СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛ (ОМЕГА -ГИДРАЗИНО)АЛКИЛСУЛЬФИДОВ Советский патент 1997 года по МПК C07C323/23 

Изобретение относится к новому способу получения не описанных в литературе арил( ω-гидразино)-алкилсульфидов общей формулы I

где n=4 или 5;
а) R=R₂-OH и R₁-водород или
б) R= R₂-водород и R₁-OH или OCH₃, которые могут найти применение в синтезе биологически активных веществ.

Целью изобретения является разработка простого нового способа получения новых производных из класса гидразиналкилсульфидов, что достигается обработкой соответствующих солей арилтионинациклоалканов гидразином и/или гидразингидратом при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды.

В случае использования гидразина процесс проводят в метаноле.

Изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1. а) К раствору 0,80 г 91%-ного гидразина (0,8 г 100%-ного; 0,025 моль) в 15 мл метанола прибавляют 2,32 г (0,01 моль) хлорида 2,5-дигидроксифенилтиолания в 6 мл метанола. Через 8 дней растворитель отгоняют в вакууме, остаток обрабатывают водой. Осаждается 2,5-дигидроксифенил (4-гидразино)бутил-сульфид (n=4; R=R₂-OH; R₁-H), масса технического продукта 2,23 г, выход последнего 97%
б) 4,65 г (0,02 моль) хлорида 2,5-дигидроксифенилтиолания (n=4; R=R₂-OH; R₁-H, X-Cl) и 1,75 г 91%-ного гидразина (1,59 г 100%-ного; 0,055 моль) в 13 мл метанола кипятят 2 ч и обрабатывают, как в п.а). Получают 2,5-дигидроксифенил(4-гидразино)бутилсульфид, масса технического продукта 4,48 г, выход последнего 95% т.разл. 140^oC.

Найдено, N 14,4.

C₁₀H₁₆SO₂N₂.

Вычислено, N 12,3.

в) Смесь 2,81 г (0,012 моль) хлорида 2,5-дигидроксифенилтиолания и 10 мл (5,6 г; 0,17 моль) гидразингидрата с содержанием гидразина 56% выдерживают 5 дней и обрабатывают, как в п.а). Целевой продукт перекристаллизовывают из воды. Выход 34% т.пл. 2,5-дигидроксифенил(4-гидразино)бутилсульфида 145 - 147^oC.

Найдено, C 52,8; H 6,9; S 14,3; N_{аминный} 5,9.

C₁₀H₁₆N₂O₂S.

Вычислено, C 52,6; H 7,0; S 14,0; N_{аминный} 6,1.

г) Смесь 13 мл 91%-ного гидразина (11,83 г 100%-ного; 0,36 моль) и 2,50 г (0,011 моль) хлорида 2,5-дигидроксифенилтиолания выдерживают 12 ч, затем кипятят 6 ч и обрабатывают, как в п.а). Выход технического 2,5-дигидроксифенил(4-гидразино)бутилсульфида 77%
Найдено, N_{аминный} 6,1.

Вычислено, N_{аминный} 6,1.

д) Смесь 11 мл 56%-ного гидразина (6,1 г 100%-ного; 0,19 моль) и 2,4 г хлорида 2,5-дигидроксифенилтиолания кипятят 2,5 ч, затем выдерживают 12 ч при 20^oC. Осаждается 2,5-дигидроксифенил(4-гидразино)бутилсульфид, его отделяют, промывают водой. Выход технического продукта 78% очищают перекристаллизацией из спирта или из воды.

е) Смесь 10 мл (5,6 г 100%-ного; 0,17 моль) 56%-ного гидразина и 2,83 г хлорида 2,5-дигидроксифенилтиолания кипятят 2 ч и обрабатывают, как в п.а. Выход технического гидразинсульфида 2,61 г (100%). К раствору гидразинсульфиада в спирте прибавляют спиртовой раствор 1,24 г щавелевой кислоты и нагревают до кипения. Осаждается кислый оксалат 2,5-дигидроксифенил(4-гидразино)бутилсульфида. Оксалат дважды перекристаллизовывают из спирта, выход 27% т.пл. 141 -143^oC.

Пример 2. Смесь 25 мл (12 г; 0,37 моль) 75%-ного гидразингидрата и 5,03 г (0,017 моль) кислого сульфата 2,5 -дигидроксифенилтиолания кипятят 7 ч, избыток гидразина отгоняют в вакууме, из остатка метанолом извлекают 2,5-дигидроксифенил(4-гидразино)бутилсульфид. Выход технического продукта 32%
Найдено, N_{аминный} 6,0.

Вычислено, N_{аминный} 6,1.

Пример 3. Раствор 1,70 г 91%-ного (1,54 г 100%-ного; 0,048 моль) гидразина и 5,93 г (0,02 моль) перхлората 2,5 -дигидроксифенилтиолания в 20 мл метанола кипятят 2 ч, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают водой, нерастворившийся в воде гидразинсульфид отделяют и превращают в кислый оксалат 2,5-дигидроксифенил (4-гидразино)бутилсульфида. Выход 44% т.пл. 142 144^oC, после перекристаллизации из спирта т.пл. 145 147^oC. Проба смешения с оксалатом из п.1е депрессии т.пл. не дает.

