Способ получения производных 4-бензил-1(2Н)-фталазинона или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1989 года по МПК C07D403/04 A61K31/502 A61P11/06 A61P37/08 C07D237/32 

Описание патента на изобретение SU1454251A3

Изобретение относится к способу получения производных А-бензш1-1 -(2Н)-фталазинола. Соединения изобретения имеют противоаллергшгеское, гистаминолитическое и астмапрофилак- тическое действие, поэтому могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - получение производных 4-бензил--1 - (2Н) -фталазинона . обладающих значительно большим физиологическим действием по сравнению с соединениями аналогичного строения.

Пример 1. 4-(р-Хлор-бензш1)-2- гексагидро-1-(р-метил-бензнл)- -азепин-4-ил -1-(2Н)-фталазинон

€1

О

0,016 моль (7 г) 4-( зил)-2-Хгексагидроазепин-4-ил)-1- -(2Н)фталазинон-ги 1робромид а растворяют в 50 мл диоксана при 50°С. В этот раствЬр добавляют при перемешивании 0,048 моль (6,,5 мл или 3;7 т) триэтиламина и 0,016 моль (2,1 или 2,2 г) 4-метилбензилхлорида. Пос ле этого перемешивают 5 ч при 85°С, Оставляют для охлаждения до комнатной температуры, фильтруют смесь и концентрируют полученный раствор на ротационном выпарном аппарате. Темный маслянистый остаток растворяют в растворе соляной ки(шоты в пропаноле и осаждают добавлением простого эфира вязкомаслйнистый продукт. Выступающий раствор отстаивают. Маслянис- тьй остаток покрывают слоем простого эфира и оставляют на ночь в закрытой колбе при комнатной температуре. После этого растирают немного затвердевшее вещество частями с простым эфиром, отсасывают на путче и сушат на воздухе. В заключение растворяют в теплом метилзтилкетоне, добавляют простой эфир до помутнения и оставляют соль на ночь для выкристалли- зовывания. Отфильтрованный продукт сушат в вакууме. « Выход 3,4 г (43%). Т.пл. 191-1 (гндрохлорид) .

Исходное вещество получают, нап- ример, следующим образом. 60 г (Оэ157 моль) 4-(р-хлорбензил)-2- -(гексагидро-1-метил-азепин-4-ил)- 1-(2Н)фталазинока растворяют при нагревании до 95°С в 600 мл сухого толуола. Затем закапывают 51,1 г (0,471 моль-15 мл) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 45 мл толуола при перемешивании. Смесь перемешивают 5 ч при . После охлажд.ения до комнатной температуры реакционную смесь отсасывают на путче от нерастворимой части и концеитрирз.тот на ротационном вьтар- ном аппарате. Остается маслянистый остаток, зсоторый после растирания с небольшим количеством простого эфира получают как белый кристаллический продукт, имеющий точку плавлення 103-105°С.

Выход

53,4

г (77%),

53,4 г (0,12 моль) полученного такШ путем 1-карбзтоксипроизводно- го (формула (I), в остатке AR -СООС Н) и 114 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте нагревают при интенсивном перемешивании 4 ч до 85-90 с, при возрастающем нагревании карбэтокси- соединение переходит в раствор. После охлаждения раствор концентрируют в вакууме. Из пол ченного вязкого ( маслянистого остатка получают перекристаллизацией из метанола исходное соединение формулы (I), где Rj представляет водород, в форме белого кристаллического гидробромида.

Производят отсасывание на нутче, многократную промывку метанолом и сушку в вакууме. Вькод 51 г (95%). Т.пл. 138-140 С.

Для получения свободного основания суспендируют гидробромид в 300 мл дистиллированной воды и устанавливают щелочную реакцию при помощи 100 мл концентрированного аммиака. После 2-часового перемешивания производят отсасывание на нутче и проМывку водой, пока промывочньй раствор не становится нейтральным. Белый продукт сушат в вакуум-экски- каторе над несколько дней. Выход 125 г (77% от теории). Т.пл. 123- 125°С.

Вычислено, %; С 68,50, Н 6,16,- N 8,26.

gHj, (502, 505).

Найдено, %: С 68,60, Н 6,30, N 8,30.

Аналогично примеру 1 получают соединения формулы (I), которые приведены в табл.1. Если нет других указаний, в колонке 4 названы температуры плавления соответствующих гидрохлоридов. В примерах 2-8 молярные количества исходных соединений (II) и (III) соответственно те же самые, в примерах 9-11 и 13 вводят

соответственно 0,027 моль и в примере 12-0,015 моль исходного со еди- нения (II). В примерах 6-11 и 13 исходное соединение вводят в форме свободного основания, в примерах 1-4 и 12 - как гидробромид.

Переработка продукта реакции после концентрирования или удаления реакционного раствора происходит в примерах 6, 7, 10 и 13 аналогично примеру 1.

В примерах 2 и В полученный после выпаривания реакционной смеси остаток (после его кристаллизации) перед солеобразованием при помощи раствора НС1 в изопропаноле перекристал- лизовывают из изопропанола, в примере 3 из метанола и в примере 5 - из этанола.

В примерах 4, 9, 11 и 12 остаток от выпаривания реакционной смеси (в случае необходимости после растира10 примеров 2-4 и 9-13 является соответственно 4-(р-хлор-бензил)-2-(ге сагидро-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фтала- зинон. Исходное соединение (II) (4-р-фторбензил)-2-(гексагидро-азе

15 пин-4-ил)-1-(2Н)-фталазинон для

примеров 5-8 можно получать, напри мер, следуюпшм образом.

50 г (0,136 моль) хорошо высуше ного 4-(фторбензил)-2-(гексагидро20 -1-метил-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фтала зинона растворяют в 400 мл толуола нагреванием до . Если капли во осаждаются на внутренней стенке ко бы, эту остаточную воду удаляют пр

25 помощи водоотделителя азеотропной регонкой. Затем закапывают 44,5 г (0,408 моль 38 мл) сложного этил вого эфира хлормуравьиной кислоты

дополнительно перемешивают 1,5 ч. После охлаждения до комнатной темп ратуры отсасывают продукт на нутче нерастворимых компонентов и получе ный раствор концентрируют в вакуум

30

Остающийся сироп, который сам крис

ния с изопропанолом и простым эфиром) 35 таллизовался, растирают с простым

54251

ние при помощи раствора НС1 в изопропаноле или метилэтилкетоне и осаждение соли добавкой простого эфира (пример 13). Затем полученные соли можно еще также перекристалли- |зовать из подходящего растворителя (например, изопропанола).

