Способ получения производных 6 -фтор-16 ,18-диметил-1,4прегнадиен-3,20-диона Советский патент 1975 года по МПК C07C169/30 

1

Изобретение относится к способу получения 9,11-дигалоидных производных 60( фтор-160( ,18 димети -1,4-прегнадиен-3,20-диона, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения производных 9а ,11р -дихлор 16-метилен-17-оксипрогестерона, заключающийся в том, что соответствующий 16-метилен-4,9(11 )-пре надиен-3,2О-дион подвергают воздействию ; N -хлорсукцинимида, хлористого водорода и хлористого лития и получают 9С1 , 11 Э -дихлорпроизводное.

Применив известный способ к соответ

ствуюшим производным 6of --фтор-16(Х , 18-диметил-1,4,9(11)-прегнатриен--3,20диона, получают новые 9,11-дигалоидные производные 6(К-фтор-1б5,18 димети1 -1,4 прегнадиен-3,2О-диона, обладающих весьм ценными свойствами.

Описывается способ получения производных 6af-фтор-16а , 18-диметипт1,4 -прегнадиен-3,20-диона общей формулы 1

СН.

.

где R атом водорода или апильная группа;

X - атом фтора или хлора,

заключающийся в том, что проггаводное; ба -фто1.1601,18-диметил-1,4,9(11)прегнатриен-3,20-диона общей формулы 2

--сн

где Н имеет указанное значение, подвергают действию одновременно реагента, выделяющего катион хлора, и реагента, выделяюи1его анион хлора или фтора, и этерифицированную 21-оксигруппу в случае необходимости омыляют и затем при желании вновь этерифицируют,

В качестве реагентов, которые содержат положительный хлор, используют, нанример, хло|.к:укциник(ид, хлорацетамид или сам хлор; в качестве реагентов, которые вьщеляют анион фтора или хлора, используют, например, фтористый или хлористый водо род и соответствующие галогениды шелоч ых меч-аллов, в особенности хлорвд лития.

Присоединение галогенов к Д - двойной связи стероида происходит всегда так, что положительно заряжен11ый хлор (писаедиияется в положении 9 и отрицательно заряженный фтор или хлор тфисоединяется в положении 11 молекулы. Атомный вес галогена в положении 9 вследствие различной электроотрицатель- ности pfuiDitniOB никогдс не ложет быть мешлке, чем атомный вес галогена в положении 1 J, 11р1юоедннеиие галогена к Д L -двойной связи осуществляют предпочтительно при температуре в интервале от -75 до )5()-€,

Эгер1 1)икацию свободной 2 1-окси -группы осуществляют извеС1-ным способом, например путем воздействия ангидр}щов или т-алолданпщрлдов кислот на 2 1-оксистероиды в 1грисутствии основных катал заторов, таких как пирвдин, лутидин, водный раствор бикарбоната натрия и т.д.

1J р и к. а р 1, Исходные соединения формулы 2 f.soryT быть получены, например, следуюшим образом: 17 р -окси-18-;.ети)-5 (10)- эстрен -3-он восстанавливают в тетрагидрофуране 1фи комнатной температуре с помошью водорода и свежеприготовленного никеля Рейея при давлении 20О атм и получают 18-мети;{ j

t-5 {10}-эстрен--3р ,17 р -диол j:; т.пл. 165-166°С.

Последний обрабатывают в смеси диметоксиэта}ш и диэтилового эф1фа при с помощью йодистого метлла в присутствии сплава цинк-медь и получают 18-метил-5,10-метилен;эстран -3 ,1 7р - . -диол с т.пл. 116-117,, который окисляют в ацетоне водгюй хромовой смесью до 1 8-метш -5,10 -метиленэстран-3,17-диона с т.пл. 142-.143,5°С,

Лион на1 ревают в ледяной уксусной кислоте с концентрированной соляной I кислотой до и получают 18-мети/ь- 4-андростен-3,17-дион с т.пл. 141-142 С который путем обработки трет.-бутилатом калия в тетрагидрофуране хфи О°С изо- меризуется до 18-метил-5-андростен-3,17-диона.

Последний восстанавливают в тетрагидрофуране при комнатной температуре литий-тр1ь-трет.-бутоксигидридом до 3 р-пщрокси-18-метил1-5-андростен- 1.7- она с т.пл. 166-16 .

Полученный 3 g -оксистероид этинилируют с помощью ацетиленида лития в эт№лендиамине и затем анетилируют с помощь смеси ацетангидрид-пиридин. Получают 3 р-ацетокси-18-метил-. 7Of -этинил-5- -андросте} -17 -ол с т.пл.бО-62 С, кот1 рый путем нагревания с оксихлоридом фосфора в лутидине до 100 С переводят в 3-ацетокси-18-MGTHJb-S, 16--нрегнадиен2О-ИН с т.ши 86,5-87,5V..

Прегнадиен взаимодействует в метаноле при ОС с ацетатом двухвалентной ртути и эфиратом ipexi|rropистого бора, в рог}ул1 « тате получают3 -ацетокси-1 Б-метил-5, 16-прегнадиен-2О-он с т. пл. 129,5-13О,5°С.

Последний метилируют в смеси тетрагидрофуран-Э(||Ир (простой) при О-Т, с пг мощью Mt;M ИЛ.ИаГИИЙЙОДИДа в 1фИСу С1-ВИИ

хлорида одновалентной меди и получают 3 -окси-1 ( 8-Диметил-5-прегнен-20;Л1 с т.пл. I 07-17О.

