ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА Российский патент 1998 года по МПК A61K31/15 C07C241/04 

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии. Выявлена противосудорожная активность соединений, относящихся к классу ациклических соединений, производных гидразидов диарилуксусных кислот, а именно к известным ранее соединениям - гидразидам дифенилуксусной, бензиловой и бис-(о-толил)гликолевой кислот общей формулы (Iа-в)
,
где
R₁= R₂= H (Iа); R₁=OH, R₂=H (Iб); R₁=OH, R₂=CH₃ (Iв), которые могут быть использованы по новому назначению в качестве лекарственных препаратов с противосудорожным действием. Был описан только синтез заявляемых соединений, биологическая активность и другие области применения не известны.

Из уровня техники известны гидразиды диарилгликолоилгидразидов, пропилфенилкетона [1, 2].

,
где
R=n-C₂H₅ (IIа); R-o-CH₃O (IIб); R=n-CH₃O (IIв); R=o-Cl (IIг). Соединения (II) обладают противосудорожной активностью [1,2]. Максимальный противосудорожный эффект отмечен у соединения (IIг), эффективная доза ЭД₅₀ которого составляет 98 мг/кг при острой токсичности ЛД₅₀ 1000 мг/кг [1].

Известен также близкий аналог по структуре заявляемым соединениям - малеинат гидразида бензиловой кислоты (III), который был получен при взаимодействии гидразида бензиловой кислоты (Iб) с эквимолярным количеством малеиновой кислоты в среде этанола [3]
.

Соединение (III) обладает значительной противосудорожной активностью (см. таблицу) [3] . Этот аналог выбран в качестве прототипа. К недостаткам соединений аналогов и прототипа относится меньшая по сравнению с заявляемыми соединениями противосудорожная активность (см. таблицу).

Задачей данного изобретения является выявление высокой противосудорожной активности в ряду производных гидразидов диарилуксусных кислот и заключение о возможном использовании заявляемых соединений в медицинской практике как эффективных антиконвульсантов. Указанная задача достигается синтезом производных гидразидов диарилуксусных кислот (Iа-в) и проведением испытаний их противосудорожной активности.

Гидразиды диарилуксусной и бензиновой кислот формул (Iа, б) были получены при взаимодействии метиловых эфиров данных кислот (IVа, б) с гидразингидратом в среде кипящего этанола [4, 5]
,
где
R₁=H (IVа); R₁=OH (IVб) и где R₁=H (Iа); R₁=OH (Iб).

Пример 1. Гидразид дифенилуксусной кислоты (Iа) [4]. Смесь 15,0 (0,066 моля) метилового эфира дифенилуксусной кислоты (IVа) с 20 мл 70%-ного водного раствора гидразина кипятят при 70 - 75^oC с 100 мл 95% этанола в течение 2 ч. Смешивают с 300 мл холодной воды, осадок отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из толуола. Получают 14,0 г (94%) кристаллического продукта (Iа) с т.пл. - 136 - 137^oC. По литературным данным т.пл. = 134^oC [4].

Найдено, %: C 74,19; H 6,23; N 12,21.

C₁₄H₁₄N₂O. M=226,26
Вычислено, %: C 74,34; H 6,19; N 12,39.

Гидразид дифенилуксусной кислоты (Iа) представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, хлороформе, трудно растворимое в воде, этилацетате, бензоле, толуоле, эфире, не растворимое в гексане.

ИК спектр, ν , см^-1 (кристаллы): 3224 1648
Пример 2. гидразид бензиловой кислоты (Iб) [5].

Смесь 32,0 г (0,132 моля) метилового эфира бензиловой кислоты с 40 мл 70%-ного водного раствора гидразингидрата кипятят при 70 - 75^oC с 150 мл этанола 4 ч. Остаток отфильтровывают, промывают водой, сушат и кристаллизуют из изопропилового спирта. Получают 28,0 г (88%) кристаллического продукта (Iб) с т.пл. = 170 - 171^oC. По литературным данным соединение (Iб) имеет т. пл. = 168 - 169^oC, выход 88%.

Найдено, %: C 69,31; H 5,64; N 11,82.

C₁₄H₁₄N₂O₂. M=242,25.

Вычислено, %: C 69,42; H 5,78; N 11,75.

Гидразид бензиловой кислоты (Iб) представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в диметилсульфоксиде, трудно растворимое в этаноле, хлороформе, воде, этилацетате, нерастворимое в эфире, гексане.

Гидразид бис-(о-толил)гликолевой кислоты (Iв) был получен реакцией Гриньяра этоксалилгидразона н-пропилфенилкетона (V) с о-толилмагнийбромидом и последующим кислотным гидролизом образующегося бис-(о-толил)гликолоилгидразона пропилфенилкетона (VI) [5] по схеме
.

