Изобретение относится к усоверше ствованию способа получения(±)-о-метилдаурицина, .относящегося к ряду бисбензилизохинолиновых алкалоидов и обладающего высокой противоопухол вой активностью Известен способ получения (t)--oметилдаурицина путем конденсации д М-метилтетрйгидроизохинолиновых фра ментов по Ульману, включающий больш число стадий и. дающий низкий выход целевого продукта 2. Известен также способ получения С±)-о-метилдаурицина путем взаимодействия гваякола с бромбензолом, ац тилирования полученного 2-метокс дифенилового эфира в 2-мет6кси-5,4-диацетилдифениловый эфир, последующей конденсацией его с гомовератриламином и циклизацией бис-амида в бис-5 ,4 - С6,7-диметоксй-3,4-дигидроизохинолил-1-метил) -2-метоксидифениловый эфир, из которого получают дийодметилат, и последний восстанавливают в целевой продукт с выходом 13%. Однако этот способ отличается сложностью, включает большое число стадий и отличается низким выходоки1 . С целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса в предлагаемом способе конденсацию промежуточного 2-метокси-5,4-диацетилдифенилового эфира с гомовератриламином осуществляют в присутствии и циклизации подвергают образующийся при этом бис-Г Ь-СЗ,4-диметоксифенил)-этил .-тиоамид-2-метоксида1фенил6ксид-4;5-диуксуснай кислоты. При конденсации 2-метокЬи-5,4-диаиети.пдифбнилового эфира с гомовератриламином и серой получгцот бисгомовератрилтиоамид с выходом 69%. При использовании в этой реакции ромбической серы вместо полимерной процесс идет, но требует увеличения времени и- температуры- нагревания, а также снижает выход целевого соединения. Дальнейш ая циклизация бистиоамида с хлорокисью фосфора приводит К бисдигидроизохинолиновому производному с выходом 97%. Висйодметилат последнего затем восстанавливак5т цинком в уксусной кислоте, боргидридом натрия или , другим подходящим восстанавливающим реагентом и(±)-о-метилдаурицин. Исходный диацетиддифениловый эфир псллуча,ют из гваякола и бромбензола в приСутствии медного катализатора с последующим ацетилированием 2-метокси -ГП
96% 1
.. (jHjO
1 г уоТ.. т у HNy$vx O ;tt cil,
YP OlCfts СНзв хру
Sg3c;r«
68.б7о
фенилового эфира. Предлагаемый способ протекает по схеме:
сосн
COCHj
осн.
Пример 1. 2-Метоксидифениловый эфир. Перемешивают 100 г гваякола с 47 г едкого кали до прекращения раз гревания смеси, полученный гваяколя калия сушат в течение 3-4 ч при 120С, добавляют 125 г (100 мл) бро бензола и 10 г медного порошка, Затем реакционную массу нагревают в течение 5,5 ч при 175-185°С. После охлаяадения ее обрабатывают эфиром, фильтруют от меди и бромистого калия, промывают экстракт щелочью для удаления непрореагировавшего кваяко ла (.28 г). При отгонке растворителя получают 78 г (67,1% на вступивший в реакцию гваякол) 2-метоксидифенил вбго эфира, который промывают эфиром. Т.пл. 77-79 0 (из спирта). П р и м ер 2. 2-МетЬкси-5,4-диацетилдифениловый эфир; К. смеси, состоящей кэ 42 г хлористого алюминия и 20 мл дихлорэтан прибавляют по каплям раствор 20 г 2-метоксидифенилового эфира, 28 г хлористого ацетила и 70 мл дихлорэтана в течение 45-50 мин при при перемешивании.. Затем через ЗОми дополнительного перемешивания при 0°С продолжают реакцию при 18-20°С (30-40 мин), охг1а)одают до 0°С, прибавляют 100 МП 10%-ной соляной кислоты, перемешивают еще в течение 60 мин при , экстрагируют хлороформом (300-350 мл), который отгоняют в вакууме и остаток кристаллизуют из спирта. Выход 27,34- г (96%), Т.пл. 142-143С.« Пример 3. Бис-ГР -(3 ,4-диметоксифенил )-этилJ-тиоамид 2-метокси;шфенилоксид-4,5-диуксусной кислоты ОСНз CHjC Смесь 2,5 г гомовератриламина, 1,8 г 2-метокси-5,4 диацетилдифенилового эфира и 0,97 г полимерной серы нагревают в течение 3 ч при 140-150 С. Вспенивание реакционной массы начинается через 5 мин после начала реакции и продолжается в течение 25-30 мин. Продукты реакции делят на колонке с окисью алюминия II ст. акт. Из бензольных и бензолхлороформных фракций (80:20) при отгонке растворителя получают вязкое маслообразное вшцество, кристаллизукнцееся при растирании с петролейным эфиром или с гексаном. Выход 2,93 г (68,6%), Т.