16-Метилсоединение взаимодс-й(;тьует в хлористом метилене с диэтиловым эфиром щаве 1евоЙ кислоты и метилатом нат-

f

рия при fO С, продукт )овращения выделяют ь внде сырого продукта, и это соединение вз.имодействует при -2О( с метанольным раствором йода и затем C)6}ia6a- тывается метилатом натрия. Получают 21-йод-3 окс1ь-1 6Cf , 18-диметил-5-иреГ нен 20-сн, который путем нагревания с обратным холодильником с ацетатом калия в ацетон превращают в 3 -OKCH-21.-;jueтокси-160 ,18 диметип-5.прегнен-.20-он с т.пп. 137,5-138,5°С, 3 -окси-21ацетокси 16С( , 18-.димети11-5-прегнен-20 OHj растворенный в хлористом метилене, вносят в охлажденный до 10°С раствор 4)тористого водорода и М -бромсукциниМИДа в диметилформамиде и получают ( бром-3р -окси 2 1-ацетокси -160 Д8-диметйлпрегнан-20--он с т.пл. 139-140°С.

Последний окисляют в ацетоне с помощью водной хромовой смеси, нродукт реакции изолируют в виде сырого продукта и затем обр1батывают в ледяной уксусной кислоте ацетатом натрия. Получают 6Qf фтор 21-.ацетокси-.16Й 18 диметил -4- ирегнен-3, с т,пл. 138,5-14О С.

60 -Фтореоединение гидроксилируют в условиях ферментации с помощью Kyjtbтуры AspQr-§lllus occkracetis

и получают 6й -фтор-Иск ,2 1-дигидрокси 16 Ci, 18 диметил-.4-nperHeHr-3j20-дион с т.пл. 232 235°С. . Последний дегидрируют спомошью

Bacitlus teat US и получают 60l-(l) 21.дигидрокси-160,18 - диме-тчш-1,4.прегдиен 3, с т.пл. 228-230°С.,

Поггученпый прегнадиен подвергают взаимодействию в диметилформамиде с адетангидридом и ацетатом двухвалент

ного свинца иполучают 6(1 -фтор-11с( гидрокси-21 ацетокси-16Ц , 18-диметил-1,4-.прегнадиеи/3 j2 0-дион.

Последний в виде сырого продукта растворяют в пиридине, обрабатывают

хлорангвдридо. мeтaнcyJitя|)oкиcлoты и получают 6Й-ч)тор-.1 Щ-мезилокси-21-аце токси- 160(, 18-циметил.1,4 прернадиен--3,2()-диоп, который нагревают с обратным холодильником в ледяной уксусной кислоте с ацетатом натрия. Получают таким образом 60(-фтор-160,18-диметил-1,4,9(11)-1фегнатриен-3,2О-диои.; (If ри приготовлении соединений обшей 2, которые в положении 21 имеют друг-ие ацильные остатки, помимо ацетильного остатка, для ацилирования 21-окси-группы вместо ацетангидрида применяют соответ ствуюший хлоранпздрид хислоты или ангив рид киспоты1 и

П р и м е р 2, 50О мг 601-фтор 21-ацетокси 1бО , 18-диметил-1,4, 9(11)прегнатриен-3,20 диона растворяют в 20 МП ледяной уксусной кислоты, смешивают с 2 г хлористого лития и охлаждают до О С, Затем смесь смешивйют с раствором 198 мг N--хлорсукцинимида и 52 ыг хлористого водорода в 0,5 мл тетрагидрофурана, перемешивают ее в течение -1,5 час при комнатной темпера-

туре и выливают в ледяную воду. Осаждающийся продукт отсасывают, растворяют в хлористом метилене, метиленхлоридный раствор промывают водой и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из эфир-пентан и получают бЦ фтор-9а , 11 р -ди.хлор-.1 цетокси-1ба,

18-диметшь.1,4-.прегнадиен-3,20-дион с т.пл. 212-213°С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 6Лфтор-1601 ,18 димети -1,4-прегнадиен-3,2О диона общей 1

- сн

3

где R - атом водорода или ацильная группа;

X - атом фтора или хлора,

отл. ичаюшийся тем, что производное 6d-4)тЬр-.1бО, 18-диметип- 1,4,9 (11 )-.пре1натриен-3,20-.диона обшей форму лы 2

- СН

где R 11 -/;еет указанное значение, подвергают действию одновременно реагента, выделяющего катион хлора, и реагента, выделяющего анион фтора-или хлора, и полученные соединения или выделяют, или этёрйфйцированную 21.-окси--группу омы- ляют и затем при желании вновь этерифицй руют.

468409,

78

«

2. Способ по п. 1,1V) т л и ч а ю ш и й-3. Способ по п. 1, 6 т п и ч а ю ш и йс я тем, что в качестве реагента, выделяю,-г-. с я тем, что в качестве реагента, выд&

шего хлор-катионы, применяют свободныйля19шего анион фтора или хл&ра, применяют

хлор, N -хлорациламиды, предпочтительнофтористый или хлористый водород или

N -хлорацетамид, или -хлорацилимиды, 5гениды шелочных металлов, предпочтитель«

предпочтител|5но h| -хлорсукцинимид.но галогениды лития. ,