Способ получения производных 16-метилпрегн-16-ен-20-она Советский патент 1993 года по МПК C07J5/00 

fTf A/v

изобретение касается химии прегнанов, в чааноаи получения производных 16-мetилпpeгн- 16-ен-20-она общей формулы 1, где а) R-C(0)CH и в положении 5 - 6 - двойная связь; б) R-C(0)CH и в положения 5а - водород- в) R - И и В положении 5-6- двойная свйзь; г) R - Н и в положении 5 5а - водород используемых в синтезе глкжококортикоидных веществ. Цель - упрощение процесса Последний ведут из соединения общей ф-лы 2, где 1) при а Hal - Вг, 1; 2) при б Hat - Вг, 1; 3) при в Hal - I; 4) при г Hal - I; 5) в случае R-C{0)Cy и в положении 5 - 6 - двойная связь Hal - 1. и ацетата калия в среде диметилформами- да лри 60 - 80 . Указанные соединения ф-лы 11 - новые вещества, получаемые известным методом. Способ позволяет снизить температуру процесса.; сократить расход дегидрогаяоидирующего агента в два раза, исключить необходимость ис- ,пользования инертного . получить целевой продукт с высокой чистотой (95 - 96%) и выходом до 99.9%. а также расширить группу исходных веществ. 1 З.П. ф-лы.

СИ

I

со .Hal

CJi

J

О I- ОС

ov

4

Изобретение относится к химии пре- гианов и касается способа получения известных соединений - произеодных 1б-метилпрегн-1б-ен-20-она общей формулы I

СОСНз Шз

где, если R- СОСНз.то в5,6-лоложенииест ь двойная связь (1а);

R - СОСИз, то в 5 -положении есть атом водорода (16);

R - атом водорода, то в 5,6-положении есть двойная связь (1в);

СИз

СО

Ilia, где R - СОСНз, 5,6 -двойная , Па, llai 1116, где R - СОСНз. в 5, а- атом водорода, 116, Il6i IllB, где R - Н, 5,6 - двойная связь, 1|Д Illr, где R - Н, в 5а- атом водорода, .

П р и м е р 1. Получение 3; -ацетокси-16| метил прегна-5,16-диен-20-она (1а) из исход ; него соединения (llai).

Смесь 0,5 г (0,001 моль) 3 -ацетокси-17 сг-йодо-Тб а-метилпрегн-5-ен-20-она (Па1) и 25 0,5 г (0,0051 моль) ацетата калия в 10 мл диметилформамида нагревают (60-65°С) в течение 0,5 ч.

Реакционную массу выливают в воду, осадок отфильтровывают, промывают во- 30 дои, сушат.

Получают 0,36 г (97,3%) технического соединения 1а, т.пл, 167-168°С. Хроматогра- фически однороден и пригоден для дальнейшего синтеза.35

После растирания с метанолом получают 0,33 г (89%) 3 Дaцeтoкcи-16-мeтилпpeг- нa-5,16-диeн-20-oнa (1а), т.пл. . Лит. данные: т.пл. 170-172 С (из метанола).

П р и м е р 2. Получение 3/ ацетокси-16- 40 метилпрегна-5,16-диен-20-она (1а) из исходного соединения (Па)..

Смесь2,35г(0,0052моль)3-ацетокси-17 а-бр6м-16 а-метилпрегн-5-ен-20-она (На) с 45 2,35 г (0,024 моль) ацетата калия в 15 мл диметилформамида нагревают (75-80°С) при перемешивании в течение 1.5-2 ч.

0

5

R - атом водорода, то в 5 а-положении есть атом водорода (1г).

Цель изобретения - упрощение процесса получения соединений общей формулы I и повышение выхода соединения 1а, получаемого из 17 а-йод-1б а-метилпрегн-20-она (llai).

Способ иллюстрируется следующей схемой и примерами.

Исходные соединения Па, Ila1 115 описаны в литературе, получают известными способами.

Исходные соединения Пбг, Ив, Иг - новые, в литературе не описаны.

Способ получения исходных соединений общей формулы II основан на известных реакциях.

Схема получения исходных соединений общей формулы И

После обработки, описанной в примере Т, получают 1,88 г (99,9%) технического соединения 1а. Содержание основного вещества по ТСХ 95%.

После перекристаллизации из метанола получают 1,68 г (89,3 %) 3 /8-ацетокси-16-ме- тилпрегна-5,16-диен 20-онэ (ta), т.пл, 170- 171°С.

