54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОПИРАНД Изобретение относится к способу получения новых химических соединений новых производных бензопирана формулы I о R-1 /О Хх/II I о R-C-N-rh х, I где R - карСоксигруппа, низший алкоксикарбонил, группа формулы ъ - - с - W - Ph оксиметил, низщий алкоксиметил или низщий алканоилоксиметил, Ph - 1,2-фенилен, незамещенный и-ли замещенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой или оксигруппой, X - группа формулы -CO-CR -CR,j. где R - атом водорода, метил, фени пиридил или низший алканои Rj - атом водорода, низший алки оксигруппа или пиридил или R и R,j образуют вместе те раметилен; R, - атом водорода или низший алкил, или их солей. Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, напр мер противоаллергической активность Способ основан на известной в ор ганической химии реакции взаимодейИЛИ ИХ СОЛЕЙ ствия амина, например анилина, с щавелевой кислотой или ее производным О. Целью изобретения является получение новых производных бензопирана, обладающих фармакологическим действием. Эта цель достигается тем, что соединения формулы II 3 Н - N - Р h где RJ, Ph и X имеют выщеуказанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы И I R -S-Y, III где R - карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, хлоркарбонил, оксиметил, низший алкоксиметил или низший алканолоксиметил;Y - оксигруппа, низшая алкоксигруппа или атом галогена, или с его солью, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли и/или в случае, когда R - оксиметил. Выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соединения формулы I,где R - низший 9лкоксиметил или низший алканоилоксиметил.
Соли соединений общей формулы ij представляют собой, например, такие гидрогалогениды, как гидрохлориды этих соединений, кроме того, соли со щавелевой кислотой или моноэфиром, йлк моноамидом этой кислоты.
Соединениями формулы I1I являются, в частности, щавелевая кислота, симметричные диэфиры или моноэфиры щавелевой кислоты, а также в соответствующем случае этерифицированные га логенангидриды щавелевой ки.слоты, дигалойдангидрид щавельной кислоты, гликолевая кислота или алкоксиуксусная кислота.
Взаимодействие соединения формулы II с эфирохлоридом щавелевой кислоты проводят предпочтительно в присутствии такого конденсирующего средства, которое обладает основными свойствами как третичные органические азотсодержащие основания, например триэтиламин или пиридин, или гидроокисиили карбонат щелочных металлов, например гидроокись натрия или гидроокись калия, или при взаимодействии с щавелевой кислотой в присутствии такого конденсирующего средства, которое вызывает дегидратацию первично образующейся аммонийной соли, как присоединяющее воду средство, например, дициклогексилкарбодиимид, или в присутствии такого изонитрилаг как третичный бутилизонитрил, или минеральной кислоты, например клористоводородной кислоты, или ангидрида кислоты.
Процесс предпочтительно проводят в среде инертного органического растворителя, в качестве которого преимущественно применяют такие инертньае полярные растворители, как Ы,Н-диалкиламид, например -N,Н-диметилформамид или N,М-диметилацетамид. Взаимодействие соединения формулы t с соединением формулы ill, где R - карбоксигруппа, низший алкоксиметил или оксиметил и Y - оксигруппа, предпочтительно проводят при 130-160 С.
Пример 1. 35 г 7-амино-4-метилкумарина и 24,5 триэтиламина помещают в 400 мл диметилформамида, К приготовленной смеси в течение 15 мин прибавляют по каплям раствор, содержаний 29,5 г монометилового эфира XJTоpaнгидpидa щавелевой кислоты в 100 мл диметилформамида. Реакционную температуру поддерживают на уровне 35°G посредством внешнего охлаждения Окрашенную в желтый цвет вязкую суспензию перемешивают в течение ночи при .комнатной температуре и непосредственно после этого выливают в 2 л ледяной воды. Суспензию отфильтровывают на нутче, после чего полученный осадок перекристаллизовывают из ацетона. В результате получают 7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарин/т.пл. 248-51с.
