Способ получения N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата, или его L-изомера, или его солей Советский патент 1990 года по МПК C07C211/27 C07C209/22 A61K31/137 A61P25/24 

Изобретение относится к способу получения нового соединения (4-фторфенил)-1-метил -этил-М-метил- N-пропиниламина () и его солей, которые получают в форме рацемата или оптически-активного изомера,обладают антидепрессивным действием, являясь при этом ингибитором поглощения биогенных аминов, и в силу указанных свойств, могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - выявление в ряду N-фенилизопропилалкиламинов новых соединений, обладающих более высокой антидепрессантной активностью в сочетании с избирательным ингибирующим МАО - В эффект действием.

Пример 1, В запаянной трубке в течение 5 ч нагревают 1,72 г 1-(4- фторфенил)-2-хлорпропана и 1,4 г N- метил-пропаргиламина. Реакционную смесь растворяют в 30%-ном водном этаноле, содержащем хлористоводородную кислоту, и выпаривают. Из остатка получают 0,35 г хлоргидрата (i:)- N-Meran-N-( 2-пропинил)- 2-( 4-фторфенил )-1-метшГ этиламина. Т.пл, 130-132°С.

Приме р20 8,6г (0,05 моль)

3 мм рт.сто,

1,5072) растворяют в 16 мл ацетона, куда добавлено 2,65 г метилиодида. Смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч, затем фильтруют и выпаривают о Остаток растворяют в 10%-ном растворе соляной кислоты, осветляют и фильтруют.Фильтрат подщелачивают и экстрагируют тоЮ луолом. После сушки толуоловый раствор подкисляют этанольным раствором , соляной кислоты0 Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и высушивают. Таким образом получают 2,1 г

J5 хлористоводородного (i)-N-MeTHn-N- пропинил- J2-(4-фторфенил)-1-метил - этиламина, т,пл0 131 133°С.

П р и м е р 4. 16,72 г (0,1 моль) (Ј)-№-метил- 2-(4-фторфенил )-1-ме1-(4-фторфенил)-2-хлорпропана и 25 мл 20 тип -этиламина, полученного по способу, описанному в примере 2, приводят во взаимодействие с 7,5 г (0,05 моль) D-винной кислоты,растворенной в 1,4 мл воды, и 5 г (0S05 моль) 37%-ной соляной кислоты в течение 5 ч при 0-5°С. Выделившуюся соль отфильтровывают и промывают водой.

10 г (0,028 моль) из 13,9 г полученного таким образом дигидрата (Ј)-И-метил- 2-(4-фторфенил)-1-ме- тшГ|-этиламингемитартрата (тс.пл 88-91°С) растворяют в воре} подщелачивают и экстрагируют дихлормета- ном„ Органический слой высушивают, фильтруют и выпаривают„ Остаток растворяют с 60 мл ацетона, затем до25%-ного метиламина приводят во взаимодействие в герметичной трубке в течение 5 ч при 70-80СТС. Смесь охлаждают, подщелачивают и экстрагируют бензолом0 Соединенную органическую 25 фазу высушивают, фильтруют и выпаривают о Остаток перегоняют в вакууме,

4,6 г полученного таким образом (th) -N-ме тил- 2- (4-гфторфенял) -1 -метил этиламина (т.кип, 87-90дС, 10

мм

рт.ст., п 1,4920) растворяют в 48 мл ацетона, куда добавлено 25,28 г (0,19 моль) карбоната калия, затем добавляют по каплям при перемешивании 4s0 г (0,034 моль) дистиллированного пропаргилбромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при 55°С, затем охлаждают и фильтруют, промывают ацетоном и -1 фильтрат выпаривают. Остаток перегоняют в вакууме.

Таким образом получают (±)- Ы-метил-Ш-пропинил-Ј2-(4-фторфенил)- 1-метил -этиламина. Т.кип. 120 - 122°С, 10 мм рт„ст., п™ 1,5050,

ПримерЗ. 8,34 г (0,03 моль) 1-(4-фторфенил)-2-пропил-п-тол уол- сульфоната и 8,26 г W-пропаргилами- на приводят во взаимодействие в герметичной трубке в течение 5 ч при 110°С, Смесь растворяют в бензоле, затем экстрагируют водным раствором соляной кислоты. Водный слой подщелачивают, экстрагируют бензолом, сушат, фильтруют и выпаривают.Остаток перегоняют в вакууме0

2,65 г полученного таким образом (±)-N-пропинил 2-(4-фторфенил)-1 - метшГ -этил амина (т.кип. 117-126 С.

