Изобретение относится к способу получения производных А-бензш1-1 -(2Н)-фталазинола. Соединения изобретения имеют противоаллергшгеское, гистаминолитическое и астмапрофилак- тическое действие, поэтому могут найти применение в медицине.
Цель изобретения - получение производных 4-бензил--1 - (2Н) -фталазинона . обладающих значительно большим физиологическим действием по сравнению с соединениями аналогичного строения.
Пример 1. 4-(р-Хлор-бензш1)-2- гексагидро-1-(р-метил-бензнл)- -азепин-4-ил -1-(2Н)-фталазинон
€1
О
0,016 моль (7 г) 4-( зил)-2-Хгексагидроазепин-4-ил)-1- -(2Н)фталазинон-ги 1робромид а растворяют в 50 мл диоксана при 50°С. В этот раствЬр добавляют при перемешивании 0,048 моль (6,,5 мл или 3;7 т) триэтиламина и 0,016 моль (2,1 или 2,2 г) 4-метилбензилхлорида. Пос ле этого перемешивают 5 ч при 85°С, Оставляют для охлаждения до комнатной температуры, фильтруют смесь и концентрируют полученный раствор на ротационном выпарном аппарате. Темный маслянистый остаток растворяют в растворе соляной ки(шоты в пропаноле и осаждают добавлением простого эфира вязкомаслйнистый продукт. Выступающий раствор отстаивают. Маслянис- тьй остаток покрывают слоем простого эфира и оставляют на ночь в закрытой колбе при комнатной температуре. После этого растирают немного затвердевшее вещество частями с простым эфиром, отсасывают на путче и сушат на воздухе. В заключение растворяют в теплом метилзтилкетоне, добавляют простой эфир до помутнения и оставляют соль на ночь для выкристалли- зовывания. Отфильтрованный продукт сушат в вакууме. « Выход 3,4 г (43%). Т.пл. 191-1 (гндрохлорид) .
Исходное вещество получают, нап- ример, следующим образом. 60 г (Оэ157 моль) 4-(р-хлорбензил)-2- -(гексагидро-1-метил-азепин-4-ил)- 1-(2Н)фталазинока растворяют при нагревании до 95°С в 600 мл сухого толуола. Затем закапывают 51,1 г (0,471 моль-15 мл) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 45 мл толуола при перемешивании. Смесь перемешивают 5 ч при . После охлажд.ения до комнатной температуры реакционную смесь отсасывают на путче от нерастворимой части и концеитрирз.тот на ротационном вьтар- ном аппарате. Остается маслянистый остаток, зсоторый после растирания с небольшим количеством простого эфира получают как белый кристаллический продукт, имеющий точку плавлення 103-105°С.
Выход
53,4
г (77%),
53,4 г (0,12 моль) полученного такШ путем 1-карбзтоксипроизводно- го (формула (I), в остатке AR -СООС Н) и 114 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте нагревают при интенсивном перемешивании 4 ч до 85-90 с, при возрастающем нагревании карбэтокси- соединение переходит в раствор. После охлаждения раствор концентрируют в вакууме. Из пол ченного вязкого ( маслянистого остатка получают перекристаллизацией из метанола исходное соединение формулы (I), где Rj представляет водород, в форме белого кристаллического гидробромида.
Производят отсасывание на нутче, многократную промывку метанолом и сушку в вакууме. Вькод 51 г (95%). Т.пл. 138-140 С.
Для получения свободного основания суспендируют гидробромид в 300 мл дистиллированной воды и устанавливают щелочную реакцию при помощи 100 мл концентрированного аммиака. После 2-часового перемешивания производят отсасывание на нутче и проМывку водой, пока промывочньй раствор не становится нейтральным. Белый продукт сушат в вакуум-экски- каторе над несколько дней. Выход 125 г (77% от теории). Т.пл. 123- 125°С.
Вычислено, %; С 68,50, Н 6,16,- N 8,26.
gHj, (502, 505).
Найдено, %: С 68,60, Н 6,30, N 8,30.
Аналогично примеру 1 получают соединения формулы (I), которые приведены в табл.1. Если нет других указаний, в колонке 4 названы температуры плавления соответствующих гидрохлоридов. В примерах 2-8 молярные количества исходных соединений (II) и (III) соответственно те же самые, в примерах 9-11 и 13 вводят
соответственно 0,027 моль и в примере 12-0,015 моль исходного со еди- нения (II). В примерах 6-11 и 13 исходное соединение вводят в форме свободного основания, в примерах 1-4 и 12 - как гидробромид.
Переработка продукта реакции после концентрирования или удаления реакционного раствора происходит в примерах 6, 7, 10 и 13 аналогично примеру 1.
В примерах 2 и В полученный после выпаривания реакционной смеси остаток (после его кристаллизации) перед солеобразованием при помощи раствора НС1 в изопропаноле перекристал- лизовывают из изопропанола, в примере 3 из метанола и в примере 5 - из этанола.
В примерах 4, 9, 11 и 12 остаток от выпаривания реакционной смеси (в случае необходимости после растира10 примеров 2-4 и 9-13 является соответственно 4-(р-хлор-бензил)-2-(ге сагидро-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фтала- зинон. Исходное соединение (II) (4-р-фторбензил)-2-(гексагидро-азе
15 пин-4-ил)-1-(2Н)-фталазинон для
примеров 5-8 можно получать, напри мер, следуюпшм образом.
50 г (0,136 моль) хорошо высуше ного 4-(фторбензил)-2-(гексагидро20 -1-метил-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фтала зинона растворяют в 400 мл толуола нагреванием до . Если капли во осаждаются на внутренней стенке ко бы, эту остаточную воду удаляют пр
25 помощи водоотделителя азеотропной регонкой. Затем закапывают 44,5 г (0,408 моль 38 мл) сложного этил вого эфира хлормуравьиной кислоты
дополнительно перемешивают 1,5 ч. После охлаждения до комнатной темп ратуры отсасывают продукт на нутче нерастворимых компонентов и получе ный раствор концентрируют в вакуум
30
Остающийся сироп, который сам крис
ния с изопропанолом и простым эфиром) 35 таллизовался, растирают с простым
54251
ние при помощи раствора НС1 в изопропаноле или метилэтилкетоне и осаждение соли добавкой простого эфира (пример 13). Затем полученные соли можно еще также перекристалли- |зовать из подходящего растворителя (например, изопропанола).