. .П римерЗ. ПолучениеЗД-ацетокси-16- метил-5 а-прегн-16-ен-20-она (I5j из исходного соединения (1161).

Из 0,5 г (0,001 моль) 3/5-ацетокси-17 С:-йодо-16 а-метил-5 о:-прегнан-20-она (1161) и условиях, описанных в примере 1, получают 0,37 г (100%) целевого продукта 16. Хрома- тографически однороден, т.пл. 166-168°С.

После растирания с метанолом получают 0,35 г (94,5%) 3 /3-ацетокси-16-метил-5 а-прегн-16-ен-20-она (16), т.пл. 171-173°С. Лит. данные: т.пл. 167-169°С(из метанола).

При м е р4. Получение 3/ -ацетокси-16- метил-5 о:-прегн-16-ен-20-она (16) из исходного соединения (116).

Из 0,5 г (0,0011 моль) 3 / -ацетокси-17 а-6ром-16а-метил-5а-прегман-20-она (116) в условиях, описанных в примере 2, получают 0,41 г (100%) технического продукта 16 с

содержанием основного вещества по ТСХ 97%.т.пл. 165-16б°С.

После растирания с метанолом получают 0,38 г (92,7%) 3 / ацетокси-1б-метил-5 а-прегн-1б-ен-20-она (16), т,пл. 169-172 0.

П р и м е р 5. Получение 3/9-гидрокси-16- метилпрегна-5,16-диен-20-она (1в) из исходного соединения (Ив).

Из 0,88 г (0,00176 моль) 3 Д-гидрокси-17 а-йодо-16 а-метилпрегн-5-ен-20-она (Ив) в условиях, описанных в примере 1, получают 0,62 г(98,4%) целевого продукта 1в содержанием основного вещества (по ТСХ) 97%,

После перекристаллизации из этилаце- тата получаютО,55г(87,3%)3/ -гидрокси-16- метилпрегн-5,16-диен-20-она (1в), т,пл, 191-192°С, Лит, данные: т.пл, 193-195°С.

П ри мер 6. ПолучениеЗу5-гидрокси-16- метилпрегн-16-ен-20-она (1г) из исходного соединения (Иг),

Из 0,27 г (0,00058 моль)ЗуЗ-гидрокси-17 а-йодо-1 6 а-метил-5-й:-прегн-16-ен-20-она (Иг), в условиях, описанных в примере 2, получают 0,19 г целевого продукта 1г.

Выход количественный. Содержание основного вещества (по ТСХ) 96%. т.пл. 176-180°С.

После перекристаллизации из отилово- го спирта получают 0,15 г(79%)3-гидрокси- 16-метилпрегн-16-ен-20-она (г), т.пл, 183-184°С. Лит. данные: т.пл. 183-185°С(из эфира петролейного эфира).

Пример 7. Получение соединения 16 (температура ниже 60°С).

К 0,2 г (0,00044 моль) 3 /З-ацетокси-17 (7-бром-16 а-метил-5 а-прегнан-20-она (Пб) добавляют 0,2 г ацетата калия и нагревают (52-54°С) при перемешивании в течение 13 ч. После обработки, описанной в примере 1, получают 0,16 г (99%) 3 / -ацетокси-16-ме- тил-5 а-прегн-16-ен-20-она (16) качества, идентичного описанному в примере 4,

П р и м е р 7а. Полученное 3,/ -ацетокси- 16-метилпрбгна-5,16-диен-20-она (1а) (температура ниже 60°С).

0,5 г (0,001 моль}3 ацетокси-17а-йодо- 16а-метилпрегн-5-ен-20-она (Иа1) нагревают с 0,5 г ацетата калия в 10 мл диметилформамида при 45-50°С в течение 3 ч. Конец реакции контролируется исчезновением исходного соединения (Hal) по ТСХ.

После обработки, описанной в примере 1, получаюг 0,35 г (94,3%) 3 / -ацетокси-16- метилпрегна-5,16-диен-20-она (1а), идентичного описанному в примере 1.

Пример8(с использованием в качестве дегалоидирующего агента ацетата натрия или ацетата бария).

1 г (0,0002 моль) 3/ -ацетокси-17 (/-йодо- 16 а-метилпрегн-5-ен-20-она (llai) нагревают с 1 г ацетата натрия (или ацетата бария) в 20 мл диметилформамида в течение 7 ч. 5По ТСХ в реакционной массе есть следовое количество 3 ацетокси-16-метилп- регн-5,16-диен-20-она (1а), на основной продукт - исходное соединение (llai).