30

35

40

45

50

55

бавляют 22Э5 г (0816 моль) карбоната калия, после чего приливают по каплям при перемешивании 60%-ный толуоловый раствор 5,96 г пропаргил-- бромида Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем фильтруют и выпаривают„ Остаток растворяют в толуоле и экстрагируют 0%-ным раствором соляной кислоты. Водный экстракт подщелачивают и экстрагируют толуолома После сушки толуоловый раствор подкисляют до рН Ъ 31%-ным этанольным раствором, соляной кислоты. Продукт отфильтровывают,промывают ацетоном и сушат.

Таким образом получают 2,0 г хлористоводородного (± )-М-метил-И-про- пинил- 2-( 4-фторфенил )-1 -метшГ - этиламина. Тепл«, 1 68-1 70°С, 10,89° -(вода, с 2,5),

П р и м е р 5„ 16,77 г (0,05моль) 1-4-нитрофенил-2-пропил-п-толуол3 мм рт.сто,

1,5072) растворяют в 16 мл ацетона, куда добавлено 2,65 г метилиодида. Смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч, затем фильтруют и выпаривают о Остаток растворяют в 10%-ном растворе соляной кислоты, осветляют и фильтруют.Фильтрат подщелачивают и экстрагируют толуолом. После сушки толуоловый раствор подкисляют этанольным раствором , соляной кислоты0 Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и высушивают. Таким образом получают 2,1 г

5 хлористоводородного (i)-N-MeTHn-N- пропинил- J2-(4-фторфенил)-1-метил - этиламина, т,пл0 131 133°С.

П р и м е р 4. 16,72 г (0,1 моль) (Ј)-№-метил- 2-(4-фторфенил )-1-ме0 тип -этиламина, полученного по способу, описанному в примере 2, приводят во взаимодействие с 7,5 г (0,05 моль) D-винной кислоты,растворенной в 1,4 мл воды, и 5 г (0S05 моль) 37%-ной соляной кислоты в течение 5 ч при 0-5°С. Выделившуюся соль отфильтровывают и промывают водой.

30

35

0

5

0

5

бавляют 22Э5 г (0816 моль) карбоната калия, после чего приливают по каплям при перемешивании 60%-ный толуоловый раствор 5,96 г пропаргил-- бромида Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем фильтруют и выпаривают„ Остаток растворяют в толуоле и экстрагируют 0%-ным раствором соляной кислоты. Водный экстракт подщелачивают и экстрагируют толуолома После сушки толуоловый раствор подкисляют до рН Ъ 31%-ным этанольным раствором, соляной кислоты. Продукт отфильтровывают,промывают ацетоном и сушат.

Таким образом получают 2,0 г хлористоводородного (± )-М-метил-И-про- пинил- 2-( 4-фторфенил )-1 -метшГ - этиламина. Тепл«, 1 68-1 70°С, 10,89° -(вода, с 2,5),

П р и м е р 5„ 16,77 г (0,05моль) 1-4-нитрофенил-2-пропил-п-толуолП-метил-1У-пропинил- 2- (4-фторфенил)- 1-метшГ|-этиламина. Т.кип. 120 - 122°С, 12 мм рт.ст.,г4° 1,5054.

П р и м е р 6. 8,28 г (0,0495 моля) (Ј)-Г}-метил- 2-( 4-фторфенил )-1- метил-М -этиламина растворяют в 45 мл толуола. К полученному раствору добавляют 0,078 г бензилтриэтиламмоний- хлорида и параллельно добавляют 6,48 г (0,0545 моля) бромистого про- паргила и при перемешивании в течении 5 мин прикапывают раствор 2,17 г (0,0543 моль) гидроксида натрия в 7,5 мл воды. Температура реакционной смеси повышается от 23 до 2Ь С,Реакционную смесь перемешивают при 26 - 28°С в течение 20 ч, после чего происходит разделение фаз, и толуольный слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают.. Остаток перегоняют при 80-82°С, 0,1 мм ртутного столба. В результате получают 5,05 г (± )-М-метил-Г1

515

сульфоната приводят во взаимодействие с 7 г (0, моль) N-метилпропи- ниламина в герметичной трубке в течение 5 ч при 70-805С. После охлаждения реакционную смесь растворяют в 30%-ном этанольном растворе соляной кислоты и выпаривают. Остаток многократно кристаллизуют из этанола.