Исходным соединением (II) для
10 примеров 2-4 и 9-13 является соответственно 4-(р-хлор-бензил)-2-(гек- сагидро-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фтала- зинон. Исходное соединение (II) (4-р-фторбензил)-2-(гексагидро-азе15 пин-4-ил)-1-(2Н)-фталазинон для
примеров 5-8 можно получать, например, следуюпшм образом.
50 г (0,136 моль) хорошо высушенного 4-(фторбензил)-2-(гексагидро20 -1-метил-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фтала- зинона растворяют в 400 мл толуола нагреванием до . Если капли воды осаждаются на внутренней стенке колбы, эту остаточную воду удаляют при
25 помощи водоотделителя азеотропной перегонкой. Затем закапывают 44,5 г (0,408 моль 38 мл) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты и
дополнительно перемешивают 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры отсасывают продукт на нутче от нерастворимых компонентов и полученный раствор концентрируют в вакууме.
30
Остающийся сироп, который сам крис
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
Способ получения производных 4-уреидооксазафосфоринов | 1985 |
|
SU1435156A3 |
Способ получения оксазафосфорино-4-тиоалкансульфокислоты или ее нейтральных солей | 1982 |
|
SU1318167A3 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-БЕНЗИЛФТАЛАЗОНА | 1974 |
|
SU440838A1 |
Способ получения эфиров алкилсульфоновых кислот 1,3,2-оксазафосфациклических соединений | 1972 |
|
SU461510A3 |
Способ получения замещенных | 1972 |
|
SU505355A3 |
Способ получения эфиров алкилсульфоновых кислот 1,3,2оксазафосфациклических соединений | 1973 |
|
SU518137A3 |
Способ получения основных эфиров енолов или их солей | 1975 |
|
SU614743A3 |
Способ получения основных простых эфиров енолов или их солей | 1977 |
|
SU639444A3 |
1,3-Двузамещенные (2-тио) мочевины,обладающие активностью при мнезических процессах | 1978 |
|
SU1097622A1 |
Способ получения -амино-2-адамантилуксусной кислоты | 1975 |
|
SU585808A3 |
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 4-б нзш1-1(2Н) фталазинона формулы СН СН-СН (О)-NA-N C-C Н R Д , где R-F, С1, Вг, С -С -алкил Н или С1, А - остаток . O-RS. причем RJ- С,-С -апкильная группа, которая замещена следукицими остатками: а) фениловым остатком или фенил- карбониловым остатком, который может соответственно содержать также 1,2 или 3 одинаковых заместителя, причем последние - атомы галогена, трифтор- метил, С -Сд-алкильные группы или С,-Сз-алкоксигруппы, или в) -алкоксиостатком или гидрокси-С -С - -алкоксиостатком, или с) киламиноостатком, или д) Cj-C -цикло- алкильным остатком или С j-С -циклоал- килкарбонильным остатком, или R - однократно ненасыщенная С -С -алкиль- ная группа, .однократно ненасыщениая Cj-C -алкильная группа с фениловым остатком или однократно ненасыщенная Сз-С -алкилкарбонильная группа с фениловым остатком, или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей за исключением соединений, где А - остаток CH-CH -CHj-CHj-NRj- -СН,,-СН, RJ - аллил, бензил, фенэтил, или их физиологически переносимых кислотно-аддитивным солям, проявляющим противоаллергическую,гистаминоли- тическую и астмапрофилактическую активность. Цель - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение их ведут из соответствукщих соединений, где RJ-H, и соединения формулы R3X, где Rj - указано выше, а X - этерифицкро- ванная сильной неорганической или органической кислотой гидроксигруппа. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде физиологически переносимой кислотно-аддитивной соли. . 5 табл. i СО 1 ю ел см
сначала очищают на колонне с силика- гелем, и затем после удаления растворителя при помощи раствора НС1 в изопропаноле получают гидрохлорид. Растворитель дихлорметан:метанол:аммиак 25%-ный 85:15:1.
В случае примера 12 также после хроматографической очистки растворя - ют основание в ацетоне и добавкой растворенной в ацетоне безводной щавелевой кислоты получают оксалат, в случае примера 9 остаток после хроматографии не переводят в соль.
Чтобы получать соли в кристаллической форме, в случае необходимости целесообразно производить повторное растирание с простым эфиром или также с метилэтилкетоном, иногда рекомендуется также освобождать основание при помощи концентрированного аммиака, экстрагировать-путем встряхивания с простым эфиром, сушить и осуществлять повторное солеобразова0
5
эфиром.Бельш кристаллический продукт отсасывают на нутче, промывают простым эфиром и сушат. Выход 33 г (57%). Т.пл. 95-964.
Смесь из 33 г (0,078 моль) полученного таким путем соединения и 65 мл 40%-ной НВг (ледяной уксусной кислоты) медленно нагревают до температуры масляной бани 100 С и перемешивают 2 ч. Смесь охлаждают и концентрируют раствор на ротационном выпарном аппарате. Маслянистый остаток растворяют в 250 мл дистиллированной и раствор регулируют до щелочной реакции добавлением 40 мл концентрированного аммиака. Затем осаждается основание как кристаллический осадок, его отсасывают на нутче и сушат в эксикаторе над полупяти- 5 окисью фосфора. Выход 23 г (48%).
Т.пл. 86-88°С.;
4-(Фторбензил)-2-гексагидро-1- -метш1-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фталази0
нон получают, например, следующим образом.
230 г (0,809 моль) N 6eH30Hn-N - -(1-метил-гексагидроазепин-4-ил)- гидразина нагревают 4 ч с 830 мл 23%-ной соляной кислоты при флегме (бензойная кислота осаждается). Охлаждают и концентрируют на ротационном ньтарном аппарате, добавляют около 200 мл толуола и снова концентрируют. Остаток кипятят с 209 г 2-(4-фтор-фенацетил)-бензойной кислоты, 149,5 г 85%-ной КОН и 2300 мл метанола 2,5 ч. Концентрируют смесь и размешивают остаток с 3,3 и 785 мл 2-молярной NaOH. Основание осаждается. Переме:шивают дополнител но, отсасывают на нутче и промывают до нейтральной реак1щи . Сушат при в вакууме.