Пример 2. 13,2 г 7-амино-4,б-диметилкумарина и 7 г триэтиламина помещают в 250 мл диметилфорг амида и приготовленную смесь нагревают до 45°С. Почти все переходит в раствор. После этого к смеси прибавляют по каплям 9,5 г монометилового эфира хлорангидрида щавелевой кислоты в 100 мл диметилформамида. Температуру внутри реакционной смеси поддерживают ниже 45°С посредством внешнего охлаждения реакционного сосуда. В начале прибавления па каплям указанного раствора все переходит в раствор, затем в осадок выделяется небольшое количество твердого вещества.Полученную суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют в вакууме диметилформамид, полученный остаток разбавляют водой и затем производят экстрагирование хлороформом. Хлороформную фазу отделяют, прог-1ывают водой, сушат над безводным сернокислым натрием и затем упаривают в вакууме досуха. В результате получают неочищенный 4,6-диметил-7-метоксиоксалиламинокумарин; т. пл. 222-225 0 после перекристаллизации из хлороформа.
Пример 3. Аналогичным способом, как описано в примерах 1 и 2 молсно получать при использовании в качестве исходного вещества 8,7 г 7-амино-4-метилкумарина 7-этоксиоксалиламино-4-метилкумарин; т.пл. 218-220°С.
Пример 4. 10,5 г 7-амино-4,-мет ил кумарин а растворяиот в б г г-риэтнламина и 70 мл диметилформамида и при охлаждении реакционного сосуда извне к приготовленному раствору прибавляют по каплям при перемешивании 3,8 г оксалилхлорида. Реакционную массу перемешивают в течение ночи ири комнатной температуре, затем выливают ее в ледяную воду, подкисляют 2н раствором соляной кислоты до рН 5,6, после чего производят фильтрование на нутче. Полученный кристаллический продукт суспендируют в этиловом спирте, обрабатывают при нагревании, после чего продукт отфильтровывают на нутче. В результате получают 4-метил-7-(4-метилкумарин-7)-аминооксалиламинокумарин. Этот продукт еще раз обрабатывают диметилформамидом и вновь фильтруют. Полученный продукт плавится при температуре вы- ше 300°С.
О Пример 5. Аналогичным образом, как описано э примерах 1 и 2, применяя в качестве исходного соединения 6 г 7-амино-З-фенилкумарина, можно получать 7-метоксиоксалилами5 но-3-фенилкумарина; т.пл. 250-252 0. Исходный материал получают следующим образом. При нагревании растворяют 40 г 2-метокси 4-ацетиламинобензальдегида и 223,2 г бенэилцианида в 525 мл эта нола. Затем к приготовленному растйору при температуре 30-35с, прибавляют, по каплям смесь 19,7 мл 50%ного раствора гидроокиси калия и 105 мл этанола. После перемешивания в течение 30 мин при температуре 4045°С реакционную смесь выдерживают в течение ночи. Затем реакционный раствор разбавляют водой, этиловый спирт отгоняют в вакууме и водную фа зу тщательно экстрагируют диэтиловым эфиром. Высушенный эфирный раствор упаривают в вакууме досуха и непосредственно после этого полученный в виде остатка маслообразный про дукт подвергают перегонке в вакууме при 0,1 мм рт.ст. Нитрил-it-фенил-2-метокси-4-ацетиламинокоричной кисло ты перегоняют при температуре . 63 г нитркл-с(-фенил-2-мегокси-4-аце тиламиноокоричной кислоты растворяют в 500 мл горячего толуола. При охлаж дении до iO°C вновь вьщеляется в оса док некоторое количество нитрила.Затем по порциям б раз к массе прибавляют 150 г хлористого алюминия, причем внутреннюю температуру реакционной смеси првышают до 68 С. Окрашенную в темно-зеленый цвет смесь вы держивают ь течение 6 ч при 80°С.Непосредственно после этого реакционну массу выливают в смесь из 300 г льда и 100 мл концентрированной соляной кислоты, затем в вакууме отгоняют то луол , выделившийся в осадок продукт отфильтровывают на нутче, смешивают с 700 мл 85%-ной уксусной кислоты и 120 мл концентрированной соляной кис лоты, после чего смесь выдерживают в течение ночи при температуре кипения Выделившийся в осадок после охлаждения кристаллический 7-амино-З-фенилкумарин отфильтровывают на нутче, . после чего его перекристаллизовывают из смесиэтилового спирта и этилового эфира уксусной кислоты. Температура плавления полученного продукта составляет 205-208°С, Пример 6. Аналогичным путем как описано в примерах 1 и 2, при применении в качестве исходного вещества 24,2 г 7-этиламино-4-метилкумарина, можно получать М-этил-7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарин;т.