Пример 3. Гидразид бис-(о-толил)гликолевой кислоты (Iв) [5]. К раствору реактива Гриньяра, полученного из 12,0 г (0,5 моля) магния и 93,5 г (0,5 моля) о-броманизола в эфире, при охлаждении и перемешивании прибавляют 26,2 г (0,1 моля) этоксалилгидразона пропилфенилкетона (V). Ректификованную массу нагревают в водяной бане 1 ч. и разлагают насыщенным раствором хлорида аммония. Осадок на границе водного и эфирного слоев отделяют. Кристаллизуют из этилацетата. Полученный бис-(о-толил)гликолоилгидразон пропилфенилкетона (VI) в количестве 4,0 г (0,01 моля) прибавляют к 600 мл 10%-ного раствора серной кислоты и нагревают с непрерывным перемешиванием и отгонкой воды 6 - 8 ч. Раствор охлаждают, фильтруют от непрореагировавшего соединения (VI) и при охлаждении нейтрализуют 10%-ным раствором гидроксида натрия. Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из водного этанола. Получают 1,8 г (66%) кристаллического продукта (Iв) с т.пл. = 163 - 164^oC.

Найдено, %: C 71,19; H 6,61; N 10,31/
C₁₆H₁₈N₂O₂. M=270,30.

Вычислено, %: C 71,09; H 6,71; N 10,36/
Гидразид бис-(о-толил)гликолевой кислоты (Iв) представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в обычных органических растворителях.

ИК спектр, ν , см^-1 (кристаллы): 3210 - 3260 . Спектральные данные полностью согласуются со структурой соединений (Iа-в).

Заявляемые соединения были испытаны на противосудорожную активность на белых мышах при внутрибрюшинном введении по тесту максимальному электрошоку [6].

Изучена острая токсичность соединений на белых мышах при внутрибрюшинном введении. Экспериментальные данные обработаны статистически по методу Литчфильда и Уилксона при p 0,05 [7]. Полученные данные сравнивали с таковыми для гексамидина и структурных аналогов (II-III). Как видно из таблицы, заявляемые соединения значительно превосходят гексамидин и структурные аналоги по силе фармакологического действия, быстро всасывается в организм, мало токсичен, терапевтический индекс ЛД₅₀/ЭД₅₀ соединений (Iб, в) в 5 раз больше, чем у гексамидина и значительно превышает данный показатель для аналогов. Таким образом, представленные соединения являются высоко активными антиконвульсантами и могут найти применение в медицине в качестве противосудорожных препаратов.

Источники информации.

1. Бердинский И. С. и др. /авт.св. N 1086727. Гидразид ди-(о-хлорфенил)-гликолевой кислоты, проявляющий противосудорожную активность. //Открытия, изобретения, 1991, N 21/
2. Бердинский И.С. и др. /авт.св. N 1089925. Гидразиды диарилгликолевых кислот, проявляющие противосудорожную активность.//Открытия, изобретения. 1991, N 2.

3. Андрейчиков Ю.С. и др. /авт.св. N 1088291. Малеинат гидразида бензиловой кислоты, проявляющий противосудорожную активность.//Открытия, изобретения. 1992, N 8.

4. Haddadin M.S., Hasser A. /Cycloaddition of diphenylketene to some C=N hetecocycles. Stractural assignment and reactions of adducts.//"S.Org. Chem. ", 1973, vol. 38, p. 2650 - 2652 (англ.).

5. Бердинский И.С., Масливцев А.Н. /Гидразиды диарилзамещенных гликолевых кислот.//Журн. Орган. химии. 1992, т. 18, N 9.

6. Раевский К.С. /К методике выявления активности и сравнительной оценки противосудорожных средств.//Фармакол. и токсикол. 1961, т. 24/. N 4, с. 495 - 497.

7. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига, 1963, с. 81 - 105.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии. Выявлена противосудорожная активность соединений, относящихся к классу ациклических соединений, а именно к известным ранее гидразидам дифенилуксусной, бензиловой и бис-(0-толил)гликолевой кислот, общей формулы (1а-в). Противосудорожная активность заявляемых соединений по тесту максимального электрошока составляет для соединения (1а) - ЭД_5 054 (31-78)мг/кг, (1б) - ЭД_5 037 (28-48)мг/кг, (1в)-ЭД_5 035 (33-38) мг/кг. Острая токсичность ЛД_5 0 соответственно 520 (486-568), 740 (688-795) и 680 (621-745) мг/кг. 1 табл.

д

Применение производных гидразидов диарилуксусных кислот формулы

где R₁ = R₂ = H (Iа); R₁ = OH, R₂ = H (Ib); R₁ = OH, R₂ = CH₃ (I_в),
в качестве противосудорожных средств.