Способ получения производных 6 -фтор-16 ,18-диметил1,4-прегнадиен-3,20-диона Советский патент 1976 года по МПК C07J5/00 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6оС-ФТОР-16-Л, 18-ЛИМЕТИЛ-1,4-ПРЕГНАДИЕН-3,2О-ДИОНА где R означает атом водорода или апиль- ную группу; Х-атом фтора или хлора,, 9(11) заключаюшийся в том, что к А Шейной связи производного 6СГфтор-1б ЗС, 1;8-1 метйл-1,4,9 (11}-првгнатривн-3,20 -диоиа общей формулы 2 -сн. где R имеет указанные значения, присоединяют хлорноватистую или бромноватистую кислоту, образовавщиеся 9(Х хлор или 9Cf-6poM-llp,-oKrHCTepOTOM nepeводят в соответствующие 9,11|3-эпоксиаы и затем эпоксидное кольцо раскрывают с помощью фтористого или хлористого водорода, полученные соединения или выделяют, или этер1й})ицированную 21-оксигруппу ляют и затем при желании вновь эте|зю})и- РУЮТ.. Присоединение хлорноватистой или бромноватистой кислоть я Д-двойной связи соединений происходит преимуществен но с помощью реагентов, которые в присутствии воды и в кислой реакционной среде в ходе превращения выделяют хлорноватистую или бромиоватистую, кислоту, особенно с ПОМОЩЬЮ реагентов, образующих галогенкатионы, таких как дибромуетилгидантоин, Л/-галогенацнламиды, в особенно:ти W -хлор- или - W -бромацетамиД, или Л -гало генацилимиды,в особенности N -бром - или N-хлорсукцинимид. Замыкание образовавшейся 9сС-бром-(или хлор)-1 lj&-оксигруппировки до образования 9,11-эпоксида осуществляют, например, путем обработки основными реагентами {NaOH KOtifK CQj, ацетатом калия, пиридином и т. д.) предпочтительно при повьииенной температуре, затем кольцо с помощью фтористоводородной кислоты превращают в 11 -окси-9 iX -фторгруппировку. Таким же обра зом можно при желании перевести -бром -11 -оксистероиды формуль 1 в ЙЛ-хлор -11Р-оксистероиды, если эпоксидное копь- цо; раскрывать с помошыр хлористого водорода. Этерификацию свободных 21-оксигруг1п проводят известным способом, например пу тем воздействия ангидридов кислот или галоидангндридов кислот по 21-гидроксигрупne стероида в присутствии основных катализат6ров, таких как пиридин, лутидин, водвый раствор бикарбоната натрия и т. д. Исходные сое ниения формулы 2 могут Сыть получены, например, следующим зом; 17уЗ-оксн-18-метил-5 (10)-эстрен-3-он восстанавливают в тет)агидрофуране при комнатной температуре с помощью рода и свежеприготовленного никеля Ренея при давлении 200 атм, получают 18-метил-5(10)-9CTpeH-3j3 ,17)&-диол, т. пл. 16516бЯз. Последний обрабатывают в смеси диметокпри 50 С с сиэтана и дяэтилового эфира помощью йодистого метила в присутствии сплава цинка и меди, получают 18-метил-5,10й-метилен-эстран-3/3 , 1 -диод, т. пл. 116-117,5 С, который окисляют в ацетоне водной хромовой смесью до 18-метил-З, i о jB -метилен-эстран-3,17 -диона, т. пл. 142-143,5°С. Лион нагревают в ледяной уксусной кислоте с концентрированной сол5шой кислотой до 80 С и получают 18-метил-4-андростен-3,17-дион,т. пл. 141-142°С, кото ftaй путем обработки трет - бутилатом в тетрагидрофуране при О С изомеризу:ют до 18-метил-5-андростен-3,17-диона. Последний восстанавливают в тетрагидрофуране при комнатной температуре литий-три-трет-бутоксигидрияом до З/б-окси-18-метил-5-андростен-17-она, т. пл. 166- 168°С. Полученный 3 -оксистероид этинилируют с помощью ацетиленида лития в