3Q ,
1
Примеры 14-43 (табл.2 и 3).
Соединения (I) согласно примерам 14-38 получают следующим образом.
К 1 моль исходного соединения (II) 25 таток (свободное основание) добавляют при комнатной температуре 10 моль диокса- на, 3 моль триэтиламина и 2 моль исходного соединения (III), нагревают реакционную смесь несколько часов при 100 С и выпивают ее после сгущения в дистиллированную воду. Дальнейшая переработка происходит по методу А или В.
Метод А. Нерастворимое в воде мае- 35 по экстрагируют 2 раза с простым эфиром, соединённые эфирные экстракты промывают 1 раз водой и сушат над Na 80+,
После выпаривания оставшееся мае- 40 ло поглощают смесью изобутилметилке- тон (или этилметилкетон)-толуол, подкисляют раствором соляной кислоты в изопропаноле и в случае необходимости немного сгущают. После заражения горячего раствора полученньм в пробирке кристаллами (и/или добавкой простого эфира) получают кристаллический продукт.
Метод В. Нерастворимое в воде мае- 50 ло экстрагируют 3 раза хлористым метиленом, соединенные органические фазы промывают 2 раза водой. Высушенный
НИИ,для примеров 25-43 применяют ис ходное соединение (II), где R пред ставляет атом фтора в р-положении. В табл,2 А всегда представляет
О-н,.
В табл.3 всегда остаток
оИсходными веществами формулы (II для примеров 14-43 являются хлориды формулы Cl-Rj, причем Rj имеет знач ния, указанные в табл.2 или табл.3 колонке 2.
Буква Z после точки плавления оз начает, что соответствующее веществ плавится с разложением.
Продукты способа по примерам 16, 19,,22, 24, 31 и 33 табл.2 и по примеру 37 табл.3 содержат по 1 молеку ле кристаллизационной воды.
Получение соединений (I) согласн 45 примерам 39-43 производится (табл.3 по следующей рабочей инструкции (температура реакции и количество растворителя указаны здесь в последней колонке табл.3).
0,05 моль исходного соединения (II) (свободное основание) вводят в растворитель и растворяют при 40-50 при перемешивании. Производят добавку ловушки протонов ( или
над раствор сгущают на ротационном вьтарном аппарате, остаток пог- 55 триэтиламин) и закапывают исходное лощают 50-70 мл ацетона и перемешива- соединение (III) (Cl-Rj). Реакцион- ют с 20 г силикагеля (служит для ад- сорбции исходного эещества). После 10-минутного перемешивания отсасываную смесь кипятят несколько часов при флегме и перемешивают при определенной температуре. После охлажде
4542516
ют от силикагеля, чтобы сконцентрировать фильтрат. Остаток от выпаривания поглощают метилэтилкетоном/толу- олом, подкисляют раствором НС1 в изопропаноле и сгущают раствор до ос- . тающегося помутнения. В случае необходимости добавкой простого эфира способствуют кристаллизации. Получа10 ющийся сырой продукт отсасывают на нутче, промывают ацетоном и выпаривают с CHtCl /метилкетоном. После многочасовой вьщержки отсасывают на нутче чистый продукт, промывают боль15 шим количеством ацетона и простого диэтилового эфира, сушат кристаллы в вакууме при .
Для примеров 14-24 применяют исходное соединение формулы (II), где
20 Rf является атомом хлора в р-положетаток
НИИ,для примеров 25-43 применяют исходное соединение (II), где R представляет атом фтора в р-положении. В табл,2 А всегда представляет
осО-н,.
3Q ,
1
25 таток
В табл.3 всегда
таток
Исходными веществами формулы (III) для примеров 14-43 являются хлориды формулы Cl-Rj, причем Rj имеет значения, указанные в табл.2 или табл.3 в колонке 2.
Буква Z после точки плавления означает, что соответствующее вещество плавится с разложением.
Продукты способа по примерам 16, 19,,22, 24, 31 и 33 табл.2 и по примеру 37 табл.3 содержат по 1 молекуле кристаллизационной воды.
Получение соединений (I) согласно примерам 39-43 производится (табл.3) по следующей рабочей инструкции (температура реакции и количество растворителя указаны здесь в последней колонке табл.3).
0,05 моль исходного соединения (II) (свободное основание) вводят в растворитель и растворяют при 40-50°С при перемешивании. Производят добавку ловушки протонов ( или
триэтиламин) и закапывают исходное соединение (III) (Cl-Rj). Реакцион-
триэтиламин) и закапывают исходное соединение (III) (Cl-Rj). Реакцион-
ную смесь кипятят несколько часов при флегме и перемешивают при определенной температуре. После охлаждения до комнатной температуры отсасывают на нутче осажденные соли и сгущают фильтрат на ротационном выпарном аппарате. (Устаток перерабатывают и образованный продукт очищают перекристаллизацией или хроматографией на колонке. В больщинстве случаев для улучщения растворимости подключается солеобразование. Для получения гидрохлорида основание суспендируют в этилметилкетоне или изо- пропаноле, смешивают с раствором НС1 в изопропаноле для получения кцслой реакции и размещивают с простым ди- этиловым эфиром до первого легкого помутнения. Соответствукнций оксалат получают растворением вещества в ацетоне и добавкой также растворенной в ацетоне безводной щавелевой кислоты.
В примерах 39-41 и 43 применяют в качестве растворителя диоксан и в качестве основного соединения три30
35
этиламин (в примере 43 0,15 моль три- 25 этиламина, в других случаях 0,1 моль).
В примере 42 применяют в качестве растворителя диметилацетамид и в качестве основного соединения 0,1 моль KjCOj, Количество исходного соединения (III) Rj-Cl в примерах 39-41 составляет 0,06 моль, в примерах 42 и 43 - соответственно 0,1 моль.
Переработка. В примерах 39-41 остаток после вьтаривания реакционной смеси перекристаллизовывают из этанола (50-250 мл) при добавке угля (в примере 41 при добавке инфузорной i земли) и затем получают гидрохлорнд.
