Способ получения 2-(алкоксифенил)этиламинов Советский патент 1993 года по МПК C07C217/54 

1

(21) 1 089ПЗ /0

(22)17.07.86

(46) 23.06.93. Бюл. N23

(71)Всесоюзный научно-исследовательский институт лекарственных растений

(72)В.Н.Булавка, А.НЛавлинский и 0«Н.Толкачев

(56)E.Spath. K.Riedl, G.Kubiczek. Sytltheee des t-(2,3-DiTnethpxybenzyl)- -5,6-diiaethoxyisochinolins, tfonats- hefte far Chenie 79(1), 72-80.(19A8).

G.Tsatsas. Nouveauxspasmolytiques derives de la phenyl I isoguinoleine. Airtnalee Fhannaceutiques Francaises tO(4), 276-291 (1952). (5) СПОСОБ. ПОЛУЧЕНИЯ 2-(АЛКОКСИФЕ- v НИЯ)ЭТИЛАНИНОВ

(57)Изобретение касается замещенных аминоо, в частности 2-(алкоксифеиил)этиламина общей формулы

, гле а) R R - К; б) Р., Н и R - ОСНэ; в) R - OCHj; Rj. Н, в которых Rj - С -Сд-алкокси- или бенэилоксигруппа и которые используют в производстве фармпрепаратов.. Процесс ведут восстановлением при нагревании соответствующих -нит- ростиролов с помощью цинка в водном palJTBOpe кислоты с поддержанием ее концентрации в реакционной массе, равной -22. В кйчесатве кислоты целесообразно использовать муравьиную или уксусную кислоту в присутствии этанола или тетрагидрофурана. Эти условия обеспечивают повышение выхода целевых аминов (до 7б, т.е. на 19- 28) при исключении использования в процессе HgCl. Т s.n. ф-лы, 1 табл.

taf

Изобретение относится к усовершеи ствоваиному способу получения 2-(ал- коксифенил)этиламинов общей формулы I

З - О КаСНгМНг

ТЭ д. э

2 1 .

где, если R, - атом водорода, то Ra - атом водорода или метоксигруппа, если R - метоксигруппа, то RZ - атом водорода, R - - алкокси- или бензйлексигруппа, используемые в производстве фармпрепаратов.

Целью изобретения является увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 2-(2, -Димето1 си- фенил) этиламин.

К суспензии 0,627 г (0,003 моль) 2,А-диметокси- -нитростирола в l8 мл воды приливают 3 мл соляной кислоты и при эффективном перемешивании, поддерживая температуру реакционной смеси 25-30 С, в течение t ч прибавляют небольшими порциями 7,1 г (0,11 г-атом) цинковой пыли и прикапывают 27 млЗб%-ной соляной кислоты. Прибавление реагентов проводят так, чтобы реакция протекала равномерно и не было сильного пенообразования. Перемешивают реакционную смесь ещё

: СА) О |Ь.

СЛ

4:

1 ч до полного растворения цинка. После этого реакционная смесь представляет собой бесцветный, не-содержащий твердых частиц раствор. Нейтральные вещества удаляют промыванием реакционной смеси двумя порциями бензола по 10 мл. Kiводной фазе приливают при перемешивании и охлаждении, поддерживая температуру не выше , водный раствор гид- роксида натрия (примерно 90 мл) до растворения выпавшего в осадок в начале прибавления гидроксида цинка.

Выделившееся маслообразное вещест- ляют растворитель в вакууме и сушат

20

25

30

35

во экстрагируют четырьмя порциями бензола по 30 мл, экстракт промывают. 10 мл 2%-иого водного раствора гидроксида натрия, сушат 6 г гидроксида калия 12 ч, быстро фильтруют (чтобы избежать образования карбона- та) через плотный стеклянный фильтр и упаривают растворитель. После сушки в вакууме до постоянной массы получают 0,53 г целевого продукта (выход 98). Полученный из него гидрохлорид имеет т.пл. ISS-ISS C (из абсолютного этанола) (лит. т.пл. 157-158°С).