5 г (0,018 моль) из 6,7 г получен ного таким образом хлористоводородного N-метил-М-пропинил- 2-(4-п-ами- нофенил)-1 -метил -этиламина (т.пл, 164-167°С) растворяют в смеси 10 мл воды и 3 мл концентрированной соля- ной кислоты, после чего добавляют 4,7 г цинковой пыли. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 75°Со Затем раствор подщелачивают и экстрагируют бе нзолом. Органический слой высушивают и фильтруют,затем выпаривают. Таким образом получают 5 г неочищенного (г)-Н-метил-М-пропинил- 2-(4-аминофенил)-1-ме тип -этиламина которьй диазотируют в среде фторбор™ ной кислоты. Полученный таким образом диазонийфторборат разлагают хлор |дом меди () при 80 С. Получают (Ј)- К-метил-ГТ-пропинил-| 2-( 4-фторфенил)- 1-метил этиламин. Смесь подшелачива- ют и экстрагируют бензолом. Органичекий слой высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток дистиллируют в вакууме.

Таким образом получают 1,7 г (±)

N

пропинил- 2-(4-фторфенил)1-метил - этиламина, 1 ,5050.

Гидрохлорид этого вещества имеет т.пл. 132-133°С (из этанола и эфира)

Вычислено,%: С 65,59; Н 7,09;

5,79; С1 14,66; F 7,85,

N

С Н17 NC1F

Найдено,%: С 65,00; Н 6,97; 5,95; С1 4,90; F 8,01,

П р и м е р 7, 3,38 г (0,022 моль) (±)-N-метил- 2-(4-фторфенил)-1-метил -этиламина растворяют в 35 мл ацетона, после чего добавляют 19 г (0,14 моль) карбоната калия и при перемешивании, в течение 10 мин, прикапывают 2,95 г (0,025 моль) перегнанного бромистого пропаргила. Температуру смеси повышают от 22 до 25 С. Реакционную смесь в течение 3,5ч нагревают при 55°С и перемешивании. Затем реакционную смесь выдерживают в течение ночи, фильтруют, трижды промывают 25 мл порциями ацетона и ацетоновый фильтрат выпаривают. Остаток перегоняют при давлении 2 мм рт.ст. В результате получают 2,28 г (± )-М-метил-Н-пропинил- 2-(4-фторфенил}- -метил -этиламина.Выход 51,7%. Т.кип. , 12ммрт,ст.

1лэ

1,5050„

Синтезированное при осуществлении предлагаемого способа соединение было испытано на фармакологическую активность .,

0

0

5

Использованы следующие обозначения: 1А-хлоргидрат (i)-N-MeTnn-N- L(2-пропинил)-2-(4-фторфенил)-1-метил)-этиламина (ПФФ); 1В-хлоргидрат () -N-ме тил-N- (2-пропинил) -2- (4-фторфенил ) -1 -метил -этиламина; рС1Р хлоргидрат ( + )-Л-метил-Н- Ј( 2-про г пинил )-2-( 4-хлорфенил )1-метагГ|-этил- амина; рВгР хлоргидрат (+)-и-метил- W (2-пропинил)-2-(4-бромфенил)-1-ме- тилJ-этиламина.

1, Моноаминоксидазы (МАО) ингиби- торная активность.

1.1, Ин витро испытания,,

1.1.1. Измерение в гомогенизате головного мозга и печени крыс,освобожденном от клеточного ядра.Субстраты: МАО-В: 4С-РЕА-: 0,2 мМ,спец„ активность 0,5 |КС1/мле МАО-Аг 14С-5НТ-:5,0 мМ, спец. активность ( 0,25 (UCi/мл.

Результаты приведены в табл.1.

715

1.1,2, Измеренные на митохондрии головного мозга крысы,

Метод: из головного мозга крыс- самцов вида CFy весом 200-250 г митохондрии были получены следующим образом.

После обезглавливания гомогени- зат ткани был получен в 0,25 М сахарозе, Он был центрифугирован в течение 15 мин при 9000 об. и осадок был внесен в 0,25 М сахарозу.

Субстраты: МАО -А: 6x10 М 5НТ, МАО-В: РЕА0 Результаты: величины (М) соединения 1А: МАО-А: 5 х , МАО-В: 3 х .