Исходным соединением (II) для

10 примеров 2-4 и 9-13 является соответственно 4-(р-хлор-бензил)-2-(гек- сагидро-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фтала- зинон. Исходное соединение (II) (4-р-фторбензил)-2-(гексагидро-азе15 пин-4-ил)-1-(2Н)-фталазинон для

примеров 5-8 можно получать, например, следуюпшм образом.

50 г (0,136 моль) хорошо высушенного 4-(фторбензил)-2-(гексагидро20 -1-метил-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фтала- зинона растворяют в 400 мл толуола нагреванием до . Если капли воды осаждаются на внутренней стенке колбы, эту остаточную воду удаляют при

25 помощи водоотделителя азеотропной перегонкой. Затем закапывают 44,5 г (0,408 моль 38 мл) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты и

дополнительно перемешивают 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры отсасывают продукт на нутче от нерастворимых компонентов и полученный раствор концентрируют в вакууме.

30

Остающийся сироп, который сам крис

Похожие патенты SU1454251A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных 4-уреидооксазафосфоринов 1985
  • Герхард Шеффлер
  • Ульф Нимейер
  • Норберт Брок
  • Ерг Пол
SU1435156A3
Способ получения оксазафосфорино-4-тиоалкансульфокислоты или ее нейтральных солей 1982
  • Герхард Шеффлер
  • Ульф Нимейер
  • Норберт Брок
  • Йерг Поль
SU1318167A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-БЕНЗИЛФТАЛАЗОНА 1974
  • Фогельзанг Дитрих
  • Шеффлер Герхард
  • Брок Норберт
  • Ленке Дитер
SU440838A1
Способ получения эфиров алкилсульфоновых кислот 1,3,2-оксазафосфациклических соединений 1972
  • Херберт Арнольд
  • Фридрих Бурсо
  • Юрген Потель
  • Норберт Брок
SU461510A3
Способ получения замещенных 1972
  • Рольф Реблинг
  • Клаус Пресслер
  • Юрген Потель
SU505355A3
Способ получения эфиров алкилсульфоновых кислот 1,3,2оксазафосфациклических соединений 1973
  • Херберт Арнольд
  • Фридрих Бурсо
  • Юрген Потель
  • Норберт Брок
SU518137A3
Способ получения основных эфиров енолов или их солей 1975
  • Петер Емиг
  • Ханс Поле
  • Герхард Шеффлер
  • Норберт Брок
  • Ханс-Дитер Ленке
  • Ерг Поль
SU614743A3
Способ получения основных простых эфиров енолов или их солей 1977
  • Петер Емиг
  • Ханс Поле
  • Герхард Шеффлер
  • Норберт Брок
  • Ханс-Дитер Ленке
  • Ерг Поль
SU639444A3
1,3-Двузамещенные (2-тио) мочевины,обладающие активностью при мнезических процессах 1978
  • Жан Де Ланнуай
SU1097622A1
Способ получения -амино-2-адамантилуксусной кислоты 1975
  • Соня Хромадко
SU585808A3

Реферат патента 1989 года Способ получения производных 4-бензил-1(2Н)-фталазинона или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 4-б нзш1-1(2Н) фталазинона формулы СН СН-СН (О)-NA-N C-C Н R Д , где R-F, С1, Вг, С -С -алкил Н или С1, А - остаток . O-RS. причем RJ- С,-С -апкильная группа, которая замещена следукицими остатками: а) фениловым остатком или фенил- карбониловым остатком, который может соответственно содержать также 1,2 или 3 одинаковых заместителя, причем последние - атомы галогена, трифтор- метил, С -Сд-алкильные группы или С,-Сз-алкоксигруппы, или в) -алкоксиостатком или гидрокси-С -С - -алкоксиостатком, или с) киламиноостатком, или д) Cj-C -цикло- алкильным остатком или С j-С -циклоал- килкарбонильным остатком, или R - однократно ненасыщенная С -С -алкиль- ная группа, .однократно ненасыщениая Cj-C -алкильная группа с фениловым остатком или однократно ненасыщенная Сз-С -алкилкарбонильная группа с фениловым остатком, или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей за исключением соединений, где А - остаток CH-CH -CHj-CHj-NRj- -СН,,-СН, RJ - аллил, бензил, фенэтил, или их физиологически переносимых кислотно-аддитивным солям, проявляющим противоаллергическую,гистаминоли- тическую и астмапрофилактическую активность. Цель - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение их ведут из соответствукщих соединений, где RJ-H, и соединения формулы R3X, где Rj - указано выше, а X - этерифицкро- ванная сильной неорганической или органической кислотой гидроксигруппа. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде физиологически переносимой кислотно-аддитивной соли. . 5 табл. i СО 1 ю ел см

Формула изобретения SU 1 454 251 A3

сначала очищают на колонне с силика- гелем, и затем после удаления растворителя при помощи раствора НС1 в изопропаноле получают гидрохлорид. Растворитель дихлорметан:метанол:аммиак 25%-ный 85:15:1.

В случае примера 12 также после хроматографической очистки растворя - ют основание в ацетоне и добавкой растворенной в ацетоне безводной щавелевой кислоты получают оксалат, в случае примера 9 остаток после хроматографии не переводят в соль.

Чтобы получать соли в кристаллической форме, в случае необходимости целесообразно производить повторное растирание с простым эфиром или также с метилэтилкетоном, иногда рекомендуется также освобождать основание при помощи концентрированного аммиака, экстрагировать-путем встряхивания с простым эфиром, сушить и осуществлять повторное солеобразова0

5

эфиром.Бельш кристаллический продукт отсасывают на нутче, промывают простым эфиром и сушат. Выход 33 г (57%). Т.пл. 95-964.

Смесь из 33 г (0,078 моль) полученного таким путем соединения и 65 мл 40%-ной НВг (ледяной уксусной кислоты) медленно нагревают до температуры масляной бани 100 С и перемешивают 2 ч. Смесь охлаждают и концентрируют раствор на ротационном выпарном аппарате. Маслянистый остаток растворяют в 250 мл дистиллированной и раствор регулируют до щелочной реакции добавлением 40 мл концентрированного аммиака. Затем осаждается основание как кристаллический осадок, его отсасывают на нутче и сушат в эксикаторе над полупяти- 5 окисью фосфора. Выход 23 г (48%).