пл. 56-58 С. Найдено,%С 65,47, 65,71, Н 6,14, 6,28, N 3,47, 3,87, S 9,25. Cj.H.jOgSa Вычислено, %: С 65 ,.87, Н 6,23, N 4,30, S 9,49. П р и м е р 4. Бис-fp -(3,4-диметоксифенил)-этил -тиоамид 2-метоксидифенилоксид-4,5-диуксусной кислоты. Смесь 1,66 г гомовератриламина, 1,6 г 2-метЬкси-5,4-диацетилдифенилового эфира и 0,8 г ромбической серы нагревают в течение 5 ч при 130-140с (первые 30 щя температуру в бане поддерживают .в пределах 165-175°С). Далее обрабатывают, как в примере 1. йыход 2,36 г (57,4%). При сокращении температуры реакции или времени нагрева выход целевого продукта снижается. П р и м е р 5. Бис-5,4-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолил-1-метил)-2-метоксифениловый эфир. Раствор 1,65 г бистиоамида (пример 4) в 5 мл сухого хлороформа и 3 мл хлорокиси фосфора -кипятят с Обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток обрабатывают эфи ром (20-30 мл), растворяют в 20-30 воды, подкисленной 1-2 мл соляной кислоты, полученный раствор подщела чивают гидратом окиси аммония до рН 10, выпавший осадок отделяют и промывают горячей водой. Получают 1,1 бисдигидрсжэохи ноли нового основакшя Дополнительное количество вещества можно извлечь из водного раствора экстракцией хлороформом. Общий выход 1,45 г (57%), т.пл.121-122 с, (деф.при 115С).. Найдено, %: С 68,85, Н 6,48, N 4,05. CjJIjgN-O 2Н2.0 ВычисленоТ : С 69,05, Н 6,54, N 4,35. Примере. Дийодметилат бис-5,4-{6,7-диметокси-3,4-дигидроизохиналил-1-метил)-2-метоксидифенилового эфира. Смесь 1,40 г бисдигидрсизохиноли вого производного (пример 5), 4 мл йодистого метила и 4 мл метанола ки пятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную массу концентрируют в вакууме, а остаток растирают с эфиром до порошкообразного состояния. Выход 1,65 г (82,5% Желтый порошок с т.пл. 176-181с (иэ бензола), который используют дл восстановления без дальнейшей очист ки. П р и м е р 7. (±)-0-Метилдаурицин. Смесь 1,65 г « исйодметилата (пример 6), 10 мл разбавленной (1:1) уксусной кислоты и 3 г цинковой пыли кипятят с обратным холодил ником в течение 3 ч. Избыток цинков пыли отделяют, фильтрат охлаждают, обрабатывают избытком гидрата окиси аммония и выделившееся основание эк рагируют бензолом (150 мл) и хлороформом (150 мл). После отгонки раст ворителей остаток растираю с эфиро или со спиртом, до пороикообразного состояния. Выход 0,98 г (91%), т.пл. 141-142°С (деф.при ). О салат, т.пл. 207-209°С. УФ-спвктр (спирт):Хмо,283 нмСе 4,04). Пример 8. (±J-0-Метилдаурицйн. к раствору 3 г йодметилата (пример 6) в 40 мл метилового спирта прибавляют при охлаждении льдом в течение 45 мин 3 г боргидрида натрия, затем оставляют стоять на 1,5 ч при 20°С. Полученный раствор упаривают, остаток растворяют в 30 мл воды и экстрагируют бензолом (200 мл) и хлороформом (150 мл). Остаток после отгонки растворителей растирают с эфиром, затем обрабатывают гщето-. ном. йлкод 2,04 г (95%), т.пл. 1.40141°С (деф.при 137°С). УФ-спектр (спирт):Л.,.283 ни (gcfe 4,04). Формула изобретения Способ получения (1)-о-метилдаурицина взаимодействием гваякола с бромбензолом, .ацетилированием полученного 2-метоксндифенилового эфира в 2-метокси-5,4-лиацетилдифениловый эфир с поспедуклдей его конденсацией с гомовератриламином и циклизацией образующегося производного бимолекулярного амина в бис-5,4-(6,7-димeтoкcи-3,4-дигидpoизoxинoлил-l-мeтил )-2-метоксидифениловый эфир, превращением последнего в Дийодметилат и последующим восстановлением в целевой продукт, от ли ч ающий ся тем, что,с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, конденсацию промежуточного 2-метокси-5,4-диацетилдифенилового эфира осуществляют в присутствии серы и циклизации подвергают образующийся при этом - ( 3,4-димeтoкcифeнил)-этилj -тиоамид 2-метоксидифенилоксид-4,5-диуксусной кислоты. Источники информации принятые во внимание при экспертизе 1.Morris Kupctian an Кепгэ W. ACttctticI Siructurae Re : uiremefvts for Tumor-Ju1l- trUc ry activity ctmon Benzve-icoc),uinoeine ACkoeoids and ReCatea Synttietic compouneis X Mea. Chem.,1973, liCs), 9l3-gi7,- rotot-ip). 2.ГЛаеао Totni-tq, Karoo Jto ста Wdeo aamct uchi AekaecHds of meniapermaceous peaftte, CXXX... PhaT.6ue8.( Japan). 195 3 44-9-53.)-