этилендиамине и затем ацетилируют с помощью смеси ацетангидрид/пиридин. Получают 3 -ацетокси-18-метил-17Л -этилен-5-андрос|тен-17 -он, т. пл. 6О-62 С, который путем нагревания с оксихлоридом фосфора в литидине до 10О С переводят в 3 -ацетокси-18-метил-5,16-прегнадиен-20-ин, т. пл. 86,5-87,5°С. Прегнадиен взаимодействует в метаноле при О С с ацетатом двухвалентной ртути и эфиратом трехвтористого бора, в результате получается 3 -ацетокс и-18-метил-5,16-прегнадиен.2О-он, тлш. 129,5-.130,5°С. Последний метилируют в смеси Твтрагидр(х})уран/эфир (простой) при О С с помощью метилмагнийиодида в присутствии хлорида Ьдновалентной меди и получают 3 -гидрокI си-16, 18-диметил-5-прегнен-20-он«, 1Т.ПЛ. 167-170°С. 1 б-Метилпроизводное взаимодействует в хлористом метилене с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты и метилатом натрия при 60 с, продукт превращения выделяют в сыром виде и подвергают его взаимодействию при -20 С с метанольным раствором йода и затем обрабатывают метилатом натрия. Получают 21-йод-3 5-окси-16оС , 18-диметил-5-прегнен-20-он, который путем нагре вания с обратным холодильником с ацетатом калия в ацетоне превращают: в 3 j3 -окси-21 -ацетокси-16(Х 18-диметил-5-прегнён-2О-ОН, т. пл, 137,5-138,. 3-13 -Окси-21 -ацетокси-16 сХ , 18-диметил-5-прагнен-20-он, растворенный в хлори том метилене, вносят в охлажденный до -1О С раствор фтористого водорода и W -бромсукцинимида в Д -1метилформамиде и получают 6 -фтор-5СС -бром-3 |}-окси-21-ацетокси-16(Х , 18-диметилпрегнан-20-ан, т. пл. 139-140°С. Последний окисляют в ацетоне с помощью водной хромовой смеси, продукт реЙкции отделяют сырым и затем об эабатывают в ледяной уксусной кислоте ацетоном натрия. Получают 6Л-фтор-21-аиетокси-16Л, 18-диметил-4-прегнен-3,20-дион, т.пл. 138,5 140°С. 6 (С-Фторпроизводное гидроксилируют в обычных ферментационных условиях с помощью культурыJ-« & W- ((Ш и получают б 51-фтор-11(Х, 21-дигидрокси-1бЛ , 18-дг1ме-О{л-4-прегнеи-3,20-диона, т. пл. 232-235°С. Последний дигидрируют с помошью. и получают бЛ-фтор-11 5(, 21-дигидрокси-16(5( , -18 диметил-1,4-прегнадиен-3,2О-дион, т. пл. 228-23О°С. Полученный прегнадиенподвергают взаимодействию в Диметилформамиде с ацетангидридом и ацетатом двухвалентного свинца, получают 6 OL -фтор-11 Л -гидрокси-21-ацетокси-1б|Х, 18-диметил-1,4-прегнадиен3,20-дион. Последний в виде сырого продукта растворяют в пиридине, обрабатывают хлорангидридом метансульфокислоты и получают 6(3f-фтор-11 5Г-мезилокси-21-ацетокси-1в Х., 1в-диметил-.1,4-прегнадиен-3,20-дион, который нагревают с: обра тным холодильником в ледяной уксусной кислого с ацетатом на трия„ По лучаюттаким образом 6(Х-фтор-16{5(, 18-диметил-1,4,9( 11 )-прегнатрие1:-3,20-Дион. Для приготовления соединений обшей формулы 2, которые в положении 21 имеют другие апильные остатки, пля ацилирования 12 1-гипроксигруипи вместо апетангиярнда используют соответствующий хлорангвдрид кислоты или ангидрид кислоты. Пример, ИОмгбОС - фтор-21 |ацетокск-16 (( , 18 - диметил-1,4, 9 (ПК прегнатрнен-3,20-диона растворяют в 2мл |тетраги дрофу рана, смешивают с 0,9 мл 1 н; |водной хлорной кислоты и 243 мл Л/ - бромсукаинимида и в течение 30 мин перемеиш-вают при 30 С. Затем смесь выливают в воду, осадок отсасывают, растворяют в хло ристом метилене, промывают фазу хлористого метилена