Контроль за протеканием процесса проводят с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках Silufol UV-254 в системе метанол - 251-ный водный аммиак (9:1). Для обнаружения веществ пластинки облучают ультрафиолетовой лампой с Л макс 25 нм.

Пример 2. 2-(3,-Диметоксиг фенил)этиламин.

Растирают в мелкий порошок 1,, г (0,005 моль) 3, -Диметокси-|5-нитро- 40 стирола и 3,27 г (0,05 i-атом) цинковой пыли, суспендируют в 9 мл воды, охлаждают до и при перемешивании и охлаждении, поддерживая температуру 10-15°С, в течение 0,5 ч прикапывают 27 мл 15%-ной водной соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 0,5 ч, а затем при 10-15 0 в течение 0,5 ч прикапывают 31 мл соляной кислоты, не допуская сильного пенообразования. Температуру реакции повышают до 25-30°С, добавляя в течение 0,5 ч 3,27 г (0,05 г-атом) цинковой пыли небольшими порциями и прикапывая 20 мл 36%-ной соляной кислсГгы. Реакционную смесь перемешивают 1 ч до полного растворения цинка, экстрагируют нейтральные вещества тремя пор45

50

55

в вакууме до постоянной массы. Желт ватое маслообразное вещество, со вр менем кристаллизующееся в почти бес цветные кристаллы. Получают 0,819 г целевого продукта (выход 90,5). Гид рохлорид целевого продукта имеет т.пл. Й5-Й8 С (из абсолютного эта нола) (лит.т.пл. 150-151°С).

Пример 3. 2-( -Метоксифенил этиламин.

Процесс проводят, как в примере 2 за исключением того, что исходным веществом является -метоксинитро- стирол. Выход целевого продукта 88% Его гидрохлорид имеет т.пл. 207-2Ю (из абсолютного этанол а) (лит.т.пл. 210-211°С).

Пример 4. 2-(А-Метоксифе- нил)этиламин.

К смеси 0,537 г (0,003 моль) -ме токск-/3-нитростирола, 11,Л мл муравь иной кислоты и 2 мл соляной кислоты при 10-15°С прибавляют при перемешивании в течение 0,5 ч 2,03 г (0,031 г-атом) цинковой пыли, прикапывают 8 мл Зб%-ной соляной кислоты и 5 мл муравьиной кислоты (для разру шения пены). Реакционную смесь перемешивают 0,75 ч и затем в течение 0,25 ч при 20-25°С прибавляют порция ми 0,77 г (0,012 г-атом) цинковой пыли, 6 мл соляной кислоты и 3 мл муравьиной кислоты (для разру шения пены). Перемешивают до полного растворения прибавленного цинка. При перемешивании и охлаждении, поддержи вая температуру не выше 30°С, приливают 25%-ный водный раствор гидрокси да натрия (около 170 мл) до рН 11.

При этом сначала выпадает в осадок гидроксид цинка, затем он раство ряется и выделяется маслообразный желтоватый продукт реакции. Экстраги руют четырьмя порциями по 25 мл бенЗб З 4

циями по 15 мл бензола, к водной фазе приливают при перемешивании и охлаждении водный раствор гид- роксида натрия {примерно l80 мл) до полного растворения выпавшего в процессе нейтрализации в осадок гидро- ксида цинка.

Выделившийся маслообразный продукт д реакции экстрагируют тремя порциями бензола по 50 мл, экстракт сушат сиесью 15 г сульфата натрия и 2 г гидроксида калия, быс тро фильтруют через плотный стеклянный фильтр, уда0

5

0

5

0

5

0

5

в вакууме до постоянной массы. Желтоватое маслообразное вещество, со временем кристаллизующееся в почти бесцветные кристаллы. Получают 0,819 г целевого продукта (выход 90,5). Гидрохлорид целевого продукта имеет т.пл. Й5-Й8 С (из абсолютного этанола) (лит.т.пл. 150-151°С).

Пример 3. 2-( -Метоксифенил)- этиламин.