пл. 136-138°С. Применяемый в качестве исходного материала 7-этиламино-4-метилкумарин получают из 50 г 3--этиламинофенола в результате нагревания н течение 12 ч с 55,5 г ацетоуксусного эфира и 39,7 г хлористого цинка в 190 мл этилового спирта при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. С целью обработки реакционную смесь выливают в 3000 мл воды в течение 2 ч перемешивают, после чего полученный 7-этиламино-4-метилкумарин отфильтровывают на нутче. После перекристаллизации из этилового спирта продукт имеет т.пл. 154-155 0. Пример 7. Аналогичным путем, описанным в примерах 1 и 2, при применении в качестве исходного вещества 10,6 г 7-метиламино-4-метилкумарина получают Ы-метил-7-метоксиокса-лиламино-4-метилкумарин; т.пл 164165°С. Исходный материал получают из 67,4 г 3-метиламинофенола по аналогии со способом,.описанным в примере 7 для получения 7-этиламино-4-метилкумарина. 7-метиламина-4-метилкумарин; т.пл. 193-194°С. Пример 8. Аналогично описанному в примерах 1 и 2 способу, применяя в качестве исходного соединения 9,7 г 8-амино-7-метокси-4-метилкумарина, можно получать 8-метоксиоксалиламино-7-метокси-4-метилкумарин; т.пл. 228-229с. Исходный материал получают следующим образом. При охлаждении реакционного сосуда извне (температура внутриреакционной смеси была ниже ) к раствору 45,5 г р -метилумбеллиферона в 100 мл концентрированной серной K ICлоты медленно, по каплям прибавляют смесь из 16,3 мл 65%-ной азотной кислоты и 17 мл концентрированной серной кислоты. После завериения прибавления по каплям указанной смеси ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при ком.натной температуре. Как только температура реакционной смеси достигала 20°С ее выливают в 1200 мл ледяной воды, после чего фильтрованием на нутче отделяют выделившийся в осадок продукт. В результате получают смесь, состоящую из 6-нитро- и 8-нитро-р-метилумбеллиферона; т.пл. 223-229°С. Эту смесь нагревсиот в ацетоне с 123,9 г йодистого метила в присутствии 139,6 г углекислого калия, причем нагревают в течение 19 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Затем от реакционной смеси отгоняют в вакууме ацетон и полученный после упаривания остаток смешивают с 400 мл воды. -Нерастворившийся материал отфильтровывают на нутче. В результате получают 8-нитро-7-метокси-4-метилкумарин; т.пл. 233°С. Из фильтрата посредством подкисления концентрированной кислотой получают однородный 6-нитро-р-метилумбеллиферон; т.пл. 243°С. Из 8-нитро-7-метокси-4-метилкумарина посредством восстановления нитрогруппы гипосульфитом натрия получают 8-амино-7-метокси-4-метилкумарин; т.пл. 152-155°С. Пример 9. По аналогии со сп собом, описанным в примерах 1 и 2, кроме того, можно получить при приме нении в качестве исходного вещества б-амино-гъ-метилумбеллиферрона (получ посредством восстановления нитрогруп ,пы) 6-метоксиоксалиламино-7-окси-4--метилкумарин ; т.пл. выше 270°С.. ПримерЮ. Аналогично описанному в примерах 1-2 способу можно еще получить 4,6-диметил-7-оксало аминокумарин; т.пл. 250-25lc (с разложением), 7-метоксиоксалиламино -3 , 4-тетраметиленкумарин ; т.пл. 231232 С и 7-оксалоамино-З , 4-тетраметиленкумарин, моногидрат; т.пл. 235°С (с разложением). Пример 11. Аналогично описанным в примерах 1-2 способам при использовании в качестве исходного вещества 12 г 2,3-диметил б-амино-4-оксо-4Н-1-бензопирана получают 2,З-диметил-б-метоксиоксалиламино-4 -оксо-4Н-1-бензопиран; т.