Т.пл. 86-88°С.;

4-(Фторбензил)-2-гексагидро-1- -метш1-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фталази0

нон получают, например, следующим образом.

230 г (0,809 моль) N 6eH30Hn-N - -(1-метил-гексагидроазепин-4-ил)- гидразина нагревают 4 ч с 830 мл 23%-ной соляной кислоты при флегме (бензойная кислота осаждается). Охлаждают и концентрируют на ротационном ньтарном аппарате, добавляют около 200 мл толуола и снова концентрируют. Остаток кипятят с 209 г 2-(4-фтор-фенацетил)-бензойной кислоты, 149,5 г 85%-ной КОН и 2300 мл метанола 2,5 ч. Концентрируют смесь и размешивают остаток с 3,3 и 785 мл 2-молярной NaOH. Основание осаждается. Переме:шивают дополнител но, отсасывают на нутче и промывают до нейтральной реак1щи . Сушат при в вакууме.

3Q ,

1

Примеры 14-43 (табл.2 и 3).

Соединения (I) согласно примерам 14-38 получают следующим образом.

К 1 моль исходного соединения (II) 25 таток (свободное основание) добавляют при комнатной температуре 10 моль диокса- на, 3 моль триэтиламина и 2 моль исходного соединения (III), нагревают реакционную смесь несколько часов при 100 С и выпивают ее после сгущения в дистиллированную воду. Дальнейшая переработка происходит по методу А или В.

Метод А. Нерастворимое в воде мае- 35 по экстрагируют 2 раза с простым эфиром, соединённые эфирные экстракты промывают 1 раз водой и сушат над Na 80+,

После выпаривания оставшееся мае- 40 ло поглощают смесью изобутилметилке- тон (или этилметилкетон)-толуол, подкисляют раствором соляной кислоты в изопропаноле и в случае необходимости немного сгущают. После заражения горячего раствора полученньм в пробирке кристаллами (и/или добавкой простого эфира) получают кристаллический продукт.

Метод В. Нерастворимое в воде мае- 50 ло экстрагируют 3 раза хлористым метиленом, соединенные органические фазы промывают 2 раза водой. Высушенный

НИИ,для примеров 25-43 применяют ис ходное соединение (II), где R пред ставляет атом фтора в р-положении. В табл,2 А всегда представляет

О-н,.

В табл.3 всегда остаток

оИсходными веществами формулы (II для примеров 14-43 являются хлориды формулы Cl-Rj, причем Rj имеет знач ния, указанные в табл.2 или табл.3 колонке 2.

Буква Z после точки плавления оз начает, что соответствующее веществ плавится с разложением.

Продукты способа по примерам 16, 19,,22, 24, 31 и 33 табл.2 и по примеру 37 табл.3 содержат по 1 молеку ле кристаллизационной воды.

Получение соединений (I) согласн 45 примерам 39-43 производится (табл.3 по следующей рабочей инструкции (температура реакции и количество растворителя указаны здесь в последней колонке табл.3).

0,05 моль исходного соединения (II) (свободное основание) вводят в растворитель и растворяют при 40-50 при перемешивании. Производят добавку ловушки протонов ( или

над раствор сгущают на ротационном вьтарном аппарате, остаток пог- 55 триэтиламин) и закапывают исходное лощают 50-70 мл ацетона и перемешива- соединение (III) (Cl-Rj). Реакцион- ют с 20 г силикагеля (служит для ад- сорбции исходного эещества). После 10-минутного перемешивания отсасываную смесь кипятят несколько часов при флегме и перемешивают при определенной температуре. После охлажде

4542516

ют от силикагеля, чтобы сконцентрировать фильтрат. Остаток от выпаривания поглощают метилэтилкетоном/толу- олом, подкисляют раствором НС1 в изопропаноле и сгущают раствор до ос- . тающегося помутнения. В случае необходимости добавкой простого эфира способствуют кристаллизации. Получа10 ющийся сырой продукт отсасывают на нутче, промывают ацетоном и выпаривают с CHtCl /метилкетоном. После многочасовой вьщержки отсасывают на нутче чистый продукт, промывают боль15 шим количеством ацетона и простого диэтилового эфира, сушат кристаллы в вакууме при .

Для примеров 14-24 применяют исходное соединение формулы (II), где

20 Rf является атомом хлора в р-положетаток

НИИ,для примеров 25-43 применяют исходное соединение (II), где R представляет атом фтора в р-положении. В табл,2 А всегда представляет

осО-н,.

3Q ,

1

25 таток

В табл.3 всегда

таток

Исходными веществами формулы (III) для примеров 14-43 являются хлориды формулы Cl-Rj, причем Rj имеет значения, указанные в табл.2 или табл.3 в колонке 2.

Буква Z после точки плавления означает, что соответствующее вещество плавится с разложением.

Продукты способа по примерам 16, 19,,22, 24, 31 и 33 табл.2 и по примеру 37 табл.3 содержат по 1 молекуле кристаллизационной воды.

Получение соединений (I) согласно примерам 39-43 производится (табл.3) по следующей рабочей инструкции (температура реакции и количество растворителя указаны здесь в последней колонке табл.3).

0,05 моль исходного соединения (II) (свободное основание) вводят в растворитель и растворяют при 40-50°С при перемешивании. Производят добавку ловушки протонов ( или

триэтиламин) и закапывают исходное соединение (III) (Cl-Rj). Реакцион-

триэтиламин) и закапывают исходное соединение (III) (Cl-Rj). Реакцион-

ную смесь кипятят несколько часов при флегме и перемешивают при определенной температуре. После охлаждения до комнатной температуры отсасывают на нутче осажденные соли и сгущают фильтрат на ротационном выпарном аппарате. (Устаток перерабатывают и образованный продукт очищают перекристаллизацией или хроматографией на колонке. В больщинстве случаев для улучщения растворимости подключается солеобразование. Для получения гидрохлорида основание суспендируют в этилметилкетоне или изо- пропаноле, смешивают с раствором НС1 в изопропаноле для получения кцслой реакции и размещивают с простым ди- этиловым эфиром до первого легкого помутнения. Соответствукнций оксалат получают растворением вещества в ацетоне и добавкой также растворенной в ацетоне безводной щавелевой кислоты.