Найдено, C 45,3; H 5,9; N 9,0.

C₁₂H₁₈N₂O₆S.

Вычислено, C 45,3; H 5,7; N 8,8.

Пример 4. а) Смесь 10 мл 91%-ного (9,1 г 100%-ного, 0,28 моль) гидразина и 2,64 г (0,01 моль) хлорида 2,5 -дигидроксифенилтиания кипятят 6 ч, избыток гидразина отгоняют в вакууме, остаток отмывают водой. Осаждается 2,5-дигидроксифенил(5-гидразино)амилсульфид (n=5; R₁ R₂-OH; R₁-H), масса технического продукта 1,83 г, выход 76% т.пл. 143 -146^oC.

Найдено, C 54,6; H 8,4; S 13,4.

б) Смесь хлорида 2,5-дигидроксифенилтиания и 56%-ного гидразина кипятят, как в п. а), затем выдерживают 12 ч при 20^oC. Осаждается 2,5-дигидроксифенил(5-гидразино)амилсульфид, выход (в том числе из маточного раствора) 76% т.пл. (после перекристаллизации из спирта) 146-148^oC. Из этого гидразинсульфида получают оксалаты среднюю соль (существует в двух кристаллических формах) и кислую соль. Общий выход оксалатов 98%
Кислый оксалат: т.пл. 110 112^oC.

Найдено, 47,4; H 5,9; N 8,6.

C₁₃H₂₀N₂O₆S.

Вычислено, C 47,0; H 6,0; N 8,4.

Средний оксалат: т.пл. 115 135^oC.

Найдено, C 49,3; H 6,8; S 10,5; N 9,6.

C₂₄H₃₈N₄O₈S₂.

Вычислено, C 50,2; H 6,6; S 11,1; N 9,7.

Дробной кристаллизацией из этанола оксалат разделяют на две соли (примерно одинаковые количества обеих форм). Соли имеют одинаковый ИК-спектр и состав.

Соль с т.пл. 110-116^oC (с разл.), хорошо растворима в спирте.

Найдено, C 49,4; H 6,8; S 10,6.

Соль с т.пл. 135 138^oC, плохо растворима в спирте.

Найдено, C 49,3; H 6,5; S 10,5.

Пример 5. Смесь 10 мл (5,2 г 100%-ного, 0,16 моль)82%-ного гидразингидрата и 2,95 г (0,01 моль) перхлората 4-гидроксифенилтиания кипятят 6 ч, затем выдерживают 12 ч при 20^oC. Выпадает 4-гидроксифенил (5-гидразино)амилсульфид. Его отделяют и промывают водой. Выход 88-96% т.пл. 105-1111^oC.

Найдено, N_{аминный} 6,20.

Вычислено, N_{аминный} 6,20.

Гидразинсульфид неустойчив при хранении, его незамедлительно переводят в оксалат: растворяют в этаноле и прибавляют щавелевую кислоту. Осаждается смесь 30% кислого оксалата (выход его 30%) и среднего оксалата (выход его 57,8% ), общий выход оксалатов 87,5% Оксалаты разделяют дробной кристаллизацией из этанола.

Кислый оксалат 4-гидроксифенил (5-гидразино)амилсульфида (n=5; R=R₂-H; R₁-OH); хорошо растворим в метаноле, этаноле, т.пл. 134-136^oC (из метанола).

Найдено, C 49,2; H 5,9; S 10,4.

C₁₃H₂₀N₂O₅S.

Вычислено, C 49,4; H 6,3; S 10,1.

Средний оксалат 4-гидроксифенил(5-гидразино)амилсульфида: плохо растворим в этаноле, т.пл. 156 -159^oC (из воды).

Найдено, C 53,4; H 6,3; S 12,2; N_{аминный} 5,2.

C₂₄H₃₈N₄O₆S₂.

Вычислено, C 53,1 H 7,0; S 11,8; N_{аминный} 5,2.

Пример 6. Смесь 3,08 г (0,01 моль) перхлората 4-метоксифенилтиания и 15 мл (7,8 г 100% -ного; 0,24 моль) 82%-ного гидразингидрата кипятят 12,5 ч. После охлаждения осаждается бесцветный неустойчивый гидразинсульфид. Его извлекают бензолом, экстракт отмывают водой до отрицательной пробы Бейльштейна и подкисляют соляной кислотой до pH 3. Осаждается хлорид 4-метоксифенил(5-гидразино)амилсульфида (n= 5; R= R₂-H; R₁-CH₃O). Выход 47% т.пл. 105-107^oC.

Найдено, C 51,8; H 6,9; N 9,9; S 12,3; Cl 12,8.

C₁₂H₂₄ClN₂OS.

Вычислено, C 52,1; H 7,6, N 10,1; S 11,6; Cl 12,8.

