопропиловым спиртом. рН элюата, содержащего целевое соедине ние, доводят до 6,5 и упаривают при пониженном давле нии. Остаток лиофилизуют и получают 1,1 г син-изомера 7 (2-формамидтиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-З-оксицефем-4-карбоксилата натрия. ЯМРt ) части/млн.) : 2,73-3,18 (2Н,т), 4,02 (3H,S), 4,02-4,28 (IH, m), 4,54 (lH,d, Гц), 5,28 (lH,d, Гц), 5,53 (IH, d, Гц), 7,50 (1H,S), 8,53 (IH, S) . Пример 5. Лиофнлизованный препарат для инъекций. 20 г натриевой соли (2-амино-4-тиазолил)-2-мeтoкcииминoaцeтг№ идo -3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты (син-изомер), обозначенной как соединение А, растворяют в 200 мл воды и по 5 мл раствора заполняют в пузырьки на 10 мл. Эти пузырьки замораживают и сушат в вакууме (лиофилиэация). Пример 6. Суспензия для инъекций следующего состава, г: Соединение А25 Метилцеллюлоза0,5 Метил 4-оксобензоат 0,1 Полисольват 800,1 Хлоргидрат лидокаина 0,5 Вода для инъекций до, мл 100 Данная водная суспензия пригодна для внутримышечных инъекций. Пример 7. Изготовляют таб летки для перорального введения при лечении инфекционных заболеваний, вызванных патогенными бактериями. Таблетки имеют следующий состав, мг: . Соединение А500 Лактоза375,5 Оксипропилцеллюлоза - 2 Стеарат магния 22,5 Пример 8. Изготовляют капсулу для перорального введения при лечении инфекционных заболеваний, вызванных патогенными бактериями. Капсулы имеют следующий состав. Соединение А Стеарат магния

Способ получения производных 2-