В примерах 39-41 и 43 применяют в качестве растворителя диоксан и в качестве основного соединения три30

35

этиламин (в примере 43 0,15 моль три- 25 этиламина, в других случаях 0,1 моль).

В примере 42 применяют в качестве растворителя диметилацетамид и в качестве основного соединения 0,1 моль KjCOj, Количество исходного соединения (III) Rj-Cl в примерах 39-41 составляет 0,06 моль, в примерах 42 и 43 - соответственно 0,1 моль.

Переработка. В примерах 39-41 остаток после вьтаривания реакционной смеси перекристаллизовывают из этанола (50-250 мл) при добавке угля (в примере 41 при добавке инфузорной i земли) и затем получают гидрохлорнд.

В примерах 42 и 43 маслянистый остаток растирают соответственно с 50 мл простого диэтилового эфира, причем происходит кристаллизация, в примере 43 присоединяется хроматогра-. фия на колонке с силикагелем (растворитель: дихлорметан/метанол/аммиак 25%-ный 85/51/1).

В примерах 14-43 Rj всегда водород.

Примеры 44-48. Соединения формулы (I) в 4-м положении, , А, табл. 4) получают согласно примерам 44-48 по следующей рабочей инструкции.

0,011 моль Исходного вещества (II) .(свободное основание) -вводят в 50 мл диоксана (30 мл диоксана в при- мере 48, 25 мл диоксана в примере 49)

10

15

20

50

55

40

45

и растворяют при 40-50 С при пере5

мешивании. Добавляют соответственно 0,033 моль триэтиламина (в примере 49 0,013 моль) и прикапывают исход- g ное соединение (III) (С1 - Rj), реакционную смесь кипятят несколько часов при флегме или перемешивают при определенной температуре. После охлаждения до комнатной температуры отса0 сывают осажденные соли на нутче и

концентрируют фильтрат на ротационном выпарном аппарате. Остаток перераба- тьшают и образованный продукт очищают перекристаллизацией (примеры 44,

5 45, 47 и 48) или хроматографией на колонке (пример 50). Растворитель: дихлорметан/метанол/аммиак 25%-ный 85/15/1. В большинстве случаев для улучшения растворимости присоединя0 ется солеобразование. Для получения гидрохлорида основание суспендируют в этилметилкетоне или изопропаноле, смешивают с раствором НС1 в изопропаноле до кислой реакции и размещивают с простым диэтиловым эфиром до первого легкого помутнения.

Пример 51. 4-(3,4-Дихлор- бензил)-2-(гексагидро-1-бензш1-азе- ПИН-4-ИЛ)-1-(2Н)-фталазинон

СНг

N .

k ji i - i -cHj-CeHs

О

Раствор 3,28 г (8, 15 ммоль) 4-(3,4- -дихлорбензил)-2-(гексагидро-1Н-азе пин-4-ил)-1-(2Н)-фталазинона, 3,4 мл (29,5 миоль) бензилхлорида и 9 мл (64,6 ммоль) триэтиламина в 20 мл диоксана нагревают 12 ч при 200 С.

После этого сгущают, остаток смешивают с водой и экстрагируют встряхиванием дихлорметан. Органическую фазу сушат при помощи MgS04, фильтруют и сгущают. Остающееся масло за ночь кристаллизуется. Кристаллы суспендируют в простом эфире и размешивают. После отсасывания на нутче и промывки вещества простым эфиром раствор вращают.

Получают бесцветное кристаллическое вещество с т.пл, Г 7-118°С, Выход О,, 55 г (14%).

Вычислено, %: С 68,29, Н 5,53, N 8,53..

.CljNjO (429, 446),

Найдено, %: С 67,90, Н 5,50, N8,40.

Пример 52. 4-(3,4-Дихлор- бензил)-2-(гексагидро-1-фенэтил- -азепин-4-ил)-1-(2Н)-фтаяазинон„

3,36 г (8,35.ммогь) 4(3,4-Ди- хлорбензил)-2-(гексатидро-1Н-аэепин- -4-ил)-1-(2Н)-фтала инона5 4 мл (29,3 ммоль) фенэтилбромида и 4„5 .ш (32,20 ммоль) триэтяламина растворяют в 20 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при ,

Упаривают, остаток смешивают с водой, экстрагируют дихлорметаном сушат MgS04, фильтруют, сгущают и получающееся масло хроматографируют на колонке с силикагел€ м. Полученное из соответствующих элюатов основание переводят в оксалат,

Вьгеод 0,39 г (около 8%). Т.пл. 161-192°С.

Вычислено, %: С 62,42, Н 5,24, 7,04.

Сз,Н . (596, 513)

Найдено, %: С 61,20, Н 5,27, N 6,70,

Пример 53 4-(4-Метр-шбен зил)-2-(гексагидро-1 бензил азепин- ) - 1- (2Н)-фталазинон

N

--(-сн -СвНз

II

О

3,02 г (8,69 ммоль) 4-(4-Метилбен- зш1)-2-(гексагидро-1П-азепин-4-ил)- -1-(2Н)-фталазинона, 3 мл (26,00 ммоль бензил:хлорида и 3,6 мл (25,8 моль) триэткламина растворяют в 20 мл диоксана. Реакционную смесь греют 10 ч при перемешивании при 100 С. После этого сгущают, остаток смешивают с водой и экстрагируют дихлорметаном. Раствор сушат MgS04, фильтруют и сгу

щакгт. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем.

После сгущения элюата получают кристаллический продукт, который сус- пендирут т в простом эфире, растирают и отсасывают на нутче.

Выход 1 г (26,3%). Т.пл. 128-129 С.

Вычислено, %: С 79,60, Н 7,14; 9,60.

C,jgH ,, .(437, 583) Найдено, %: С 78,59, Н 7,22 7,79.