Пример 7. Смесь 1,33 г йодида 4-метоксифенилтиания и 8 мл 82%-ного (4,1 г 100%-ного, 0,13 моль) гидразингидрата кипятят 12,5 ч. После этого через 12 ч выдерживания при 20^oC осадок гидразинсульфида отделяют. Выход технического продукта 93%
Найдено, N_{аминный} 4,0.

Вычислено, N_{аминный} 5,8.

Гидразинсульфид незамедлительно переводят в оксалат: растворяют в 11 мл этанола и прибавляют 0,25 г щавелевой кислоты. Оксалат перекристаллизовывают из спирта, выход 35% т.пл. 164 165^oC (с разл.).

Найдено, C 51,6; H 6,7; N 8,1; S 10,1; N_{аминный} 4,3.

C₁₄H₂₂O₅S.

Вычислено, C 50,9; H 6,7; N 8,5; S 9,7; N_{аминный} 4,2.

Пример 8. Смесь 10 мл (5,2 г 100%-ного; 0,16 моль) 82%-ного гидразингидрата и 2,8 г (0,01 моль) перхлората 4-гидроксифенилтиолания осторожно нагревают до растворения соли, раствор выдерживают 12 ч при 20^oC. Избыток гидразина отгоняют в вакууме, остаток обрабатывают водой. Выделившееся при этом масло отделяют, промывают водой, растворяют в этаноле и прибавляют щавелевую кислоту. Осаждается оксалат 4-гидроксифенил(4-гидразино)бутилсульфида (n=4; R=R₂-H; R₁-OH). Выход 40% т.пл. 136 138^oC.

Найдено, C 47,6; H 6,5; N 8,7.

C₁₂H₁₈N₂O₅S.

Вычислено, C 47,7; H 6,0; N 9,3.

Пример 9. Смесь 10 мл (5,2 г 100%-ного; 0,16 моль) 82%-ного гидразингидрата и 3,22 г (0,0098 моль) перхлората 4-ацетоксифенилтиолания. Выдерживают 12 ч при 20^oC, гидразин отгоняют, остаток обрабатывают водой и хлороформом. Нерастворившееся масло отделяют и обрабатывают щавелевой кислотой, как в примере 5. Выход оксалата 4-гидроксифенил(4-гидразино)бутилсульфида (n=4; R=R₂-H; R₁-OH) 52% т. пл. 136 -138^oC (из спирта).

Найдено, C 47,6; H 6,0; N 8,5; S 11,6; N_{аминный} 4,4.

С₁₂H₁₈N₂O₅S.

Вычислено, C 47,7; H 6,0; N 9,3; S 10,6;N_{аминный} 4,6.

Пример 10. К раствору 5,88 г (0,02 моль) перхлората 4-метоксифенилтиолания в 32 мл метанола прибавляют смесь 1,8 г 87%-ного и 1 мл 56%-ного гидразина (общее количество 100%-ного NH₂ NH₂ 2,2 г; 0,068 моль) и 1 мл метанола. Смесь выдерживают 17 ч при 20^oC, растворители удаляют в вакууме без нагревания, остаток обрабатывают бензолом, бензольный экстракт подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2 3. Осаждается хлорид 4-метоксифенил(4-гидразино)бутилсульфида. Выход 1,10 г(21%), т.пл.109-110^oC.

Найдено, C 50,9; H 7,4; N 10,1; S 12,8; Cl 13,2.

C₁₁H₁₉N₂OSCl.

Вычислено, C 50,3; H 7,2; N 10,7; Cl 13,5; S 12,2.

Таким образом, предлагаемый новый способ, простой по исполнению, позволяет получить новые соединения, обладающие ценными свойствами. Особенность его заключается в том, что открылась возможность размыкания устойчивых 5- и 6-членных сернистых гетероциклов действием на них гидразином с получением соответствующих гидразиналкилсульфидов.

Изобретение касается производных сульфидов (ПС), в частности, соединений общей формулы: 2-R₁, 4-R₂, 5-R₃-C₆H₂-S-(CH₂)_n-NH-NH₂, где n=4 или 5; а) R₁= R₃-OH и R₂-H; б) R₁=R₃-H и R₂ - OH или CH₃O, которые могут быть использованы в синтезе биологических веществ. Цель - разработка нового способа получения новых ПС. Синтез последних ведут обработкой соответствующих солей арилтионинациклоалканов гидразином и/или его гидратом при температуре от комнатной до температуры кипения преимущественно в среде метанола. Способ обеспечивает возможность размыкания устойчивых 5- и 6-членных серосодержащих гетероциклов под воздействием гидразина с образованием целевых ПС с хорошим выходом (до 52%), 1 з.п. ф-лы.

1. Способ получения арил(ω-гидразино)алкилсульфидов общей формулы I

где а) R=R₁ OH и R₁ водород
или
б) R=R₂ водород и R₁ OH или OCH₃;
n 4 или 5,
отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где R, R₂, n имеют указанные выше значения;
R₁ имеет указанные выше значения или в случае получения соединений формулы Iб обозначает также OCOCH₃-группу;
X Cl, Br, J или ClO₄,
подвергают взаимодействию с гидразином и/или гидразингидратом при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в случае использования гидразина процесс проводят в метаноле.