Процесс проводят, как в примере 2, за исключением того, что исходным веществом является -метоксинитро- стирол. Выход целевого продукта 88%. Его гидрохлорид имеет т.пл. 207-2Ю С (из абсолютного этанол а) (лит.т.пл. 210-211°С).

Пример 4. 2-(А-Метоксифе- нил)этиламин.

К смеси 0,537 г (0,003 моль) -ме- токск-/3-нитростирола, 11,Л мл муравьиной кислоты и 2 мл соляной кислоты при 10-15°С прибавляют при перемешивании в течение 0,5 ч 2,03 г (0,031 г-атом) цинковой пыли, прикапывают 8 мл Зб%-ной соляной кислоты и 5 мл муравьиной кислоты (для разрушения пены). Реакционную смесь перемешивают 0,75 ч и затем в течение 0,25 ч при 20-25°С прибавляют порциями 0,77 г (0,012 г-атом) цинковой пыли, 6 мл соляной кислоты и 3 мл муравьиной кислоты (для разрушения пены). Перемешивают до полного растворения прибавленного цинка. При перемешивании и охлаждении, поддерживая температуру не выше 30°С, приливают 25%-ный водный раствор гидроксида натрия (около 170 мл) до рН 11.

При этом сначала выпадает в осадок гидроксид цинка, затем он растворяется и выделяется маслообразный желтоватый продукт реакции. Экстрагируют четырьмя порциями по 25 мл бензола, экстракт промывают 20 мл 2%-но го водного раствора гидроксида нат- ния, сушат 10 г сульфата натрия, быстро фильтруют через плотный стеклян ный. фильтр и растворитель удаляют в вакууме, а остаток сушат в вакууме . до постоянной массы. Получают 0,392 г целевого продукта (вьосод 87).

Пример 5. 2-(-Метоксифе- нил)этиламин.

К смеси 0,537 г (0,003 моль) -ме токси- -нитростирола, 9 мл уксусной кислоты и 7,5 мл 36%-ной кислоты при перемешивании при 25-30°С в течение 0,5 ч прибавляют небольшими порциями 2,07 г (0,0302 г-атом) цинковой пыли Приливают 1,5 мл соляной кислоты и .перемешивают до полного растворения 1 ч. Для отделения нейтраль- ных веществ реакционную смесь экстрагируют 15 мл бензола, бензольный экстракт промывают тремя порциями по 10 мл соляной кислоты. Объединенные водные растворы при охлаж- дении подщелачивают 25%-ным водным раствором гидроксида натрия (около 100мл) до растворения гидроксида цинка.

Выделившееся желтоватое маслооб-, разное вещество экстрагируют шестью порциями по 5 мл бензола, экстракт промывают 10 мл 2|-ного водного раствора гидроксида натрия, сушат 2 г гидроксида калия, быстро фильтруют через плотный стеклянный фильтр,растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат в вакууме до постоянной массы. Выход 2-(-метоксисЬенил)этиламина 0,3-57 г (79).

Пример 6. 2-(4-Бензилокси- -3-метокси(Ьенил) этиламин.

Процесс проводят, как описано в примере 5, за исключением того, что для восстановления используют -бен- зилокси-З-метокси- -нитростирол. Выход целевого продукта 82%, Его фор- миат имеет т.пл. (лит, т,пл, Й6-1А9°е).

П р и м е р 7. 2-( 4-Пропоксифе- нил)этиламин, К смеси 15 мл этанола и 15 мл соляной кислоты при перемешивании и 25-30 С в течение 20 мин прибавляют растертую смесь 1,035 Г (0,005 моль) -пропокси-й-нитрости- рола и 1,31 г (0,02 г-атом) цинковой пыли. В течение следующих 15 мин При 25-30 0 прибавляют небольшими

g

Q

5 0 5

0

5

0

5

5

0

порциями 1,66 г (0,025 г-атом) цинковой пыли, приливают 5 мл соляной кислоты и перемешивают до полного растворения 55 мин. Вещества нейтрального характера экстрагируют двумя порциями по 10 мл бензола, объединенный экстракт промывают дважды (по 15 мл) 2%-ной соляной кислотой. Объединенный водный раствор при охлаждении подщелачивают водным раствором гидроксида натрия до , растворения гидроксида цинка (около 120 мл),