Пример 54. 4-(4-Фтор-бен- зил)-2- 1 - (3-(35 4,5-триметокси-фенил-. кар6окил-пропил-(1)-гексагидроазепин- -1-(2Н)фталазиноНс

-f

ШгПг

чДум-(-сНг-сн4-сн,,-о-с

в

о

OCHj OCHg

ecKs

в аппаратуре с мешалкой нагревают 120 мл высушенного диоксана, 11,7 г (0,033 моль) 4-(4-фтор-6ензил)-2- -(гексагидро-аз епин-4-ил)-1-(2Н)-фта- лазинона, 13,7 кп (,033 моль) три- этиламина и 12,4 г (1,30,033 моль) 3-(3,4 S 5-триметокси-фенилкарбонил)- -пропилхлорида. 15 ч при флегме. Затем отгоняют диоксан в ротационном выпарном аппарате, остаток размешивают с хлористым метиленом. Полученный таким путем раствор экстрагируют водой, выпаривают раствор хлористого метилена в ротационном выпарном аппарате и остаток очищают на колонке с силикагелем.

Полученный таким путем продукт растворяют в простом эфире и осаждают при помощи НС1 гидрохлорид. После перекристаллизации на 30 мл изопро- панола гидрохлорид имеет т.пл. 1455

148

N

N

С (выход 4,2 г) . Вычислено, %: С 65,43j Н 6,30, 6,73.

gClFNjOs (624, 167). Найдено, %: С 65,20, Н 6,40; 6,90.

Пример 55. 4-(Фтор-бензил)- (3-трифторметил-фенил-этил)- -гексагидроазепин-4-ил -1-(2Н)-фта- лазинонл-л

CH,-F

СГз

,-CH,Hf

/

к

К 80 .мл диоксана добавляют 10,5 г (0,03 моль) 4-(4-фтор-бензил)-2- (гексагидро-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фта- азинона, 9,1 г триэтиламина и 5 ка- g пель диметилформамида, закапывают в эту смесь при комнатной температуре 10 г (0,04 моль) 2-(3-трифторме- тилфенил)-этилбромида и греют 6 ч при флегме. После охлаждения отсасы- 10 вают на нутче. Раствор сгущают в ротационном вьшарном аппарате и раство- ряют в 150 мл CHClg и экстраги- руют 2 раза, каждый раз 50 мл , CHClj-фазу сушат над MgSO, 15 отфильтровывают и сгущают. Остаток растирают с простым эфиром, оставляют на ночь, отсасьшают на нутче, дополнительно промывают простым эфиром и сушат в вакууме при 40 С.20 В изопропаноле при помощи раствора соляной кислоты в простом эфире получают гидрохлорид и перекристаллизо- вывают из 40-кратного количества ацетона. Гидрохлорид имеет т.пл. 184- 25 187®С (выход 6,1 г).

Вычислено, %: С 64,34; Н 5,40; N 7,50.

CjoH OK3ClF4 (560,03)

Найдено, %: С 64,30 Н 5,

N 7,20.

Пример 56. Ы-бензоил-Н - -(Ы-метш1-пиперидин-4-ил)-гидразин.

В 1500 мл метанола вводят при перемешивании 272 г (2 моль) гидразида 35 бензойной кислоты. Затем в течение одного часа закапывают при 226 г (2 моль) 1-метил-4-пиперидино- на.. Необходимо легкое охлаждение. Реакционную смесь дополнительно пе- 40 ремешивают полчаса при ЗО С и затем еще 1 ч при 60°С. Раствор охлаждают до и шпателем в течение 2 ч вводят 68 г (1j8 моль) NaBH4 (сильное вспенивание). К концу добавки нагре- 45 вают до комнатной температуры. Растворитель упаривают на ротационном выпарном аппарате и к остатку добав- ляют 900 г льда и 1000 мл дихлормета- на и перемешивают. Органическую фазу 50 отделяют на делительной воронке и водную фазу экстрагируют путем встряхивания еще 2 :раэа, каждый раз с 300 мл дихлорметана. Собранные органические фракции сушат над MgS04 55 дихлорметан выпаривают и остаток пе- рекристаллизовьшают из 1 л изопропа- нола при добавке 10 г активного угля. Продукт реакции сушат в сушильном

шкафу при н вакууме (Т.пл. 149-150°С).

Пример 57. 4-Гидразино-Ы- -метилпиперидин «2 НС1.

В 400 мл воды добавляют 700 мл 37%-ной НС1 (8,4 моль), вводят при перемешивании 233 г (1 моль) N-бен- зокл-N -(N-мeтшI-пипepидин-4-ил)-гидразина и кипятят реакционную смесь 2 ч при флегме. Высвобождающуюся бензойную кислоту выкристаллизовывают на ледяной бане и отсасывают. Фильтрат выпаривают на ротационном выпарном аппарате. Чтобы удалить возможную имеющуюся воду, добавляют 250 мл метанола и снова выпаривают. Размешиванием жирного вещества в 300 мл метанола получают кристаллический продукт, который отсасьгеают на нутче, промывают метанолом и су- шат в вакууме при (Т.пл, )

Пример 58. 2-(4-Фторфенаце- тил)-бензойная кислота.

Берут 410 мл 29%-ной NaOH и при температуре масляной бани (70°С) вводят при перемешивании 250 г (1,04 моль) 4-фторбензилиденфталида. К концу добавки повышают температуру масляной бани до . Во время реакции образуется красное масло. Через 3 ч охлаждают, смешивают.с 500 м ледяной воды и прикапывают 340 мл концентрированной НС1. При этом осаждаются окрашенные в розовый цвет кристаллы. Последние отсасывают на нутче и промывают ледяной водой для освобождения от хлора. После сушки при 50°С перекристаллизовывают из 900 мл толуола (Т.пл. 147-150 С).

Пример 59. 4-(4-Фторбен- зил)-2-К(-метил-пиперидин-4-ил)-1- -(2Н)-фталазинон.

112,3 г 85%-ной КОН (1,7 моль) растворяют в 1890 мл метанола при перемешивании. Вводят 214 г (0,945 моль) 4-гидразино-М-метил-пиперидин 2НС1. и освобождают основание. Выкристаллизовывают образующийся КС1, После добавки 244 г (0,945 моль) 2-(4-фтор- фенацетил)-бензойной кислоты перемешивают 4 ч при флегме (в случае других соединений гидразина и/или фен- ацетилбензойных кислот это превращение продолжается в случае необходи-- мости дольше, например до 20 ч. Посл охлаждение КС1 отделяют и раствор концентрируют на ротационном выпарном аппарате. Добавляют 1000 мл

ледяной воды и 928 мл КаОН (2-моляр- ньй) и перемешивают. Соединение N- метила осаждают и отсасывают на нут- че, промывают ледяной водой и сушат

5

10

на. Кипятят 3 ч при флегме и при этом отгоняют азеотропной перегонкой образующуюся воду. В течение ночи выкристаллизовывают образующийся продукт. Остаюпщйся растворитель выпаривают и полученный N-ацетил- (3-Н-метил-8-азабицикло(Зс2 , 1)октан) -гидразон перекристаллизовывают из 400 мл этилового эфхфа уксусной

в сушильном шкафу при 50 С в вакуу 5е ; (Т.пл, 140-143 С).

i Пример 60. 4-(4-Фторбензил) I -2- (N- карбэтокси-пиперидин 4-ил) -1 -- I (2Н)-фталазинон.