водой, высушивают, концентрируют ее в вакууме и получают 6 (Х-фтор- вС-бром-11 -гидрокси-21-ацетокси-11€ / „ 18.;-диметил-1,4прегнадиен-3,20-дион в виде j сырого продукта. Этот продукт нагревают t обратным холодильником в 5 мл этанола н 220 мл ацетата калия в течение 1 час. Смесь охлаждают, разбавляют ее хлористым метиленом, промывают фазу хлористого ме;тилена водой, высушивают, концентрируют ее в вакууме и получают вс(-фторЧ 21-ацв- токси-9,11 -эпокси-16 , 18-диметил-1,4--прегнадиен-3,20-диен в виде сырого продукта, Полученный эпоксид растворяют в 1 мл диметилформамида и раствор прикапывают ;в охлажденную до -1О С смесь 2 мл диметилформамида и 2 мл фтор)-с того водорода. :3атем реакционный раствор л течение 24 час выдерживают при комнатной температуре и замешивают в аммиачно-щелочной ледяной воде. Выпавший продукт отсасывают, промывают водой, высушивают в вокууме и получают 6б( . 9|: -дифтор-11 -окси-21-ацетокси-16|г( , 18-диметил-1,4-прегнадиен-3,2О-Д110н, т. пл. 142-144°С (перекристаллизован из смеси ацетон/гексан). Пример 2. 17О мг Q , 9 -дифтор-11 р-окси-21-ацетокси-16с , 18-диметил-1,4-прегнадиен-3,20-диона суспендируют в 2 мл хлористого метилена и 2 мл метанола, суспензию смешивают при охлаждении льдом с раствором 12 мг гидроокиси в течение 1О калия в 0,4 мл метанола и .мин перемешивают при О С. Затем смесь нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляюг ёе хлористым ме-тиленом, промывают мети- пенхлоридную фазу водой, высушивают и концентрируют ее в вакууме. Остаток растирают с гексаном, высушивают и получают 115 мг 6 3f, 9сА-Ш фтор-11й, 21-диокси-Тбй( , 18-Ш1метил-1,4прегнадиен-3,2О-Д1 юна в виде аморфного порошка Приме р 4. 200 мг в(, 9 ((-дифтор-116, 21-; ; «KCii-lG(X , 18-димет|1Л-1„4-11регнап; еи-3,20-лион растворяют в з мл пиридин.., п()1:б.1вляют О,3 мл масляной 5 мин нагревают с обратным хоп КИСЛОТЫ и дйпьником. Раствор перемешивают с цикло гехсаном и упаривают в вакууме. Остаток растирают с пентаном, отсасывают я переf й ястел/газовывают из смеси метвленхлорва/ яэопропиловый эфир. Получают 191 мг 6()С, 9 Л-дифтор-11|5 -окси--21-бутьрилокси , 18-диметил-1,4-прегнадиен-3,2О-диона, т. пл. 167-168 С. Формула изобретения 1. Спею об получения производных 60(-фтор-1боС, 18-диметил-1,4-прегнадиен-3t20-flHOHa обшей формулы 1 -СН, где R означает атом водорода или ацил ную группу . X - атом фтора или хлора, отличающийся тем, что к Д Лдвойной связи производного 6Л-фтор-1бЛ :18-диметил-1е4, 9 (11)-прегнатриев-,2О -диона общей рмупы . 2 I где R имеет указанные значения, I присоединяют хлорноватистую или бромноватйстую кислоту, полученные GflC-хлорили 90(,-брс -11 -оксистероиды перево;дят в соотватствукмцие 9,11 б-&поксиды и .затем эпоксидное кольцо: раскрывают с помощью фтористого водород или хлористого ; водорода н подученные сое,аинения или выд :ляют, или этерифицированную 21-оксигруппу :омыляют и затем при желании вновь этери- филируют. 2,Способ по По 1, 6 т л и ч а ю ш и йс я тем, что присоединение галоидноватис той кислоты осуществляют с помощью реагентов, вьщеляющих галогенкатйоны. 3.Способ по п. 2, о т л к ч а ю щ и йс я тем, что в качестве реагента, выделя|юшего галогенкатйоны, применяют галогена;ш1ламиды, предпочтительно галогёндцетамид, ;или галогенагошимиды, предпочтительно галогенсукп тмид.