При этом выделяется желтоватое маслообразное вещество. Последнее . экстрагируют четырьмя порциями по 20 мл бензола,.экстракт промывают 10 мл 2 -ного водного раствора гидроксида натрия, высушивают В г гидроксида калия, быстро фильтруют через плотный стеклянный фильтр, растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат в вакууме до постоянной массы. Выход целевого продукта 0,75 г (8). Его гидрохлорид имеет т.пл. 233 - 236 С (из абсолютного этанола) (лит. т.пл. 233-235 С).

Пример 8, 2-(А-Этоксифенил)- этиламин.

Процесс проводят, как в примере 7, за исключением того, что для восстановления используют -этокси- -нит- ростирол, а в качестве растворителя - тетрагидроЛуран, Выход целевого продукта 88%. Его гидрохлорид имеет т,пл. 193-19б С (из абсолютного этанола) (лит.т.пл, 190-192 С).

Пример 9, 2-(3, -Диметокси- фенил)этиламин,

1, г (0,005 моль) 3,-диметил- окси-А-нитростирола растирают шпателем в мелкий порошок, суспендируют 16 мл воды, затем приливают k мл соляной кислоты и при эфф.ек- тивном перемешивании в течение tO мин при 25-30 с прибавляют 2б мл 36%-ной соляной кислотыи 3,98 г (О,Об 12 г-атом) цинковой пыли. Перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч до полного растворения.

Целевой продукт выделяют, как в примере 1, Получают 0,827 г (91,5%) целевого продукта.

Пример 10. 2-(3,-Диметокси- фенил)этиламин.

К суспензии 1,045 г (0,005 моль) растертого в ступке 3,-диметокси-/3- нитростир)ола в 15 мл воды приливают

10

15

7ЙЗб Б

3 мл 36%-ной соляной кислоты и при эффективном перемешивании и 25-30 С в течение 1 ч прикапывают 12 мл соляной кислоты и прибавляют мелкими порциями 2,215 г (0,0337 г-атом) цинковой пыли. Перемешивают реакционную смесь 2 ч до полного растворени я.

Целевой продукт выделяют как в примере 1. Получают 0,812 г (90) Целевого продукта.

Пример 11. 2-(3,-Димeтoкcи- фeнил)этилaмин.

К суспензии 1,045 г (0,005 моль) растертого в ступке во влажном состоянии 3,-диметокси- -нитростирола в 15 мл воды приливают 3 мл соляной кислоты и при эффективном перемешивании и 25-30°С в течение 30 мин приливают 12 мл соляной кислоты и прибавляют небольшими порциями 1,58 г (0,0232 г-атом) цинковой пыли. Перемешивают реакционную смесь 2 ч до полного растворения.

Целевой продукт выделяют как в примере 1. Получают 0,77 г (82) целевого продукта.

Пример 12 (сравнительный). К суспензии 1,79 г (0,01 моль) растертого в ступке -метокси-Д-нитро- стирола в 30 мл соляной кислоты при эффективном перемешивании и 25-30 С в течение 30 мин прибавляют мелкими порциями 6,33 г (0,0%8 г-атом)

20

25

30

цинковой пыли. Перемешивают 30 мин до полного растворения.

I

Целевой продукт вылеляют, как в примере 1. Получают 0,8Ц6 г (58) 2-(4-метоксифенил)этиламина. По данным тонкослойной хроматографии в целевом продукте с R. 0,3 содержатся примеси с R 0,55-0,8, проявля35

40

8

данным тонкослойной хроматографии в целевом продукте с Rj 0,36 содержатся примеси, имеющие R 0,65 и 0,75, проявляющиеся в виде голубых пятен при облучении пластинки ультрафиолетовой лампой с цлак.с Зб6 нм.