366,5 г (1,043 моль) 4-(4-Фтор6екзил ) -2 - (Н-метшшиперидин 4-ил) -1 -

-(2Н)-фталазинона растворяют в 1100 мл

высушенного над толуола, Еще

имеющуюся возможную зоду отгоняют 15 в автоклав для встряхивания и задают I азеотропной перегонкой через водоот- давление водорода около 5,7 бар. Гидкислоты (Тспл. 155-157 0.

58 г ( моль) этого соединения, 440 мл ледяной уксусной кислоты и 5,8 г PtO, (81,05%) помещают затем

делитель. Закапывают 390 г (3,59 моль) сложного этилового эфира хлормуравьи- ной кислоты в течение 1j 5 ч и перемешивают 4 ч при флегме. Образуется осадок, который отсасывают на нутче, Фильтрат выпаривают на ротационном выпарном аппарате, остаток суспендируют в 400 МП простого эфира, перемешивают и отсасывают на нутче. После 25 промьшки простым з фи:ром вещество сушат в сушильном шкафу (Т,пл. 151- .

20

).

П р им ер 61 о 4-(4-Фторбензил)- -2(пиперидин-4-ил)-1-(2Н)-фталази- нон.

Берут 181, 5 г 48%-ного НВг (1,077 моль) и вводят при перемешивании 110,2 г (0,269 моль) производного N-карбэтокси-пиперидина. При- g ют. Остаток сушат в сушильном шкафу

при 50°С в вакууме. Полученный таким путем 3-гидразино-Ь -метил-8-азаби- цикло(3.2.1)октанх2НС1 имеет т,пл. 250°С с разложением.

капывают ледяную уксусную кислоту до появления прозрачного раствора и нагревают до температуры малсяной бани (100 С). Через 9 ч упаривают растворитель, К оставшейся вязкой массе добавляют 860 мл воды и перемешивают, после чего выкристаллизовывают белое вещество. При добавке 138 MJi; концентрированного аммиака

осаждают продукт реакции как основа- 45 ника длиной 30-60 см, который начинание, отсасывают на нутче, промывают

ется после створки Iteoeaecal - пе- водой и сушат в сушильном шкафу при рехода тонкого кишечника в толстую (Т,пл. 157-159°С).кишку).

Исходные гидразино-соединения с Морских свинок обоеполых весом остатком А, представляющим группу ме-50 400-600 г оглушают ударом в затылок

тила, можно получать, например, следующим образом.

Пример 62. З-Гидразино-N- -метш; -8-азабицикло (3,2.1)октан гидроулорид.

В 120 мл толуола вводят 41,0 г (0,295 моль) тропинсна (Ы-метил-В- -азабицикло(3,2,1)октан-3-он) и затем 22,8 г (0,31 моль) ацетилги,ЦРазИ-

на. Кипятят 3 ч при флегме и при этом отгоняют азеотропной перегонкой образующуюся воду. В течение ночи выкристаллизовывают образующийся продукт. Остаюпщйся растворитель выпаривают и полученный N-ацетил- (3-Н-метил-8-азабицикло(Зс2 , 1)октан) -гидразон перекристаллизовывают из 400 мл этилового эфхфа уксусной

кислоты (Тспл. 155-157 0.

58 г ( моль) этого соединения, 440 мл ледяной уксусной кислоты и 5,8 г PtO, (81,05%) помещают затем

рирование проводят при комнатной температуре. Приблизительно через 4 ч поглощение Н заканчивается. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют на ротационном вьшарном аппарате. Соединение N-ацетил-гидразина остается как маслянистый остаток.

К 170,5 г полученного таким путем маслянистого остатка добавляют 1200 мл 22%-ной НС1, Смесь нагревают в атмосфере азота 8 ч при флегме. Образующийся раствор выпаривают .на ро тационном выпарном аппарате, причем остается кристаллическое вещество. Для удаления возможной еще имеющейся воды смешивают 2 раза, каждый раз с 150 кл метанола, и снова выпариват. Остаток сушат в сушильном шкафу

при 50°С в вакууме. Полученный таким путем 3-гидразино-Ь -метил-8-азаби- цикло(3.2.1)октанх2НС1 имеет т,пл. 250°С с разложением.

Методика, Лейкотриен-С4-спазмус на изолированной подвздошной кишке морской свинки (подвздошная кишка - зто средний участок тонкого кишечника, а именно участок тонкого кишечи обескровливают. Подвздошную кишку препарируют, промывают холодным ти- родовым раствором и в течение 1 ч инкубируют в холодильнике. После 55 этого от подвздошной кишки отрезают кусочек длиной 3-4 см и подвешивают в корпус ванны с тиродовым раствором (тиродовый раствор - стандартный глюкозосодержащий физиологический

151

питательньш раствор, обладающий таким же осмотическим давлением, как и кровь) при с обработкой карбо- геном (карбоген - газовая смесь, состоящая из 95% кислорода и 5% дву- окиеи углерода):.при предварительной подаче в количестве 2 г (подвещива- ние на рьтаге). В первом прохождении кумулятивно впрыскивают в раствор ванны лейкотриен С4 (1, 1,84х10 г/мл объема ванны) и опре- деляют миллиметры высоты спазмуса. Затем осуществляется тщательная промывка и спустя 1 ч пробное вещест во в стандартной дозировке 10 Mg/мл впрыскивают в раствор ванны. После периода приведения в равновесие в течение 30 мин осуществляется повторная кумулятивная подача лейкотриена С4. Проценты торможения спазмуса в присутствии пробного вещества определяются в отношении базовой величины первой кривой, характеризующей действие дозы для концентрации 1,84«10 г/мл лейкотриена. Число пробных препаратов составляет 3-8 кусочков органа. Биоиспытания соединений формулы (I) представлены в табл.5.