пл. 242244 0. Исходный материал получают следу ющим образом. К 100 г этилового эфира 2-метилацетоуксусной кислоты и 100 г фенол в 300 мл толуола прибавляют при пер мешивании 150 г пятиокиси фосфора. После кратковременного нагревания до начинается экзотермическая реакция, причем внутриреакционная т пература повышается до 40°С. Затем реакционную массу нагревают еще в течение 2 ч до температуры внутри реакционной смеси приблизительно 100°С, после чего массу немного охла дают (приблизительно ) и после добавления еще 100 г фенола и 10.0 г пятиокиси фосфора продолжают нагревание еще в течение 2 ч до 100°С. Реакционную смесь разбавляют 300 мл толуола и еще горячую массу выливаю в 1500 мл ледяной воды. Посредством прибавления концентрированного раст вора гидроокиси натрия подщелачивают и затем насыщают поваренной соль Затем массу энергично перемешивают в течение 45 мин, органическую фазу отделяют промывают 400 мл 2 и. раст вора гидроокиси натрия и затем 600 насыщенного раствора поваренной соли, сушат и упаривают дЬсуха. Получейный в виде остатка маслообразный продукт подвергают фракционной пере гонке р вакууме,.причем собирают фракцию, перегоняющуюся при 170°С (113 мм рт.ст.), после чего продукт перекристаллизовывают из смеси изопродилового спирта и петролейногб эфира. Полученный 2,З-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран; т.пл. нитрованием в 70 мл концентрированной серной кислоты при температуре ниже 5°С 6,9 мл дымящейся азотной кислоты и полученный указанным способом б-нитро-2,З-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран восстанавливают в диметилформамиде водородом в присутствии никеля Ренея. Полученный таким образом б-амино-2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензомиран плавится при 202-204°С. Пример 12. Аналогично описанному в примерах 1 и 2 способу при применении в качестве исходного вещества 17,2 г 7-амино-2,З-диметил-4--оксо-4Н-1-бензопирана получают 7-метоксиоксалиламино-2,З-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран; т.пл.- 228-229 с.. Исходный материал получают следующим образом. 30 г 2-окси-4-ацетиламинопропиофенона нагревают с 14,3 г безводного уксусного натрия в 25,5 мл ангидрида уксусной кислоты в течение б ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником, после чего горячую суспензию выливают в воду со ль.цом, перемешивают в течение 30. мин и затем фильтруют на нутче. 7-Ацетиламино-2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран плавится при 259-2б1°С. Омыление до получения 7-амино-2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопирана,точка пл. которого составляет 224-22б°С, производят посредством нагревания в течение 90 мин при температуре кипения реакционной смеси в концентрированной соляной кислоте. .П.ример 13. Аналогично описанному в примерах 1 и 2 способу при применении в качестве исходного ;атериала 11 г 7-амино-2-фенил-3-мегил-4-оксо-4Н-1-бензопирана получают 7-метоксиоксалиламино-2-фенил-3-метил-4 оксо-4Н-1-бензопиран, т .пл. 239°С. Исходный материал получают следующим образом. 35 г 2-окси-4-ацетиламинопропиофенона, 23.. 8 г хлористого бензола и 159,1 г углекислого калия нагревают в. 3800 мл ацетона в течение 8 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Затем от реакционной смеси отгоняют в вакууме ацетон и остаток смешивают с 1200 мл воды. Массу тщательно перемешивают, нерастворенный продукт отфильтров1лвают на нутче, промывают последовательно 5%-ным раствором гидроокиси натрия и водой, и высушивают в вакууме. Затем полученный материал нагревают с 420 мл насыще.нного метанольного раствора хлористого водорода в течение 1ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют метиловый спирт g вакууме и полученный остаток смешивают с концентрированным раствором аммиака. Выделившийся в о.садок продукт отфильтровывают на нутче,об рабатывают толуолом и отфильтровыва ли оставшийся в нерастворенном состоянии 7-амино-2-фенил-3-метил-4-о со-4Н-1-бензопиран; т.пл. 204-20бс Пример 14. 8,7 г 7-амино-4 |-метилкумарина перемешивают в атмосфере азота в круглодонной колбе с 7,6 г гликолевой кислоты при температуре масляной бани ISO-ISO C. Приблизительно через 30 мин реакционная масса выкристаллизовывается. jEe разбавляют водой, продукт отфильтровывают на нутче, после чего перекристаллизовывают из 200 мл диметилформамида и 100 мл этилового спирта. В результате получают 7-оксиацетамидо-4-метилкумарин; т.