В примерах 42 и 43 маслянистый остаток растирают соответственно с 50 мл простого диэтилового эфира, причем происходит кристаллизация, в примере 43 присоединяется хроматогра-. фия на колонке с силикагелем (растворитель: дихлорметан/метанол/аммиак 25%-ный 85/51/1).
В примерах 14-43 Rj всегда водород.
Примеры 44-48. Соединения формулы (I) в 4-м положении, , А, табл. 4) получают согласно примерам 44-48 по следующей рабочей инструкции.
0,011 моль Исходного вещества (II) .(свободное основание) -вводят в 50 мл диоксана (30 мл диоксана в при- мере 48, 25 мл диоксана в примере 49)
10
15
20
50
55
40
45
и растворяют при 40-50 С при пере5
мешивании. Добавляют соответственно 0,033 моль триэтиламина (в примере 49 0,013 моль) и прикапывают исход- g ное соединение (III) (С1 - Rj), реакционную смесь кипятят несколько часов при флегме или перемешивают при определенной температуре. После охлаждения до комнатной температуры отса0 сывают осажденные соли на нутче и
концентрируют фильтрат на ротационном выпарном аппарате. Остаток перераба- тьшают и образованный продукт очищают перекристаллизацией (примеры 44,
5 45, 47 и 48) или хроматографией на колонке (пример 50). Растворитель: дихлорметан/метанол/аммиак 25%-ный 85/15/1. В большинстве случаев для улучшения растворимости присоединя0 ется солеобразование. Для получения гидрохлорида основание суспендируют в этилметилкетоне или изопропаноле, смешивают с раствором НС1 в изопропаноле до кислой реакции и размещивают с простым диэтиловым эфиром до первого легкого помутнения.
Пример 51. 4-(3,4-Дихлор- бензил)-2-(гексагидро-1-бензш1-азе- ПИН-4-ИЛ)-1-(2Н)-фталазинон
СНг
N .
k ji i - i -cHj-CeHs
О
Раствор 3,28 г (8, 15 ммоль) 4-(3,4- -дихлорбензил)-2-(гексагидро-1Н-азе пин-4-ил)-1-(2Н)-фталазинона, 3,4 мл (29,5 миоль) бензилхлорида и 9 мл (64,6 ммоль) триэтиламина в 20 мл диоксана нагревают 12 ч при 200 С.
После этого сгущают, остаток смешивают с водой и экстрагируют встряхиванием дихлорметан. Органическую фазу сушат при помощи MgS04, фильтруют и сгущают. Остающееся масло за ночь кристаллизуется. Кристаллы суспендируют в простом эфире и размешивают. После отсасывания на нутче и промывки вещества простым эфиром раствор вращают.
Получают бесцветное кристаллическое вещество с т.пл, Г 7-118°С, Выход О,, 55 г (14%).
Вычислено, %: С 68,29, Н 5,53, N 8,53..
.CljNjO (429, 446),
Найдено, %: С 67,90, Н 5,50, N8,40.
Пример 52. 4-(3,4-Дихлор- бензил)-2-(гексагидро-1-фенэтил- -азепин-4-ил)-1-(2Н)-фтаяазинон„
3,36 г (8,35.ммогь) 4(3,4-Ди- хлорбензил)-2-(гексатидро-1Н-аэепин- -4-ил)-1-(2Н)-фтала инона5 4 мл (29,3 ммоль) фенэтилбромида и 4„5 .ш (32,20 ммоль) триэтяламина растворяют в 20 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при ,
Упаривают, остаток смешивают с водой, экстрагируют дихлорметаном сушат MgS04, фильтруют, сгущают и получающееся масло хроматографируют на колонке с силикагел€ м. Полученное из соответствующих элюатов основание переводят в оксалат,
Вьгеод 0,39 г (около 8%). Т.пл. 161-192°С.
Вычислено, %: С 62,42, Н 5,24, 7,04.
Сз,Н . (596, 513)
Найдено, %: С 61,20, Н 5,27, N 6,70,
Пример 53 4-(4-Метр-шбен зил)-2-(гексагидро-1 бензил азепин- ) - 1- (2Н)-фталазинон
N
--(-сн -СвНз
II
О
3,02 г (8,69 ммоль) 4-(4-Метилбен- зш1)-2-(гексагидро-1П-азепин-4-ил)- -1-(2Н)-фталазинона, 3 мл (26,00 ммоль бензил:хлорида и 3,6 мл (25,8 моль) триэткламина растворяют в 20 мл диоксана. Реакционную смесь греют 10 ч при перемешивании при 100 С. После этого сгущают, остаток смешивают с водой и экстрагируют дихлорметаном. Раствор сушат MgS04, фильтруют и сгу
щакгт. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем.
После сгущения элюата получают кристаллический продукт, который сус- пендирут т в простом эфире, растирают и отсасывают на нутче.
Выход 1 г (26,3%). Т.пл. 128-129 С.
Вычислено, %: С 79,60, Н 7,14; 9,60.
C,jgH ,, .(437, 583) Найдено, %: С 78,59, Н 7,22 7,79.
Пример 54. 4-(4-Фтор-бен- зил)-2- 1 - (3-(35 4,5-триметокси-фенил-. кар6окил-пропил-(1)-гексагидроазепин- -1-(2Н)фталазиноНс
-f
ШгПг
чДум-(-сНг-сн4-сн,,-о-с
в
о
OCHj OCHg
ecKs
в аппаратуре с мешалкой нагревают 120 мл высушенного диоксана, 11,7 г (0,033 моль) 4-(4-фтор-6ензил)-2- -(гексагидро-аз епин-4-ил)-1-(2Н)-фта- лазинона, 13,7 кп (,033 моль) три- этиламина и 12,4 г (1,30,033 моль) 3-(3,4 S 5-триметокси-фенилкарбонил)- -пропилхлорида. 15 ч при флегме. Затем отгоняют диоксан в ротационном выпарном аппарате, остаток размешивают с хлористым метиленом. Полученный таким путем раствор экстрагируют водой, выпаривают раствор хлористого метилена в ротационном выпарном аппарате и остаток очищают на колонке с силикагелем.