Структурная формула азеластина

С1

Соединения по изобретению обладают низкой токсичностью. Полученные соединения по сравнению с известными соединениями этого ряда обладают большей активностью. Кроме того, они в противоположность известному лекарственному активному веществу азелас- тину не имеют никакого горького вкуса или имеют значительно менее горький вкус, поэтому возмозкно их аэрозольное применение.

Формула изобретения

Способ получения производных. 4- -бензил-1-(2Н)-фталазинона общей формулы (I)

сн

где

/

R, - фтор, хлор, бром. С,-С4

-алкил;

- водород или хлор{ А - остаток

O-Hз,. ,

где RS С ,-С -алкильная группа, которая замещена следующим остатком:

а) фениловым остатком или .фенилкарбониловым остатком, который может соответственно содержать также один,два или три одинаковых заместителя, причем заместители представляют атомы галогена, . трифторметил, С -Сэ-алкиль- . ные группы или С ,-С ,-алкок- сигруппы.

или

или

в) С -Сj-алкоксиостатком или гидрокси-С;-С -апкокси- остатком;

с) ди-С -Сj-алкиламиноостат- ком-.

или

д) С 3-е -циклоалкильным остатком или Сз-С4.-циклоалкил- карбонильным остатком, или К-з однократно ненасыщенная .Cj- С -алкильная группа, однократно ненасыщенная алкильная группа с фениловым остатком или однократно нег насыщенная С j-C -алкилкарбо- нильная группа с фениловым остатком,

или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей за исклю- чением соединений, где А - остаток; общей формулы

55

О17

где R - аллил, бензил,, фенэтил, иПи их физиологически переносимых аддитивных солей,

отличающийся тем, что, соединение общей формулы (II)

1454251 8

где R,, RJ и А имеют указанные значения j

Rj - водород;

подвергают взаимодействию с соедине- нием общей формулы (III)

: RjX,

где R, имеет указанные значения;

X - этерефицированная сильной не- ,0 органической или органической

кислотой гидроксигруппа, с- выделением целевого продукта в свободном виде или в виде физиологически переносимой кислотно-аддитив- 15 ной соли,

.t S б я и ц в 1

2 p-c:i -CHj

, W5

Р-сг -CHj- -Cl 204-7

30

4 p-ci ЦсНа)г со-дн)

140

25

-сн,

197-199

6p-i

180-182

7P-FCHj- 212-215

40

8 Г -СНг-О- °°

Р-С1 -CO-CH-CH-CjH

204-206 Осяоваяив

,013 0,032 85/4

К V

C,4HitON,Cl (443,42) Вайдево, Z: С Н 6,0i N 9,0.

Выяислеяо, Z: С 63,59; Н 5,34, Н 7,94. CiiHnOHjCij (528,89). Найдено, Z: С 63,60j, Н 5,30-, Н 7,90.

0,47

85/5- Вычислено,Z: С 69,7ь

а 4,3.

C,jBi,TO-3 (258,26) Найдено, Z: С 69,7; Н 4,4.

5

4

5

0,02 Р,СЧ 85-90/3

0,02

0,04 75/3

0,014 0,028 95/4

0,ОН 0.28

Вычислено, I: С 70,4; В 6,1; Н 8,7. (478,01) Найдено, X;. С 70,7j, Н 6,2; N 8,3.

Вычислено, X: С 67,4}- Н 6,4; К 9,9. Cj4H iiONjFCl (427,96) Вайдено, X: С 67,8; И 6,5Г И 9,5,

Вычислено, X: С 70,7; Н 6,3; N 8,5. Ci,Hj,ONjFCl (491,89) Найдено, Z; С 70,4; Н 6,3; N 8,5.

Вычислено, X: С 67,8; Н 5,7; N 8,4. C sH-jjONgFjCl (496,0) Вайдеио, X:, С 67,7; Н 5,8; К 8,3.

80/3

. 0,054

О 081 20-23/8 Вычислено, Z: С. 72,55; Я 5,67; N 8,44. C,oH,#;lNjO, (498,02) Найдено, Z: С 71,85; . В 5,85; В 8,25.

to

11

t2

p-Cl -CB,-CH-CH-CjH,

Продолжение тавл.t -т

J..........

p-Cl

-CHi-

-(CHj),j-o-{ca,),-oa ii2-tt6

Оксалат

t3p-Cl -j(CHi)t-H(CHj),

224-226 69 0,054 0,081 101/13 Вычислено, Z; С 69,23j Раялоасакя H 6,00, N 8,07.

C,,H5,Cl,NjO (520,51) Найдено, I; С 68,95; H 6,15, N 7,65.

226-228530,054 0,081 101/13 Вычислено, I: С 65,50;

РазлохениеH 6,38; N 9,17

CisHjoCl NjO (458,438) . Найдено, Z: С 65,60, H 6,40, N 9,60.

490,018 0,027 101/8 Вычислено, I: С 59,39,

H 5,91, N 7,70.

С,,Н,.С1зО, (564,07) Найдено, I: С 57,55 H 5,75| N 7,40.

Вычислено, Z: С 58,54; H 6,68; Я 10,92. C,yHi,Clj540 (512,94) Найдено, I: С 58,20; H 6,65i N 10,55

248-250 (2HC1)

440,054 0,054 101/4

15

CHi-cHi-G

210-214

16 -CHj-CHj169-186

17

-CH.-CH,

СНл

225-231

18

-CHj-CH,ОСНз

205-208

19-(СнОз192-195

Продолжение тавл.t -т

J..........

440,054 0,054 101/4

ТсОляца 2

12

12

16

C,,H,jCl,H,0 (542,95) Найдено, Z: С 63,70, H 5,60, N 7,40.

Вычислено, Z: С 64,15; H 5,57; N 7,74.

Ci|Hj,ONjCl3 () Найдено, Z: С 63,80; H 5,60; N 7,60.

Вычислено, Z: С 63,97; H 5,92;

N 7,72;

C,,H,tCl,FH,0, (544,50)

Найдено, Z: С 63,50; H 5,60;

N7,70.

Вычислено, Z: С 68,96; H 6,37; Я 8,04.

C,oH,,Cl,NjO (522,53) Найдено, Z: С 68,30; В 6,20; N 6,70.

Вычислено, Z: С 66,91; H 6,18; N 7,80.