пл. 253-254°С. Пример 15. 5,05 г 7-амино-4-метилкумарина перемешивают вместе с 5,55 г метоксиуксусной кислоты и нагревают в течение 35 мин в атмосфере азота до 160®С. Дают остыть затем растирают с водой и перекристаллизовывают из 125 мл диметилформамида и 75 мл метанола. Получают 7-метоксиацетиламино-4-метилкумарин; т.пЛ. 248-251 с. Пример 16. В 10 ЛОЛ этанола растворяют 0,1 г натрия. Полученный раствор метанолата натрия разбавляют 250 мл диметилформамида и прибавляют к нему 4,9 г 7-амино-4-ме тилкумарина. Перемешивают при температуре 40°С до растворения и затем добавляют 4,5 г диэтилового эфира ща велевой кислоты, перемешивают еще 3 ч при , выливают в 1000 мл ледяной, воды, отсасывают и перекристал лизовывают из ацетона. Получают 7-этоксиоксалиламино -4-метилкумарин; т.пл. 219-220 0. Пример 17. 2,3г 7-оксиацетиламино-4-метилкумарина растворяют в 40 мл пиридина при слабом нагревании. Затем осторожно добавля ют 40 мл ацетангидрида. Перемешиваю 5 с половиной часов при комнатной т пературе, выливают в 400 мл ледяной воды, отсасывают и перекристалл эовывают из диметилформамида/этанол Получают 7-ацетоксиацетиламино-4-ме тилкумарин, т.пл. 2б4-2б6 С. Пример 18. Аналогичным образом, как описано в Примерах 1-17, можно получать следующие соединения 4-метил-7-оксалоаминокумарин; т. 23б-238°С и его натриевую соль (т.п вьаие 300°С) ; 3,4-диметил-7-оксалоаминокумарин т.пл. М-этил-7-оксалоамино-4-метилкума рин; т.пл. М-метил-7-оксалоамино-4-метилкум рин; т.пл-. 162-164°С; 7-окси-4-метил-7-оксалоаминокума рин; т.пл. выше б-метоксиоксалиламинокумарин; т.пл. 239-241°С; 2,З-диметил-б-оксалоамино-4-оксо-4Н-1-бензопиран; т.пл. выше 260ОС; 8-метоксиоксалиламинокумарин, т.пл. 222-223« С; 3-метил-7-оксалоаМино-2-фенил-4-оксо-4Н-1-бенэопиран; т.пл. 243°С; 3,4-диметил-7-метоксиоксалиламино-, кумарин; т.пл. 258-26ОС; 6-метоксиоксалиламинокумарин; т.пл. 239-241°С; 3-ацетил-4-окси-7-метоксиоксалиламинокумарин; т.пл. 205-206®С; 7-метокси-4-метил-8--оксалоаминокумарин; т.пл. 214°С; 6-метоксиоксалиламино-З-(2-пиридил)-кумарин; т.пл. 240-242 С; 7-метокси-8-метоксиоксалиламино-4-метилкумарин ; т.пл. 6-оксалоаминокумарин, гидрат; т.пл. (с разложением). Пример 19. 8,7 г 7-амино-4-метилкумарина перемешивают в круглодонной колбе в атмосфере азота вместе с 7,6 г гликолевой кислоты при температуре масляной бани от 150 до 1бО°С. Приблизительно через 30 мин реакционная масса становится кристаллической Разбавляют водой, отсасывают на нутче и перекристаллизовывают из 200 мл диметилформамида и 100 мл этанола. Получают 7-окси-ацетамидо-4-метилкумарин; т.пл. 253-254 с. Пример 20. 17,5г 7-амиио-4-метилкумарина суспендируют 100 мл дифенилового эфира, прибавляют 9,0 г щавелевой кислоты и нагревают в атмосфере азота 30 мин до 150-16й°с. После охлазадения сильио концентрируют под уменьшенным давлением, смешивают с водой и отсасывают на нутче. Сырой продукт экстрагируют 5%-ньм водным раствором триэтаноламина и экстракт подкисляют 2 н. соляной кислотой. 7-Оксалоамино-4-метилкумарин вьаделяется в виде кристаллов. Его отсасывают и перекристаллизовывают из ацетона. Продукт плавится при 236-238С (с разложением). Соли соединений общей формулы I, в которой R,R и/или R означают карбоксигруппу представляют собой соли с основаниями, в первую очередь применяемые в фармацевтике соли, как соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например натриевые калиевые,магниевые или кальциевые соли, далее аммонийные соли с аммиаком или с такими аминами, как низшие алкиламины или оксинизшие алкиламины, например триэтиламины, триметилам;ш или ди- или три-(2-оксиэтил)-амин. Соединения формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, они обладают противоаллергическим действием, которое в случае крыс проявляется при дозах приблизительно от 1 до 100 мг/кг при введении через рот при проведении те та на пассивную кожную анафилаксию (РСА-реакдия). Кроме того, они вызы.