Полученный таким путем продукт растворяют в простом эфире и осаждают при помощи НС1 гидрохлорид. После перекристаллизации на 30 мл изопро- панола гидрохлорид имеет т.пл. 1455
148
N
N
С (выход 4,2 г) . Вычислено, %: С 65,43j Н 6,30, 6,73.
gClFNjOs (624, 167). Найдено, %: С 65,20, Н 6,40; 6,90.
Пример 55. 4-(Фтор-бензил)- (3-трифторметил-фенил-этил)- -гексагидроазепин-4-ил -1-(2Н)-фта- лазинонл-л
CH,-F
СГз
,-CH,Hf
/
к
К 80 .мл диоксана добавляют 10,5 г (0,03 моль) 4-(4-фтор-бензил)-2- (гексагидро-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фта- азинона, 9,1 г триэтиламина и 5 ка- g пель диметилформамида, закапывают в эту смесь при комнатной температуре 10 г (0,04 моль) 2-(3-трифторме- тилфенил)-этилбромида и греют 6 ч при флегме. После охлаждения отсасы- 10 вают на нутче. Раствор сгущают в ротационном вьшарном аппарате и раство- ряют в 150 мл CHClg и экстраги- руют 2 раза, каждый раз 50 мл , CHClj-фазу сушат над MgSO, 15 отфильтровывают и сгущают. Остаток растирают с простым эфиром, оставляют на ночь, отсасьшают на нутче, дополнительно промывают простым эфиром и сушат в вакууме при 40 С.20 В изопропаноле при помощи раствора соляной кислоты в простом эфире получают гидрохлорид и перекристаллизо- вывают из 40-кратного количества ацетона. Гидрохлорид имеет т.пл. 184- 25 187®С (выход 6,1 г).
Вычислено, %: С 64,34; Н 5,40; N 7,50.
CjoH OK3ClF4 (560,03)
Найдено, %: С 64,30 Н 5,
N 7,20.
Пример 56. Ы-бензоил-Н - -(Ы-метш1-пиперидин-4-ил)-гидразин.
В 1500 мл метанола вводят при перемешивании 272 г (2 моль) гидразида 35 бензойной кислоты. Затем в течение одного часа закапывают при 226 г (2 моль) 1-метил-4-пиперидино- на.. Необходимо легкое охлаждение. Реакционную смесь дополнительно пе- 40 ремешивают полчаса при ЗО С и затем еще 1 ч при 60°С. Раствор охлаждают до и шпателем в течение 2 ч вводят 68 г (1j8 моль) NaBH4 (сильное вспенивание). К концу добавки нагре- 45 вают до комнатной температуры. Растворитель упаривают на ротационном выпарном аппарате и к остатку добав- ляют 900 г льда и 1000 мл дихлормета- на и перемешивают. Органическую фазу 50 отделяют на делительной воронке и водную фазу экстрагируют путем встряхивания еще 2 :раэа, каждый раз с 300 мл дихлорметана. Собранные органические фракции сушат над MgS04 55 дихлорметан выпаривают и остаток пе- рекристаллизовьшают из 1 л изопропа- нола при добавке 10 г активного угля. Продукт реакции сушат в сушильном
шкафу при н вакууме (Т.пл. 149-150°С).
Пример 57. 4-Гидразино-Ы- -метилпиперидин «2 НС1.
В 400 мл воды добавляют 700 мл 37%-ной НС1 (8,4 моль), вводят при перемешивании 233 г (1 моль) N-бен- зокл-N -(N-мeтшI-пипepидин-4-ил)-гидразина и кипятят реакционную смесь 2 ч при флегме. Высвобождающуюся бензойную кислоту выкристаллизовывают на ледяной бане и отсасывают. Фильтрат выпаривают на ротационном выпарном аппарате. Чтобы удалить возможную имеющуюся воду, добавляют 250 мл метанола и снова выпаривают. Размешиванием жирного вещества в 300 мл метанола получают кристаллический продукт, который отсасьгеают на нутче, промывают метанолом и су- шат в вакууме при (Т.пл, )
Пример 58. 2-(4-Фторфенаце- тил)-бензойная кислота.
Берут 410 мл 29%-ной NaOH и при температуре масляной бани (70°С) вводят при перемешивании 250 г (1,04 моль) 4-фторбензилиденфталида. К концу добавки повышают температуру масляной бани до . Во время реакции образуется красное масло. Через 3 ч охлаждают, смешивают.с 500 м ледяной воды и прикапывают 340 мл концентрированной НС1. При этом осаждаются окрашенные в розовый цвет кристаллы. Последние отсасывают на нутче и промывают ледяной водой для освобождения от хлора. После сушки при 50°С перекристаллизовывают из 900 мл толуола (Т.пл. 147-150 С).
Пример 59. 4-(4-Фторбен- зил)-2-К(-метил-пиперидин-4-ил)-1- -(2Н)-фталазинон.
112,3 г 85%-ной КОН (1,7 моль) растворяют в 1890 мл метанола при перемешивании. Вводят 214 г (0,945 моль) 4-гидразино-М-метил-пиперидин 2НС1. и освобождают основание. Выкристаллизовывают образующийся КС1, После добавки 244 г (0,945 моль) 2-(4-фтор- фенацетил)-бензойной кислоты перемешивают 4 ч при флегме (в случае других соединений гидразина и/или фен- ацетилбензойных кислот это превращение продолжается в случае необходи-- мости дольше, например до 20 ч. Посл охлаждение КС1 отделяют и раствор концентрируют на ротационном выпарном аппарате. Добавляют 1000 мл
ледяной воды и 928 мл КаОН (2-моляр- ньй) и перемешивают. Соединение N- метила осаждают и отсасывают на нут- че, промывают ледяной водой и сушат
5
10
на. Кипятят 3 ч при флегме и при этом отгоняют азеотропной перегонкой образующуюся воду. В течение ночи выкристаллизовывают образующийся продукт. Остаюпщйся растворитель выпаривают и полученный N-ацетил- (3-Н-метил-8-азабицикло(Зс2 , 1)октан) -гидразон перекристаллизовывают из 400 мл этилового эфхфа уксусной
в сушильном шкафу при 50 С в вакуу 5е ; (Т.пл, 140-143 С).
i Пример 60. 4-(4-Фторбензил) I -2- (N- карбэтокси-пиперидин 4-ил) -1 -- I (2Н)-фталазинон.