1,2, Ин виво испытания, оцененные в гомогенизате головного мозга и пе

чени крыс, освобожденном от клеточного ядра. Метод: крысы были обработа- ны подкожно различными дозами веществ и спустя 4 ч после введения вещества органы были извлечены и МАО-актив- ность была определена так, как это раскрыто в 1.1.1.

Результаты приведены в табл.2. После обработки, которая длилась в течение 21 дня /каждодневная доза 0,25 мг/кг, подкожно, соединение 1А) МАО-В ингибирование составляло 92 - 94%, выраженное в процентах от контроля, а МАО-А ингибирование составляло 0%.

2о Ингибиторная активность поглощения тирамина на легочных артериях кроликов.

Для опытов были использованы кролики обоих полов и весом 2-4 кг.Кро-. лики были умерщвлены ударом в шею и сердце немедленно было изъято и помещено в продуваемый кислородом раствор Кребса. Состав раствора Кребса, ммоль/л: NaCl 111; KC1 4,7; СаС1г2,52 MgS04 1,64; NaHC03 25; KH4POq 1,2; глюкоза 11. Кровеносный сосуд был очищен от соединительной ткани и спираль шириной 1,5 мм вырезалась из ткани. Полученный таким образом сегмент кровеносного сосуда был помещен в баню с органом, содержащую раствор Кребса, через которую пропускали газовую смесь, состоящую из 95% 02 + 5% COj и которую термостатировали при 37 С, Механическая активность

была зарегистрирована на полуизометрическом компенсографе, используя 1 г заранее установленного груза.

Поглощение тирамина было ингиби- ровано на вышеуказанном препарате

8

0

5

5

0

Q

5

0

5

0

5

соединением 1В в зависимости от дозы IDSO 4, 5x1 Mo

Результаты приведены в табл.3.

3,Ингибирование поглощения биогенных аминов,

4 о Активности, стимулирующие активность внешнего фенэтиламина (PEA) (ин виво МАО-В).

4.10 Активность, стимулирующая мигательную мембрану анестезированных кошек,

Мигательная мембрана сжимается при введении внутривенно дозы,зависимой от PEA. Кривые активности сжатия от PEA являются дозами, которые зависимо сдвигаются влево при внутривенном введении соединения 1А при дозе 0,1 или 0,25 мг/кг.

4.2. Повышение дозы PEA, индуцирующего стереотипное поведение.

Результаты приведены в табл.4.

Активность, вызываемая PEA при дозе 50 мг/кг, усиливается соединением 1А при дозах 0,5-0,25 мг/кг подкожно в зависимости от дозы.

5.Испытания центральной нервной системыо

5.1,Испытание модифицированного вздрагивания.

Соединение 1А не ингибирует рефлекса уклонения у крыс при дозе 15 мг/кг (метод: Кнолл, 1963).

5.2.Метаболическая норма, Соединения 1А при дозе 5 кг/кг

не повышает метаболизма (обмена веществ) у крыс,

5.3,Испытание активности на потребление пищи.

Испытания были проведены после 96 ч голодания крыс (п 10-13).

Когда соединение 1А вводилось подкожно при дозе 5 мг/кг, то главным образом одночасовое потребление пищи было значительно понижено, а когда были использованы более высокие дозы (10-15 мг/кг, подкожно), пятичасовое потребление пищи было значительно понижено.

5.4.Действие на .каталепсию, Кататония, индуцируемая тетрабен

аяином при дозе 3 мг/кг, ингибирует- ся в зависимости от дозы обоих соединений 1А и IB. LD50-1A 2,6 мг/кг; LDgp-lB 2,9 мг/кг.

6.Испытания сексуальной активное-- ти крыс-самцов.

На инертных крыс-самцов соединение 1А оказывает сильное, длительно

продолжающееся стимулирующее действие. Возбуждающая похоть активность от одной единичной дозы 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг соответственно значительно увеличивает количество эокуляций за 24 ч и 2-3 и 4 недели соответственно после введения соединения 1А относительно контроля.

7. Токсичность.

Испытания были проведены на самцах крыс-альбиносов вида CFy весом 100-120 г. Соединения были введены внутривенно и животные находились под наблюдением в течение 48 ч,

В результате для испытуемого вещества IA токсичность LDSO была 60 мг/кг, для 1В - 64 мг/кг, для рС1Р - 35 мг/кг,

Проведенные испытания ин витро на гомогенатах крысиного мозга и печени и митохондриях крысиного мозга показали, что предлагаемые соединения являются более активными и селективными ингибиторами МАО-типа, В, чем рС1Р и рВгР. Испытания ин виво на крысах показали, что 1А(ПФФ) является селективным МАО-В ингибитором и более активным, чем рВгР

При этом 1А не ингибирует поглощение тирамина в терминале норадренер- гического нерва в полоске легочной артерии кролика.

