Способ получения 21-ацетокси-6 фтор-4-прегнен-3,20-дионов Советский патент 1976 года по МПК C07J5/00 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 21-АЦЕТОКСИ-6 об-ФТОР-4 -ПРЕГНЕН-3,20-ДИОНОВ 21-бром-6сС-фтор-4-прегнен-3,20-дион общей формулы где R. - как указано выше; R - водород, -алкил или галоид, подвергают реакции с ацетатом щелочного металла с одновременным замыканием эпоксидного кольца, когда R - гидроксил, а R - галоид, или подвергают взаимодействию с ацетатом щелочного металла, полученный 21-ацетокси-6 J3 -фтор-4-прегнен-3,20-дион обрабатывают безводным галоидводородом и выдеяяют целевой продукт известными приемами. Окисление гидроксила в положении 3 5 сС, 21 -дибром-6 уЗ-фтор-3 р -оксипрегнан-2О-она проводят в среде органического растворителя, такого, как низший алифатический кетон, например ацетон, низшая алифатическая кислота, например уксусная кислота, третичный ароматический амин, например пиридин, при 200С или при температуре ниже 10°С при использоваш-ш реактива Джонса. Обычно на 1 моль стероидного соединения беру 5-13 г - экв. окислителя. При проведении реакции в ацетоне время реакции 5-120 мин, при проведении окисления в уксусной кислоте или пиридине - 1-20 час. Дегидробромирование в положении 4,5 с одновременной изомеризацией фтора в 5с6 21 ци5ром-6р -фторпрегнан 3, 2О-дионе проводят с помощью безводного галоидводорода, например газообразного хлористого водорода, или раствора галоидводорода в ле аяной уксусной кислоте, например раствора бромистого водорода в ледяной уксусной ки лоте. Реакцию проводят в среде органического растворителя, такого как галоидированные алифат1гческие углеводороды, например хлороформ или хлористый метилен, низшие алифатические кислоты, например уксусная кислота, низшие алифатические кетоны, например ацетон, или эфиры низшей алифатической кислоты с низшим алифатическим спиртом, например этилацетат, при (-18)-20 С Время реакции 1-48 час. В аналогичных условиях проводят изомеризацию фтора в по ложении 6 в 21-ацетокси-6,р-фтор-4-прегнен-3,2Отдионе. Замещение брома в положении 21 на аце токсильную группу в 21-бром-боб-фтор-4-прегнен-3,20-дионе с помощью ацетата ще лочного металла, например ацетата калия, проводят известным способом в среде низшего алифатического кетона, например ацетона, либо низшего алифатического спирта, например этанола, при , предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, в течение 1-5 час. В подобных условиях проводят реакцию одновременного замещения брома в положении 21 на ацетоксильную группу и дегидробромирования в положении 4,5у 5о(-21-дибром-6уЗ-фторпрегнан-3,20-диона. Во всех примерах, кроме спициально оговоренных случаев, ocj- определяют в хлороформе при концентрации 1%, а УФ-спектр снимают в метаноле. Пример 1. 21-Aцeтoкcи-6pC-фтop-l 6 оС -метил-17оС -окси-4-прегнен-3,20-дион. К раствору 2 г бихромата натрия в 20 мл уксусной кислоты добавляют 1 г 5оС,.21-дибром-6 /} -фтор-1 боС -метил-3.р , 17ot -диоксипрегнан-20-она, перемешивают 1,5 час при комнатной температуре, добавляют водный раствор сульфита натрия и 1 ОС мл воды со льдом, отделяют осадок, промывают его водой, сушат и получают 0,95 г 5 ,в621-дибром-6 р -фтор-16о6 -метил-17оС -оксипрегнан-3,2О-диона, т.пл. 120-123 С; -I + io.e. к суспензии 0,95 г полученного продукта в 9 мл ледяной суспензии кислоты добавляют 0,9 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, перемешивают 5 час при 15 С, выливают на 1ОО мл воды со льдом, отделяют осадок, промывают его водой, сушат и получают 0,75 г 21-бром-6 оС -фтор-1 б оС -метил-17оС -окси-4-прегнен-3,2О-диона, т.пл. 167-171°С; 100°; 236 нм, . После кристаллизации из ацетона и бензина (т.кип. 60-80°С) т.пл. 195-196°С; lf - Вьлислено, %: С 59,87; Н 6,85. СзаНзоВ -ТОзНайдено, %: С 59,46; Н 7,17. 0,75 г полученного соединения, 15 мл ацетона и 0,72 г безводного ацетата калия кипятят 3 час при перемешивании, добавляют 2О мл воды, отгоняют ацетон, отделяют осадок, промывают его водой, сушат и получают 0,6 г целевого продукта, ocj.91,1 ; Яма,.с236 нм; Е 344. После кристаллизации из смеси ацетонциклогексан получают 0,48 г чистого продукта,,т.