366,5 г (1,043 моль) 4-(4-Фтор6екзил ) -2 - (Н-метшшиперидин 4-ил) -1 -
-(2Н)-фталазинона растворяют в 1100 мл
высушенного над толуола, Еще
имеющуюся возможную зоду отгоняют 15 в автоклав для встряхивания и задают I азеотропной перегонкой через водоот- давление водорода около 5,7 бар. Гидкислоты (Тспл. 155-157 0.
58 г ( моль) этого соединения, 440 мл ледяной уксусной кислоты и 5,8 г PtO, (81,05%) помещают затем
делитель. Закапывают 390 г (3,59 моль) сложного этилового эфира хлормуравьи- ной кислоты в течение 1j 5 ч и перемешивают 4 ч при флегме. Образуется осадок, который отсасывают на нутче, Фильтрат выпаривают на ротационном выпарном аппарате, остаток суспендируют в 400 МП простого эфира, перемешивают и отсасывают на нутче. После 25 промьшки простым з фи:ром вещество сушат в сушильном шкафу (Т,пл. 151- .
20
).
П р им ер 61 о 4-(4-Фторбензил)- -2(пиперидин-4-ил)-1-(2Н)-фталази- нон.
Берут 181, 5 г 48%-ного НВг (1,077 моль) и вводят при перемешивании 110,2 г (0,269 моль) производного N-карбэтокси-пиперидина. При- g ют. Остаток сушат в сушильном шкафу
при 50°С в вакууме. Полученный таким путем 3-гидразино-Ь -метил-8-азаби- цикло(3.2.1)октанх2НС1 имеет т,пл. 250°С с разложением.
капывают ледяную уксусную кислоту до появления прозрачного раствора и нагревают до температуры малсяной бани (100 С). Через 9 ч упаривают растворитель, К оставшейся вязкой массе добавляют 860 мл воды и перемешивают, после чего выкристаллизовывают белое вещество. При добавке 138 MJi; концентрированного аммиака
осаждают продукт реакции как основа- 45 ника длиной 30-60 см, который начинание, отсасывают на нутче, промывают
ется после створки Iteoeaecal - пе- водой и сушат в сушильном шкафу при рехода тонкого кишечника в толстую (Т,пл. 157-159°С).кишку).
Исходные гидразино-соединения с Морских свинок обоеполых весом остатком А, представляющим группу ме-50 400-600 г оглушают ударом в затылок
тила, можно получать, например, следующим образом.
Пример 62. З-Гидразино-N- -метш; -8-азабицикло (3,2.1)октан гидроулорид.
В 120 мл толуола вводят 41,0 г (0,295 моль) тропинсна (Ы-метил-В- -азабицикло(3,2,1)октан-3-он) и затем 22,8 г (0,31 моль) ацетилги,ЦРазИ-
на. Кипятят 3 ч при флегме и при этом отгоняют азеотропной перегонкой образующуюся воду. В течение ночи выкристаллизовывают образующийся продукт. Остаюпщйся растворитель выпаривают и полученный N-ацетил- (3-Н-метил-8-азабицикло(Зс2 , 1)октан) -гидразон перекристаллизовывают из 400 мл этилового эфхфа уксусной
кислоты (Тспл. 155-157 0.
58 г ( моль) этого соединения, 440 мл ледяной уксусной кислоты и 5,8 г PtO, (81,05%) помещают затем
рирование проводят при комнатной температуре. Приблизительно через 4 ч поглощение Н заканчивается. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют на ротационном вьшарном аппарате. Соединение N-ацетил-гидразина остается как маслянистый остаток.
К 170,5 г полученного таким путем маслянистого остатка добавляют 1200 мл 22%-ной НС1, Смесь нагревают в атмосфере азота 8 ч при флегме. Образующийся раствор выпаривают .на ро тационном выпарном аппарате, причем остается кристаллическое вещество. Для удаления возможной еще имеющейся воды смешивают 2 раза, каждый раз с 150 кл метанола, и снова выпариват. Остаток сушат в сушильном шкафу
при 50°С в вакууме. Полученный таким путем 3-гидразино-Ь -метил-8-азаби- цикло(3.2.1)октанх2НС1 имеет т,пл. 250°С с разложением.
Методика, Лейкотриен-С4-спазмус на изолированной подвздошной кишке морской свинки (подвздошная кишка - зто средний участок тонкого кишечника, а именно участок тонкого кишечи обескровливают. Подвздошную кишку препарируют, промывают холодным ти- родовым раствором и в течение 1 ч инкубируют в холодильнике. После 55 этого от подвздошной кишки отрезают кусочек длиной 3-4 см и подвешивают в корпус ванны с тиродовым раствором (тиродовый раствор - стандартный глюкозосодержащий физиологический
151
питательньш раствор, обладающий таким же осмотическим давлением, как и кровь) при с обработкой карбо- геном (карбоген - газовая смесь, состоящая из 95% кислорода и 5% дву- окиеи углерода):.при предварительной подаче в количестве 2 г (подвещива- ние на рьтаге). В первом прохождении кумулятивно впрыскивают в раствор ванны лейкотриен С4 (1, 1,84х10 г/мл объема ванны) и опре- деляют миллиметры высоты спазмуса. Затем осуществляется тщательная промывка и спустя 1 ч пробное вещест во в стандартной дозировке 10 Mg/мл впрыскивают в раствор ванны. После периода приведения в равновесие в течение 30 мин осуществляется повторная кумулятивная подача лейкотриена С4. Проценты торможения спазмуса в присутствии пробного вещества определяются в отношении базовой величины первой кривой, характеризующей действие дозы для концентрации 1,84«10 г/мл лейкотриена. Число пробных препаратов составляет 3-8 кусочков органа. Биоиспытания соединений формулы (I) представлены в табл.5.