Как следует из даннь1Х таблицы наиболее высокий выход целевого продукта достигается при постоянном наличии в реакционной массе свободной кислоты в концентрации -22 мас.%. Увеличение содержания свободной кислоты до 3 мас.% приводит к снижению выхода целевого продукта за счет образования нейтральных веществ. Кроме того, целевой продукт содержит примеси основного характера. Уменьшение содержания свободной кислоты (исходное количество менее k мас.%) также приводит к снижению выхода целевого продукта. Последний содержит примесь аминов неустановленной структуры. При проведении процесса по известному способу, при котором количество металла преобладает над количеством кислоты, выход целевого продукта значительно ниже.

Технико-экономическая эффективность предлагаемого способ заключается в увеличении выхода целевого продукта (- на 19-28%) и упрощении процесса за счет исключения использования в процессе высокотоксичного хлорида ртути (II).

Ф о р м у л а изобретения

3 О-СНгСНгШз

2 RI

юи иеся в виде желтых пятен при облучении пластинки ультрафиолетовой лам-45

пой с Д.с 366 нм. Ле, если R - атом водорода, то R Пример 13 (сравнительный). водорода или метоксигруппа, есК суспензии 1, г (0,005 моль) 1 метоксигруппа, то R - атом

растертого в ступке 3,-ДИметокси-й-водорода, Rj - -алкокси- или ,

нитростирола в 18 мл воды прибавляют л бензилоксигруппа, восстановлением

2 мл соляной кислоты и в те- r.nnTRP.TCTRViomMX ft-НИТПОГ.ТИППППВ пбчение 20 мин прикапывают 4 мл соляной кислоты и прибавляют небольшими порциями 2,21 г (0,0366 г-атом) цинковой пыли. Перемешивают 2 ч до полного растворения.

Целевой продукт выделяют, как в примере 1. Получают 0,691 г (76) 2-(3,-диметоксифенил)этиламина. По

55

соответствующих -нитростиролов общей Формулы

СН - N0 2

RO RI

I 2 1

где имеют указанные значения, цинком в водном растворе кислоты при нагревании, отличающийся

8

данным тонкослойной хроматографии в целевом продукте с Rj 0,36 содержатся примеси, имеющие R 0,65 и 0,75, проявляющиеся в виде голубых пятен при облучении пластинки ультрафиолетовой лампой с цлак.с Зб6 нм.

Как следует из даннь1Х таблицы наиболее высокий выход целевого продукта достигается при постоянном наличии в реакционной массе свободной кислоты в концентрации -22 мас.%. Увеличение содержания свободной кислоты до 3 мас.% приводит к снижению выхода целевого продукта за счет образования нейтральных веществ. Кроме того, целевой продукт содержит примеси основного характера. Уменьшение содержания свободной кислоты (исходное количество менее k мас.%) также приводит к снижению выхода целевого продукта. Последний содержит примесь аминов неустановленной структуры. При проведении процесса по известному способу, при котором количество металла преобладает над количеством кислоты, выход целевого продукта значительно ниже.

Технико-экономическая эффективность предлагаемого способ заключается в увеличении выхода целевого продукта (- на 19-28%) и упрощении процесса за счет исключения использования в процессе высокотоксичного хлорида ртути (II).

Ф о р м у л а изобретения

3 О-СНгСНгШз

2 RI

бензилоксигруппа, восстановлением

r.nnTRP.TCTRViomMX ft-НИТПОГ.ТИППППВ пбсоответствующих -нитростиролов общей Формулы

СН - N0 2

RO RI

I 2 1

где имеют указанные значения, цинком в водном растворе кислоты при нагревании, отличающийся

тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, последний проводят при поддержании концентрации свободной кислоты в реакционной массе, равной - 22 мас.%:

Влияние концентрации свободной кислоты в реакционной смеси на выход

и качество целевого продукта

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии этанола, тетрагидрофу- рана, муравьиной или уксусной кислоты.