вают торможение иммунологически индукцированного освобождения гистамина, например из брюшинных клеток инфестированных в пробирке крыс. Далее они обладают большой активностью в различных моделях по сжатию бронхов, как это может быть показано, например в дозах, приблизительно от 1 до 3 мг/кг внутривенно на вы званном антителами 1 г сжатии бронхов крыс и в дозах, примерно менее 1 мг/кг внутривенно на вызванном антителами 1 Е с;к.атии бронхов морских свинок. По этой причине соответствую щие настоящему изобретению соединения могут находить применение в ка честве замедлителей аллергических реакций, например, при лечении и про филактике таких аллергических cia6oлеваний, как астма, а именно как вызванная внешними факторами астма, так и врожденная астма и при лечении таких аллергических заболеваний как сенная лихорадка, воспаление конъюктивы, крапивная лихорадка и экзема. Пример 21. 12,3 г 4-метил-7-оксалоаминокумарина суспендируют в 500 мл метанола. К этому прибавляют 7,5 г триэтаноламина и кипятят пока не образуется прозрачный раствор. Этот раствор концентрируют в ва кууме. Выпавшая триэтаноламмониевая соль 4-метил-7-оксалоаминокумарина плавится при 141-14Z-c. Пример 22. Зг 7-метоксиоксалиламино-3-фенилкумарина растворяют путем нагревания в 30 мл диметил формамида и прибавляют 10,2 мл обычного раствора едкого натра. К образовавшейся суспензии прибавляют 50 м воды и перемешивают в течение ночи. Полученную таким образом соль натрия 7-метоксиоксалиламино-З-фенилкумарина промывают на нутче дополнительно промывают и высушивают . Она плавится при температуре выше 270°С. Пример 23. 15,2г гликолевой кислоты перемешивают с 23,7 г 7-амино-З-фенилкумарина и нагревают до 180°С в атоме азота. Затем слабо обезгаживают. Реакционную смесь охлаждают и прибавляют небольшого коли}1ества вОдн. Кристаллизация начинается охлаждением и крацованием. Полученные таким образом кристаллы ,перекристаллизовывают из метанола/ хлороформа (1:1). 7-Оксиацетамидо-З -фенилкумарин плавится при232-234 Пример 24. Таблетки, содержащие 0,1 г 7-оксалоамино-4-мети кумарина, получают следующим образо Состав (для 1000 таблеток), г: 7-Оксалоамино-4-метилкумарин100Лактоза60 Пшеничный крахмал Коллоидальная кремневая кислота Стеарат магния Нужноа количество . 7-Оксалоамино-4-метилкумарин смешивают с частью пшеничного крахмала, лактозой и коллоидальной кремневойкислотой, и полученную смесь просеивают через сито. Другую часть пшеничного крахмала превращают в клейстер с пятикратным копичеством воды на водяной бане и указанную выше порошкообразную смесь перемешивают с приготовленным клейстером до тех пор, пока не образовалась пластичная масса. Пластичную массу продавливают через ситок с отверстиями примерно в 3 мг/1, высушивают и сухой гранулированный материал еще раз просеивают через сито. Затем к матэриалу примешивают оставшуюся часть пшеничного крахмала, тальк и стеарат магния, после чего из полученной смеси прессуют таблетки по 0,25 г (с оиской для разламывания). Аналогичным способом также могут быть получены таблетки, содержащие по 100 мг одного из указанных в примерах 1 и 2 соединений общей формулы I . Пример 25. Пригодный для ингаляции, приблизительно 2%-ный водный раствор соответст-вующего настоящему изобретению биологически активного вещества, растворимого в воде в свободной форме или в форме соли, получают при следующем составе. Состав, МГ Биологически активное вещество, например 4-метил 7-оксалоаминокумарин2000Стабилизатор, например динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. 10 Консервирующее средство, например бензалконийхлоридаIf Вода свежедистиллированнаяДо 100 Получение Биологически активное вещество при добавлении эквимолекулярного количества 2 н. раствора едкого натра растворяют в свежедистил пированной воде.Затем к раствору прибавляют стабилизатор и консервирующее средство. После полного растворения всех компонентов полученный раствор дополняют до 100 мл, наливают в бутылки и бутылки плотно закупоривают.