Структурная формула азеластина
С1
Соединения по изобретению обладают низкой токсичностью. Полученные соединения по сравнению с известными соединениями этого ряда обладают большей активностью. Кроме того, они в противоположность известному лекарственному активному веществу азелас- тину не имеют никакого горького вкуса или имеют значительно менее горький вкус, поэтому возмозкно их аэрозольное применение.
Формула изобретения
Способ получения производных. 4- -бензил-1-(2Н)-фталазинона общей формулы (I)
сн
где
/
R, - фтор, хлор, бром. С,-С4
-алкил;
- водород или хлор{ А - остаток
O-Hз,. ,
где RS С ,-С -алкильная группа, которая замещена следующим остатком:
а) фениловым остатком или .фенилкарбониловым остатком, который может соответственно содержать также один,два или три одинаковых заместителя, причем заместители представляют атомы галогена, . трифторметил, С -Сэ-алкиль- . ные группы или С ,-С ,-алкок- сигруппы.
или
или
в) С -Сj-алкоксиостатком или гидрокси-С;-С -апкокси- остатком;
с) ди-С -Сj-алкиламиноостат- ком-.
или
д) С 3-е -циклоалкильным остатком или Сз-С4.-циклоалкил- карбонильным остатком, или К-з однократно ненасыщенная .Cj- С -алкильная группа, однократно ненасыщенная алкильная группа с фениловым остатком или однократно нег насыщенная С j-C -алкилкарбо- нильная группа с фениловым остатком,
или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей за исклю- чением соединений, где А - остаток; общей формулы
55
О17
где R - аллил, бензил,, фенэтил, иПи их физиологически переносимых аддитивных солей,
отличающийся тем, что, соединение общей формулы (II)
1454251 8
где R,, RJ и А имеют указанные значения j
Rj - водород;
подвергают взаимодействию с соедине- нием общей формулы (III)
: RjX,
где R, имеет указанные значения;
X - этерефицированная сильной не- ,0 органической или органической
кислотой гидроксигруппа, с- выделением целевого продукта в свободном виде или в виде физиологически переносимой кислотно-аддитив- 15 ной соли,
.t S б я и ц в 1
2 p-c:i -CHj
, W5
Р-сг -CHj- -Cl 204-7
30
4 p-ci ЦсНа)г со-дн)
140
25
-сн,
197-199
6p-i
180-182
7P-FCHj- 212-215
40
8 Г -СНг-О- °°
Р-С1 -CO-CH-CH-CjH
204-206 Осяоваяив
,013 0,032 85/4
К V
C,4HitON,Cl (443,42) Вайдево, Z: С Н 6,0i N 9,0.
Выяислеяо, Z: С 63,59; Н 5,34, Н 7,94. CiiHnOHjCij (528,89). Найдено, Z: С 63,60j, Н 5,30-, Н 7,90.
0,47
85/5- Вычислено,Z: С 69,7ь
а 4,3.
C,jBi,TO-3 (258,26) Найдено, Z: С 69,7; Н 4,4.
5
4
5
0,02 Р,СЧ 85-90/3
0,02
0,04 75/3
0,014 0,028 95/4
0,ОН 0.28
Вычислено, I: С 70,4; В 6,1; Н 8,7. (478,01) Найдено, X;. С 70,7j, Н 6,2; N 8,3.
Вычислено, X: С 67,4}- Н 6,4; К 9,9. Cj4H iiONjFCl (427,96) Вайдено, X: С 67,8; И 6,5Г И 9,5,
Вычислено, X: С 70,7; Н 6,3; N 8,5. Ci,Hj,ONjFCl (491,89) Найдено, Z; С 70,4; Н 6,3; N 8,5.
Вычислено, X: С 67,8; Н 5,7; N 8,4. C sH-jjONgFjCl (496,0) Вайдеио, X:, С 67,7; Н 5,8; К 8,3.
80/3
. 0,054
О 081 20-23/8 Вычислено, Z: С. 72,55; Я 5,67; N 8,44. C,oH,#;lNjO, (498,02) Найдено, Z: С 71,85; . В 5,85; В 8,25.
to
11
t2
p-Cl -CB,-CH-CH-CjH,
Продолжение тавл.t -т
J..........
p-Cl
-CHi-
-(CHj),j-o-{ca,),-oa ii2-tt6
Оксалат
t3p-Cl -j(CHi)t-H(CHj),
224-226 69 0,054 0,081 101/13 Вычислено, Z; С 69,23j Раялоасакя H 6,00, N 8,07.
C,,H5,Cl,NjO (520,51) Найдено, I; С 68,95; H 6,15, N 7,65.
226-228530,054 0,081 101/13 Вычислено, I: С 65,50;
РазлохениеH 6,38; N 9,17
CisHjoCl NjO (458,438) . Найдено, Z: С 65,60, H 6,40, N 9,60.
490,018 0,027 101/8 Вычислено, I: С 59,39,
H 5,91, N 7,70.
С,,Н,.С1зО, (564,07) Найдено, I: С 57,55 H 5,75| N 7,40.
Вычислено, Z: С 58,54; H 6,68; Я 10,92. C,yHi,Clj540 (512,94) Найдено, I: С 58,20; H 6,65i N 10,55
248-250 (2HC1)
440,054 0,054 101/4
15
CHi-cHi-G
210-214
16 -CHj-CHj169-186
17
-CH.-CH,
СНл
225-231
18
-CHj-CH,ОСНз
205-208
19-(СнОз192-195
Продолжение тавл.t -т
J..........
440,054 0,054 101/4
ТсОляца 2
12
12
16
C,,H,jCl,H,0 (542,95) Найдено, Z: С 63,70, H 5,60, N 7,40.
Вычислено, Z: С 64,15; H 5,57; N 7,74.
Ci|Hj,ONjCl3 () Найдено, Z: С 63,80; H 5,60; N 7,60.
Вычислено, Z: С 63,97; H 5,92;
N 7,72;
C,,H,tCl,FH,0, (544,50)
Найдено, Z: С 63,50; H 5,60;
N7,70.
Вычислено, Z: С 68,96; H 6,37; Я 8,04.
C,oH,,Cl,NjO (522,53) Найдено, Z: С 68,30; В 6,20; N 6,70.
Вычислено, Z: С 66,91; H 6,18; N 7,80.