Биологическая активность предлагаемых соединений обусловлена тремя различными биологическими действиями: селективное ингибирование МАО-В- типа (фермент моноаминоксидзза); ингибирование поглощения катехолами- нов и косвенно действующих моноаминов, например тирамина; защита нейрона от эндогенно (6-OHDA) и экзоге- но (МРТР) селективно действующих токсинов.

Сочетание этих биологических действий имеет исключительно важное значение для получения селективного и сильнодействующего МАО-В ингибитора без сырного эффекта.

Благодаря высокому специфическому спектру фармакологической активности предлагаемые соединения могут

49477ю

быть использованы в качестве антидепрессанта путем противодействия связанному с возрастом ослаблению функции чернополосатого допоминэргическо- го нейрона, улучшить качество жизни старых людей.

Формула изобретения

Способ получения ГГ-Ј2-(4-фторфенил)-1-метил -этил-М-метил- пропи- ниламина формулы

- .

J5xH2-CH-tf-CH2--C :CH

СНа СНч

10

в виде рацемата или его L-изомера, или его солей, отличающийся тем, что фенилизопропильное про изводное формулы

;н2-ш-х

СН3

где X - галоид, тозилат;

Y - Фтор, 1ГО29

вводят во взаимодействие с амином общей формулы

35

Ш

RI

/

где

Rr-CH2-C H

СН,Н;

Кг - Н, -СН,, в случае, если R - -СН2С CE,RZ - Нэ полученный продукт метилируют и,в случае, если , R2- -CHa,s полученный продукт вводят затем во взаимодействие - с HC C-CH4Br и, в случае, если J - Ш2, продукт восстанавливают, затем полученное аминопроизводное диазоти- руют в среде фторборной кислоты, с последующим разложением диазоний фторбората хлоридом меди и целевой продукт выделяют в виде рацемата, L-изомера или его солей.

11

154947712

Таблица I

Изобретение касается аминов, в частности способа получения N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата, или его L-изомера, или его солей, обладающих антидепрессивным действием и ингибирующих поглощение биогенных аминов, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией фенилизопропильного производного общей формулы X-CH(CH₃)-CH₂-C=CH-CH=CY-CH=CH, где X - галоид, тозилат

Y- фтор, NO₂, с амином общей формулы HNR₁R₂, где R₁=-CH₂-C=CH, водород

R₂ - фтор, метил. В случае, если R₁-H, полученный продукт обрабатывают HC=C-CH₂, BR, в случае, если Y-NO₂, продукт восстанавливают и затем полученное аминопроизводное диазотируют в среде фторборной кислоты с последующим разложением диазонийфторбората хлоридом меди. Целевой продукт выделяют в виде рацемата, L-изомера или его соли. Новые соединения являются селективными ингибиторами МАО-В-типа (фермент моноаминоксидаза), ингибируют поглощение катехоламинов и косвенно действующих моноаминов (например, тирамина) и защищают нейроны от эндогенно (6-ОНДА) и экзогенно (МРТР) селективно действующих токсинов при токсичности ЛД₅₀=60-64 мг/кг. 5 табл.

Г

1

1В

1А

4,57 х 10

.-8

4,17 х 10

1,98 х 10

238,38

г в

1 ,19 х 10

580,68

с в

Показатель селективности

ID so MAO-A lD5™MAO-B

Таблица 2 IB I 1А

Li--.LiiJ

Орган

0,104 0,0765,61

0,772 0,2928,85

148,8 168,613,33

„ ID so MAO-A

Показатель селективности s nrx-r-.

UJyo MAu-Б

3

NA: Н-норадреналин.

5НТ: 3Н-5-окси-триптамин.

V « JLа

DA: Н-допамин.

IрС1Р

рВгР

с в

1,48 х 3,98 х 1 х 1,64 х

43,47

51,28

Таблица 2 IB I 1АрВгР

i--.LiiJ

ТаблицаЗ

13

0,25

0,1

0,05

154947714

Таблица

1,1 7+0,54 8,17±0,87 5,,49 2,83±1,01