пл. 184-186°С; оС + 99,1°; Я 236 нм; 360. Общий выход целевого продукта в пересчете на 5аС, 1-дибром-6/3-фтор-16 od -метил-3 /5 ,17ос-диоксипрегнан-20-он составляет 60%. Пример 2. 21-Ацетокси-6 об -фтор -16 об -метил-17о6 -окси-4-прегнен-3,20-дион. К раствору 2 г 5 оС 21-дибром-6 /3 -фтор-16с6 -метил-3уз, 17об -диоксипрегнан-20-она в 30 мл ацетона добавляют 16 мл окислителя (раствор 10 г трехокиси хрома в 1О мл воды и 90 мл уксусной кис - -, лоты), выдерживают 1,5 час при 15 С, добавляют 150 мл воды, отделяют осадок, промывают его водой, сушат и получают 1,9 г 5е ;-21-дибром-6 /3 -фтор-16 об-метил-17 оО -оксипрегнан-3,20-диона, Т.ПЛ. 123-127°С; оС +10,2 . К суспензии 1,9 г полученного продукта в 19 мл ацетона добавляют 1,9 г ацетата калия, кипятят 2 час, добавляют 20 мл воды, отгоняют ацетон, промывают осадок водой, сушат и получают 1,54 г 21-ацетокси-6J) -фтор-16о(.-метил-17 С-окси-4нпрегнен-3,20-диона.После кристаллизации из смеси ацетон-циклогексан т.пл. 179-182 С.; ллакс232 нм;Е; ;292. +21.60; К суспензии 1,54 г 21-ацетокси-6 ft -фтор-16сС-метил-17 сС -окси-4-прегнен-3,20-диона в 18 мл уксусной кислоты добавляют 1,5 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, выдерживают 3 час при 15 С, выливают раствор в 20 мл воды, отделяют осадок, промывают его водой, сушат и получают 1,38 г целево го продукта, Т.ПЛ. 181-194°С. После .кристаллизации из смеси ацетон-бензин (т.кип. 6О - 8О-С) получают 1,0 г хроматографическд чистого продукта, т.пл. 195-197 С 236 нм; Е М; + 97 Суммарный выход целевого продукта в пересчете на 5оС21-дибром-6 р -фтор-16с6 -метил-3 3,17оС -диокси-5оС-прегнан-2О-он составляет 63%. Пример 3. 21-Ацетокси-6 оС-фтор-4-прегнен-3,20-дион. К раствору 2 г 5 оС 21-дибром-6 р -фтор-3 /3 -оксипрегнан-20-она в 10О мл ацетона добавляют 14 мл окислителя (см. пример 2), перемешивают 1,5 час при 15 С добавляют ЗОО мл воды, отделяют осадок, промывают его водой, сушат и получают 1,84 г 5 оС 21-дибром-6/3 -фторпрегнан-3,2О-диона. Смесь 1,84 г полученного продукта, 27,6 мл ацетона и 1,84 г ацетата калия кипятят 3 час и получают 1,24 г 21-ацетокси-6 р -фтор-4-прегнен-3,20-диона. После кристаллизации из этанола т.пл. 165168°С; + 85.4°; Яд,«.. 232234 нм; 332. к смеси 1,24 г 21-ацетокск-6 р рто: -4-прегнен-3,20-диона в 2О мл сухого этилацетата добавляют 1,3 мл 40 --но го раствора бромистого водорода Б уксусной кислоте, выдерживают 24 час при -7 С иполучают 1,2 г целевого продукта. После кристаллизации из смеси ацетон-.цкк.чогсксан о . -, ао .пл. 167-170 С- Гс 1 - -г . Я I. J л 236 нм; Е Пример 4. 21-Ацетокси-6 оС об -окси-4-прегнен-3,20-дион, К раствору 2 г 5 об 21--дибром--6 /3 -фтор-3 /3 . 17 об -диоксипрегна:;-2с)--от-1а в 100 мл ацетона добавляют 16 мл спсислителя (см. пример 2), перемешиьспот 1.S час при комнатной температуре, до5авля:от 400 мл воды, отделяют ccauojc, промывают его водой, сушат и получают 1.88 г Зоб - 21-дибром-6/3 -фтор-17 оС -сксилгегнан-3,20-диона. 1,88 Г полученного продукта. 2 г Зеаводного ацетата калия и 2О мл ацетона кипятят 2 час, добавляют воду, отгонлют алетон в вакууме, отделяют осадок, лрСМывают его водой, сушат и получают 1,38 г- 21-ацетокси-6 ft -фтор-17оС/ окс 1-4--лрсглеи з 20-диона. l,38 г указанного вещест )acTiMjpK: OT в смеси 26 мл хлороформа и 2о мл ацетона, добавляют 5 мл 40%-ного раст1 ора бромистого водорода в уксусной кйс.юто, з1-;де ;- живают 48 час при , вылипакуг в зс.у отгоняют растворитель, отделяют осадок, ппомывают водой, сушат и --. ,--.: г целевого продукта. После кристаллизации из метанола полу-.лл. 220чают 0,96 г чистого продукта, 233°С; oCf +115.6°:Я 23вам: Суммарный выход целевого предухто . пересчете на 5 оС,21-дибром-6 р -фтор-З 17о -диоксипрегнан-20-он составляет Пример 5, 21-Ацетокск-0.С-фтор--1600 17об -эпокси-4-прегнен-3.20-д1тн. К раствору 3,5 г 5сС 21-дибром 8/3 -фтор-16оС 17 об -эпокси-3 р -оксипрелна ;-20-она в 55 мп ацетона добазл-чю-г2--J, 5 мл окислителя (см. пример 2), nepevieuKEajOT 1 час при комнатной температуре, доЗавляют воду со льдом, отделяют осадок, посмь;вают его водой, сушат и поллчают 3,35 г 5 оС.,21-дибром-6 /3 -ф-тор-16 сС -- ./ --ЭПОКсипрегнан-3,20-диона. После крстал,лм,за ции из этанола ГоС 1 + 13.., О 3,35 г полученного продукта смешиваю-т с 20 мл уксусной кислоты и 2,7 мл 40%