C|,H,,, (538,52) Найдено, Z: С 66,07; H 6,23; H 7,60.
Вычислено, Z: С 66,66; В 6,53; N 7,77.
СзеН „С1,ЯзО (522,53) Найдено, Z: С 66,70; Н 6,10; N 7,60.
21
U54251
-Чсй)
вамммммм
80
Раэлояевяв
2t
(
ОСВ;з228-23433
Раэложепве
-,- . . . .
« 4CHi)
204-207 W - . 2 В
i3 -(CH,)s-Q
189-194 33 6 A
..:,;::;:.:..,, .рсн;,-/ . . - ;
24 -;(CHj)j-.OCH 123-135 20 $ в
Раалакевпе
25 -СЙ1 CHj|-/ V Г194-1973010
26 -CHtJ- Cttj
Cl2t5-21 33
РаэловЁяяе
.CIL
-CHi-CHi
215-21834 . 3
Раэлокеяяе
28 -CHj-CHj-fV Hj 241-244 30 8A
....:.. . Гаэголеяие
29 СЯг
ОСН 182-1862310 .
Разяожеаие
оси
-CHj- CHj
ОСНэ 181-18646
Разложение
OCHi
31 -(CHlU-/ V- ОСИз185-19150ftв
вa/Раэложеяие
.Проаопяетп табл. 2
2 В
6 A
;
$ в
0
0
3
8A
16
ftв
шслеяо, Z: С 69,40; Н 6,58; Н 7,83. , C,,H,,CliH,0 (536,56) аайдево, Z: С 69,05; Н 6,70; Н 7,63.
Втислево, 2: С 67,39; Н 6,38; Я 7,60.
C,,H,,Cl,iH,Oi (552,56) Найдено, Z: С 66,10; В 6,30; К 6,00.
Вычиеявво, Z: С 64,5t) Н 6,14; Я 7,52.
CHHj#liFNjO (540,52) В«йдвво, Х: С 64,80; В 5,80; И 7,30.
Btrmcneno, It С 66,66; В 5,97; Н 7,77.
с„а„с1,га,о (540,52)
Вайдеяо, X: С 66,66; Н 6,00; Н 7,50.
Вцртслено, Z: С 64;0; Н 6,55; Н 7,0.
С„Н„С1,1,Оз (600,60) . Найдено, Z; С 62,1; В 6,1; Н 6,6.
Вычяслеяо, t: С 68,29; Н 5,93; М 8,24.
C,,,FI,O, (510,03)
Найдено, Z: С 67,50; В 6,10;. Я 8,20;
Вшяслано, Z: С 66,16; В 5,74; Я 7,98.
(526,50) Найдено Z: С 65,20; Н 5,60; М 8,10.
Вычислено, Z: С 66,16; В 5,74; В 7,98.
СмВ„С1гШ О (526,50) Найдено, X: С 65,20; В 5,60; S 8,10.
Вычислено, Z: С 71,20; В 6,57;
Н 8.30:
Ci,B,jClFNjO (506,07)
Найдено, X: С 71,30; Н 6,70;
88,50.
Вычислено, X: С 69,02; В 6,37; N 8,05. °
Сз.Н jjClFN,e, (522,07) Найдено, X: С 68,30; Н 6,5; Н 8,1.
Вычислено, X: С 65,91; 16,57; В 7,21.
CtjB,|ClFN,0« (582,99) Найдено, X: С 65,80; В 6,50; В 7,40. .
Вычислено, X: С 67,10; В 6,7; В 7,5.
C HjjClFHjO, (536,10) Найдено, I: С 67,70; Н 6,4; Я 6,0. ,
23
-1снг)з-0-г
Про
207-211
29
ЭЭ
ЧСНг)з
19С-19Э
36-(CHl)3.-(3-F
осн,
37-(снг)з-О-оси5
OCHj
з« (CH,)
39-СЯ|
«о ; -CH -cH-CH
41 ЧсНгЬ191-195
172-176
191-195
219-221
62
64
53
13
63
Н 8,52.
C,,H,jClN,0 (493,05) ВаЯдеяс, Z: С 69,9; Н 6,50; И 7,60.
В Вычислено, Х; С 68,t6; в 6,11| И 8,22.
Ct,H,,Cl,F,KjO (511,0) Найдено, Z: С 68,20; В 6,00; N 8,10.
В Вычислено, Z: С 64,00; В 6,71; К 7,00.
С„Н«С1ГЯ,04 (601,05) Найдено, Z. С 64,50; В 6,50; Н 6,70.
В Вычислено, Zt С 68,43; Я 6,34;
N 8,25.
Теиперату- C jHjjClFNjOt (509,05) р« реажцяя,Вайдено, Z: С 67,64; В 6,24; С/колнче- N 8,17. ство растворителя 3 120/85-90 Вычислено, Z: С 69,98; Н 5,87; Н 9,06.
С,1Н„С1РН,0 (463,99) Вайдено, Z: С 69,65; Н 6,10; Л 8,95.
157-158 57 3 120/70 Вычислено, Z: С 66,74; В 6,09;
в 10,15.
CijHjsClFKjO (413,946) Вайдено, Z: С 65,65; В 6,20; К 10,00.
246-248 59 8 120/101 Вычислено, Z С 70,36; Н
Н 8,79.
C,,Bj, (478,01) Вайдеио, Z: С 69,50; В 6,00; i И 8,20.
п11
24
Продолжеяне табл. 2 7
Вычислено; Z: С 68,76; В 6,16;
Я 8,02.
Cj.Hj,ClF5N,0 (524,06)
Найдено, Z: С бЕ.ЗО; R 6,10;
N 7,80.ь
Вычкслеко, Z: С 64,26; Н 5,95; И 7,75.
C,,H,,ClFiU,0 (524,06) RaftncHo, Z: С 65,70; Н 5,80; Н 7,80.
Твв-лкца 3
62
64
13
63
Таблица 5
Таблица 4
Продолжение табл.5
27
1454251
28 Продолжение табл. 5
Патент США № 4029790, кл | |||
Устройство для сортировки каменного угля | 1921 |
|
SU61A1 |
Авторы
Даты
1989-01-23—Публикация
1986-11-06—Подача