Пример 26. Пригодный для ингаляции приблизительно 2%-ный раствор соответствующего настоящему изобретению биологически активного вещества, растворимого в воде в свободной форме или в форме натриевой соли, получают при следующем составе, мг:
Биологически активное вещество, например
3,4-диметил-7-оксалоаминокумарин натриевой соли 2000 Стабилизатор, например динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты10
Консервирующее средство, например бензалконийхлорид 10 Вода свежедистиллированная До 100 Получение. Биологически активное вещество растворяют в свежедистиллированной воде.Затем к приготовленному раствору прибавляют стабилизатор и консервирующее средство. После полного растворения всех компонентов полученный раствор доводят до 100 мл наливают в бутылку и бутылку плотно закупоривают.
Аналогичным способом также получают 2%-ные растворы для ингаляции, содержащие другие соединения одного из примеров 1-19 в качестве биологически активного вещества.
П р и м е р 27. Пригодный для инсуффляции капсулы, содержащие примерно 25 мг соответствующего изобретению биологически активного вещества, получают например, при следующем составе, г:
Биологически активное вещество, например 7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарин25Лактоза тонкоперемолотая 25 Получение. Биологически активное вещество и лактозу тщательно перемешивают. Затем полученный порошок про..сеивают и порциями по 50 мг помещают в 100 желатиновых капсул.
Аналогичным способом могут быть также получены капсулы для инсуффля,ции, содержащие соединения, соответствующие одному из примеров 2, 4, 5 11 и 13.
-Пример 28. Пригодные для инсуффляции капсулы, содержащие приблизительно 25 мг соответствующего изобретению биологически активного вещества, могут быть получены, например, при следующем составе, г: Биологически активное вещество, например 3,4-диметил-7-оксалоаминокумарин25
Лактоза тонко перемолотая 25
Получение. Биологически активное вещество и лактозу тщательно перемешивали. Затем полученный порошок просеивали и порциями по 50 мг помещали в 1000 желатиновых капсул.
Аналогичным способом могут быть получены также капсулы для инсуффляции, содержащие другие соединения, соответствующие одному из примеров 1-18.
10
Формула изобретения
1. Способ получения производных бензопирана общей формулы 1
5
9, R
R-C-N-Ph ,
где R - карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, группа формулы
О R.
°Л
0 -C-N-Phоксиметил, низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил,
Ph - 1,2-фенилен, незамещенный или замещенный низшим алкилом или низшей алкоксигруппой;
5 X - группа формулы -CO-CR -CR -, где атом водорода, метил, фенил, пиридил или низший алканоил и
Rj - атом водорода, низший алкил,
оксигруппа или пиридил,
D или R и Кл1 образуют вместе тетраметилен, а
R - атом водорода или низший.алкил,
или их солей, отличающий-ся
5 тем, что соединение общей формулы II Кз / Ох
H-N-Ph X
где RJ , Ph и X имеют в1лшеуказанные значения,
0
или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы
р
R-C-Y, lit
где R - карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, хлоркарбонил, окси5метил, низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил, и У - оксигруппа, низшая алкоксигруппа или атом галогена, или с его солью, с последующим выделением целевого
0 продукта в свободном виде или в виде соли или в случае, когда R - оксиметил, выделяют в свободном виде или Б виде соединения формулы I. где R низший алкоксиметил или низший алка5ноилоксиметил.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводит в присутствии органического растворителя.
о
3.Способ ПОПП.1 и 2,0 т л и чающийся тем,, что в аимодействие с соединением формулы III, где R - низший алкоксикарбонил и У - низ шая алкоксигруппа или атом хЛора,
5
проводят в присутствии основного средства конденсации.
4. Способ по ПП.1 и 2,о т л и чающийся тем, что взаимодействие с соединением формулы III,где R - карбоксигруппа, низший алкоксиУ-океитрупметил или оксиметил, и 130-160 С. па, проводят при
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Belr, teiris Handbuch Der Organishen Chemie, Berlin, 1929, T. XII, c. 281.