C|,H,,, (538,52) Найдено, Z: С 66,07; H 6,23; H 7,60.

Вычислено, Z: С 66,66; В 6,53; N 7,77.

СзеН „С1,ЯзО (522,53) Найдено, Z: С 66,70; Н 6,10; N 7,60.

21

U54251

-Чсй)

вамммммм

80

Раэлояевяв

2t

(

ОСВ;з228-23433

Раэложепве

-,- . . . .

« 4CHi)

204-207 W - . 2 В

i3 -(CH,)s-Q

189-194 33 6 A

..:,;::;:.:..,, .рсн;,-/ . . - ;

24 -;(CHj)j-.OCH 123-135 20 $ в

Раалакевпе

25 -СЙ1 CHj|-/ V Г194-1973010

26 -CHtJ- Cttj

Cl2t5-21 33

РаэловЁяяе

.CIL

-CHi-CHi

215-21834 . 3

Раэлокеяяе

28 -CHj-CHj-fV Hj 241-244 30 8A

....:.. . Гаэголеяие

29 СЯг

ОСН 182-1862310 .

Разяожеаие

оси

-CHj- CHj

ОСНэ 181-18646

Разложение

OCHi

31 -(CHlU-/ V- ОСИз185-19150ftв

вa/Раэложеяие

.Проаопяетп табл. 2

2 В

6 A

;

$ в

0

0

3

8A

10 .

16

ftв

шслеяо, Z: С 69,40; Н 6,58; Н 7,83. , C,,H,,CliH,0 (536,56) аайдево, Z: С 69,05; Н 6,70; Н 7,63.

Втислево, 2: С 67,39; Н 6,38; Я 7,60.

C,,H,,Cl,iH,Oi (552,56) Найдено, Z: С 66,10; В 6,30; К 6,00.

Вычиеявво, Z: С 64,5t) Н 6,14; Я 7,52.

CHHj#liFNjO (540,52) В«йдвво, Х: С 64,80; В 5,80; И 7,30.

Btrmcneno, It С 66,66; В 5,97; Н 7,77.

с„а„с1,га,о (540,52)

Вайдеяо, X: С 66,66; Н 6,00; Н 7,50.

Вцртслено, Z: С 64;0; Н 6,55; Н 7,0.

С„Н„С1,1,Оз (600,60) . Найдено, Z; С 62,1; В 6,1; Н 6,6.

Вычяслеяо, t: С 68,29; Н 5,93; М 8,24.

C,,,FI,O, (510,03)

Найдено, Z: С 67,50; В 6,10;. Я 8,20;

Вшяслано, Z: С 66,16; В 5,74; Я 7,98.

(526,50) Найдено Z: С 65,20; Н 5,60; М 8,10.

Вычислено, Z: С 66,16; В 5,74; В 7,98.

СмВ„С1гШ О (526,50) Найдено, X: С 65,20; В 5,60; S 8,10.

Вычислено, Z: С 71,20; В 6,57;

Н 8.30:

Ci,B,jClFNjO (506,07)

Найдено, X: С 71,30; Н 6,70;

88,50.

Вычислено, X: С 69,02; В 6,37; N 8,05. °

Сз.Н jjClFN,e, (522,07) Найдено, X: С 68,30; Н 6,5; Н 8,1.

Вычислено, X: С 65,91; 16,57; В 7,21.

CtjB,|ClFN,0« (582,99) Найдено, X: С 65,80; В 6,50; В 7,40. .

Вычислено, X: С 67,10; В 6,7; В 7,5.

C HjjClFHjO, (536,10) Найдено, I: С 67,70; Н 6,4; Я 6,0. ,

23

-1снг)з-0-г

1.г гтлп11

Про

207-211

29

ЭЭ

ЧСНг)з

19С-19Э

36-(CHl)3.-(3-F

осн,

37-(снг)з-О-оси5

OCHj

з« (CH,)

39-СЯ|

«о ; -CH -cH-CH

41 ЧсНгЬ191-195

172-176

191-195

219-221

62

64

53

13

63

Н 8,52.

C,,H,jClN,0 (493,05) ВаЯдеяс, Z: С 69,9; Н 6,50; И 7,60.

В Вычислено, Х; С 68,t6; в 6,11| И 8,22.

Ct,H,,Cl,F,KjO (511,0) Найдено, Z: С 68,20; В 6,00; N 8,10.

В Вычислено, Z: С 64,00; В 6,71; К 7,00.

С„Н«С1ГЯ,04 (601,05) Найдено, Z. С 64,50; В 6,50; Н 6,70.

В Вычислено, Zt С 68,43; Я 6,34;

N 8,25.

Теиперату- C jHjjClFNjOt (509,05) р« реажцяя,Вайдено, Z: С 67,64; В 6,24; С/колнче- N 8,17. ство растворителя 3 120/85-90 Вычислено, Z: С 69,98; Н 5,87; Н 9,06.

С,1Н„С1РН,0 (463,99) Вайдено, Z: С 69,65; Н 6,10; Л 8,95.

157-158 57 3 120/70 Вычислено, Z: С 66,74; В 6,09;

в 10,15.

CijHjsClFKjO (413,946) Вайдено, Z: С 65,65; В 6,20; К 10,00.

246-248 59 8 120/101 Вычислено, Z С 70,36; Н

Н 8,79.

C,,Bj, (478,01) Вайдеио, Z: С 69,50; В 6,00; i И 8,20.

п11

24

Продолжеяне табл. 2 7

Вычислено; Z: С 68,76; В 6,16;

Я 8,02.

Cj.Hj,ClF5N,0 (524,06)

Найдено, Z: С бЕ.ЗО; R 6,10;

N 7,80.ь

Вычкслеко, Z: С 64,26; Н 5,95; И 7,75.

C,,H,,ClFiU,0 (524,06) RaftncHo, Z: С 65,70; Н 5,80; Н 7,80.

Твв-лкца 3

62

64

13

63

Таблица 5

Таблица 4

Продолжение табл.5

27

1454251

28 Продолжение табл. 5

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1989 года SU1454251A3

Патент США № 4029790, кл
Устройство для сортировки каменного угля 1921
  • Фоняков А.П.
SU61A1

SU 1 454 251 A3

Авторы

Юрген Энгель

Герхард Шеффлер

Даты

1989-01-23Публикация

1986-11-06Подача