Пример9(с использованием в каче- 0 стве растворителя ацетона).

1 г (0,002 моль) 3./ -ацетокси-17 а-йодо- 16 а-метилпрегн-5-ен-20-она (Па 1) кипятят в

15мл ацетона с 1 г ацетата калия в течение 9-10 ч.

5 По данным ТСХ в реакционной массе остается-около 10% исходного соединения llai.

Пример 10 (с использованием е качестве растворителя ацетонитрила),

01 г (0,002 моль) 3/ -ацетокси-17 а-йодо16сг-метилпрегн-5-ен-20-она (llai) в 15 мл ацетонитрила кипятят с 1,5 г ацетата калия в течение 9 ч.

По данным ТСХ реакционная масса со- 5 держит в основном исходное соединение llai.

Примеры получения исходных соединений общей формулы М.

Пример 11. Получение 3/ -ацетокси-17 0 а-йодо-16 а-метил-б С :-прегнан 20-она (Il6i), К суспензии 2 г (0,0056 моль) 3 Д-aцeтoк- cи-5a-пpeги-16-eн-20-oнa (1116) в 50 мл тет- рагидрофурана и 0,18 г монохлористой меди, охяажденной до (-10°С), при перема- 5 шивании и в токе азота добавляют 9 мл эфирного раствора метилмагнийбромида при температуре (-5°)С. Через 5 мин к реакционной массе в один прием добавляют 1,7 г (0,0067 моль) йода, перемешивают 5 мин, 0 К реакционной массе приливают 5 мл 10%- ного раствора тиосульфата натрия и 100 мл . 20%-ного раствора хлористого аммония. Верхний слой отделяют и выливают в 300 мл воды. Осадок отфильтровывают, промыва- 5 ют водой, сушат.

Получают 2,63 г (93,9 %) 3 /б-ацетокси- 7 а-йодо-16 С Г-метил-5 о:-прегнан-20-она (Il6i) в виде белого кристаллического порошка, нерастворимого в воде, растворимого в хло- роформе, бензоле, ацетоне, т.пл. 130-132°С (из метанола),

ИК-спектр,- 1730, 1700. Масс-спектр: М отсутствует. 373 (М -J). ПМР-спектр (CDCis). д , м.д.: 0,82 с, 0,86 5 с (СНз анг.), 1.12 д (СНз при Cie), 2,02 с (СНзСОО), 2.49 с (СНзСО). 4.67 м (Н при Сз). Найдено. %: С 57,99; Н 7.64.

C24H37J03

Вычислено. %: С 57.60; Н 7,45.

Пример 12, ПолучениеЗ/ -гидрокси-17 «-(юдо-Тб а-метилпреги-5-е11-20-оиа (Ив).

Из 2 г (0,0064 моль) 3 /3-гидроксипрегн- 5,|0-диен-20-011а (1Ив) в условиях, описзн- fibix о примере 11. получают 2.4 г (82,3%) 3 /3-П1дрокси-17(2;-йодо-1бс :-метилпрегн-5-ен- 20-она (Ив) в виде белого кристаллического порошка, нерастворимого в хлороформе, спиртах, ацетона, т.пл. 112-115°С (из этилового спирта).

ИК-спектр. 3320, 1690.

Масс-спектр: 456 (М% 438 (М - НаО). 339(), 311 (M -J-H20).

ПМР-спектр, д , М.Д.: 0,92 с, 1,04 с (СНз aijr.), 1,16 д (СНз при CIG). 2,54 с (СНзСО), 5,:}6 м (i I при Сб).

Найдено, %: С 57,41; Н 7,51.

I C22H33J02

I Вычислено, %: С 57,90; Н 7,29.

I П рпмер 13. ПолучениеЗ/З-гидрокси-17 а-р10Ао-16 а-метил-Б а-прегнан-20-она (Иг).

Из 2 г 3 /З-гидрокси-5 а-прегн-16-ен-20- он а (1116), как в примере 11, получено 1,9 г (65%) 3 /З-гидрокси-17 а-йодо-16 а-метил-В а-прегнан-20-она в виде белого кристалли- чс|ского порошка, нерастворил ого в воде, растворимого в спиртах, ацетоне, хлоро- Ф0рме, т.пл. 168-170°С (из ацетона - гекса 4).

I ИК-спектр, см 3430, 1685.

i Масс-спектр: 458 (М), 331 (ivf -J), 288 (КГ-J -.СОСНз).

ПМР-спектр. д , м.д,: 0,80 с, 0,86 с (СНз ailir.), 1,12 д (СНз при Cie). 2,49 с (СНзСО), 3,160 м(Н при Сз).

; Пример 14. Получение3 б-ацетокси-17 а-|бром-16 «-метил-5 а-прегнан-20-она (116).

Из 2 г (0,0056 моль) 3 /З-ацетокси-5 а- п|эегн-16-ен-она (1Иб) в условиях примера 11 п|элучают 2,38 г (85%) 3 /З-ацетокси-17 «- б|5ом-16 а-метил-5 а-прегнан-20-она (116), Т.1ПЛ.. 153-155°С (из гексана, метанола, аце- т(|)нитрила). Лит, данные: т.пл. 138-142°С(из мбтанола),

ИК-спектр, 1720, 1700. Масс-спектр: 452 (М, 373 (М -J). ПМР-спектр, д, м,д.: 0,82 с (СНз анг.), 1 т Д (СНз при Ci6). 2,02 с (СНзСОО), 2,36 с (фНзСО), 4,69м (Н при Сю).

Фор мула изобретения

Из-за расхождения температуры плавления 116 с описанной приведены данные элементного анализа.

Найдено, %: С 63,89; Н 8,15; Вг 17,58, 5С24Нз7ВгОз

Вычислено, %: С 63,57; Н 8,22; Вг 17,62. Пример 15. 0,5 г (0,001 моль) 3 /З-ацетокси-17 а-йодо-16 а-метил-5 а-пре- 10 гнан-20-она и 0,1 г (0,001 мрль) ацетата калия в 10 мл диметилформамида нагревают 1,5 ч при 60-70°С. После обработки описанной в примере 1, получают 0,36 г (98%) целевого продукта 16 с качеством, указанным 15 в примере 1.

Способ позволяет упростить процесс, а именно;

значительно снизить температуру про- 20 цесса;

сократить расход дегидрогалоидирую- щего агента в 2 раза;

использовать более дешевый дегидро- галоидирующий агент - ацетат калия вместо 25 бромистого лития и карбоната лития;

исключить Использование инертного газа;

получать целевой продукт с высоким содержанием основного вещества без очист- 30 ки;

повысить выход очищенного целевого продукта 1а на 64%;

расширить группу исходных продуктов для синтеза целевых соединений общей 35 формулы I..

(56) Патент США N 312602, кл. 260-239, 57, 1964.

H.Reimann, O.Lagneetko Sarre. The 40 Synthesis of 17-Biomo-16 a-methyl- progesterones.-J. Org. Chem., 32(7), 1967, 2321-2324.

Патент США N 3422123, кл, 260-397,4, опублик. 1969.

45 P. de Ruggieri VM (1) Steroid 16-Metil- pregnani.- II. Farmaco. XVI, N: 7, 1961, 583- 590.

Патент США № 3070614, кл, 260-397.4, 1962,

где, если R - СОСНз, то в 5,6-положении есть двойная связь (1а);

R - СОСНз, то в 5 а -положении есть

атом водорода (16); R - Н, то в 5,6-положении есть двойная

связь (1в);

R - Н, то в 5 с -положении есть атом водорода (1 г);, путем взаимодействия производных 17 а - галоид-16 а -метил-прегнан-20 она с дегид-..

55

рогалоидирующим агентом в среде ли в 5 с -положении - атом водород,

диметилформамида при нагревании, отли- о На - атом брома (Иб). Hat - атом

чающийся тем. что. с целью упрощенияйода(11б),

процесса, в качестве производных 17 а -га-R . водорода и в положении 5,6 .лоид-16 а -метилпрегнан-20-она использу-двойная связь, то Hal - атом йода (Пв),

ют соединения общей формулы Иили в 5 а -положении - атом водорода,

то Hal атом йода (Иг),

ет 3ив качестве дегидрогалоидирующего агенсо. .iiai10 используют ацетат калия и процесс про .с 1водят при 60 - 80 С.

что для получения 3 р -ацетокси-16-метилпП.,/Ч/ЧУрегна,16-диен-20-она в качестве исходно15 го соединения используют соединение

где. если R - СОСНз и в положении 5,6 - общей формулы II, где R - СОСНз. в поло- двойная связь, то Haf-атом брома (На), Hal жении 5.6 - двойная связь и Haf - атом -атом йода(IIа),|йода.