Антиастматическое средство Советский патент 1989 года по МПК A61K47/02 A61K31/138 A61K31/522 A61P11/06 

Изобретение относится к химико- фармацевтической промьшшенности и касается способа получения лекарственного средства.

Целью изобретения является повышение биодоступности.

Предложенный состав получают добавлением аэросила к смеси порошков эуфиллина и димедрола.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получают составы со следующим содержанием ингредиентов, мас,%:

I II

Эуфиллин 63,3 83,8 Димедрол 11,7 31,7 Аэросил . 4,5 .5,0 Введение аэросила в указанных пределах объясняется тем, что при концентрации аэросила в смеси ниже 4,5% не достигается стабильность порошков, а увеличение концентрации более 5,0% не является целесообразным, так как не ведет к дальнейшему

повышению достигнутого эффекта стабилизации.

Добавление аэросила в известный состав позволило значительно увеличить срок годности препарата, его биологическую доступность.

Было проведено сравнительное изучение биодоступности порошков известного состава и порошков нового состава (с аэросилом).

Эксперимент проводили на 20 кроликах породы шиншилла. Порошки вводили натощак непосредственно через зонд в желудок в виде взвеси в терапевтической дозировке (5 мкг/кг для димедрола и 20 мкг/кг для эуфиллина). При проведении эксперимента для известного и предложенного составов взяты одинаковые концентрации эуфиллина и димедрола: 79,00 и 16,00 мас.% соответственно (для проведения исследований на животных нецелесообразно испытывать концентрации во всем указанном интервале). Количество аэросила в по

СП

со

рошках составляло 5% от общей массы порошков.

Количественное содержание препаратов в крови определяли методом газово хроматографии. Выбор метода обусловле его высокой чувствительностью. Определение проводили на хроматографе Хром-А с пламенно-ионизационным детектором.

Результаты определения кинетики концентрации димедрола и эуфиллина в крови при использовании известного и предлагаемого средств.

Максимальная концентрация димедро- ла в крови из порошков предложенного состава составляет 11А,4±9,89 мкг/мл и достигается через 45 мин, а из порошков известного состава - 95,20± ±11,43 мкг/мл и достигается через 30 мин.

Дпя эуфиллина наблюдали два максимума концентрации в крови: через 45 и 150 мин, для порошков предложенного состава 440,4+4,81 и 545,8t6,96 мкг/мл для порошков известного состава - 384,8i4,55 и 509,8t4,27 мкг/мл.

Таким образом, введение аэросила значительно повысило уровень концентрации препаратов в крови и пролонги- ровало время их терапевтического дейсвия на 30 мин.

Основные фармакокинетические параметры димедрола и эуфиллина в порошка предложенного и известного составов представлены с помощью экспериментапь ных кривых концентрация - время, позволяют рассчитать и сравнить максимальную концентрацию, площадь кривой время достижения максимальной концен- трации (табл.1).

В табл.1 использованы следующие обозначения.

S - площадь под кривой, мкг/мл ми

4 МО КС первая максимальная концентрация, мкг/мл;

амакс вторая максимальная концентрация, мкг/мл;

мако время достижения первой максимальной концентрации, мин-,

t дАакс время достижения второй максимальной концентрации, мин;

Т( - время последнего обнаружения препарата в крови}

Tj - время взятия последней пробы

Увеличение биодоступности димедрола и эуфиллина в порошках предложенн

JQ

j 20

25

зо -

;

50

55

5

го состава вызвало необходимость изучения острой токсичности порошков в опытах на животных.

Определение значений LD для эуфиллина и димедрола проводили в одинаковых условиях для порошков известного и предложенного состава. Порошки вводили перорапьно в дозировках: для крыс - димедрол 40-100 мг/кг, эуфиллин 160-400 мг/кг; для мьШ1ей - димедрол 10-100 мг/кг, эуфиллин 15- 150 мг/кг.

Данные по определению LD препаратов на крысах представлены в табл.2.

Как видно из табл.2, значения для эуфиллина и димедрола в порошках известного состава и предложенного не отличаются между собой, это свидетельствует о безвредности порошков.

Установлено, что аэросил не изменяет LDjo для эуфиллина и димедрола.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что порошки предложенного состава обладают большей биологической доступностью (без изменения их токсичности).

Изучение стецифической активности проводили на экспериментально разработанной модели бронхоспазма.. Опыты проводились на 42 интактных морских свинках обоего пола. Бронхоспазм вызывали путем введения гистамина. Животные фиксировались на специальных столиках неподвижно на животе. Запись внешнего дыхания у животных осуществляли через пьезодатчик, фиксированный с помощью эластичной резиновой манжетки. Одновременно записывали электрокардиограмму. Эксперимент у всех животных проводили в такой последовательности: регистрировали электрокардиограммы и пневмограммы у животных в нормальном состоянии и после введения порошков известного и предложенного состава, а также после введения гистамина. Путь введения для всех препаратов - внутрибрюшинно. Доза для гистамина 0,7 мг/кг массы морской свинки, димедрола 5 мг/кг, эуфиллина 20 мг/кг массы, что соответствует содержанию димедрола 16,00 мас.%, эуфиллина - 79,00 мас.% в порошках. Регистрацию электрокардиограмм и пневмограмм проводили на 8-канальном электроэнцефаллографе Орион фирмы Медикор. Скорость движения записывающей лен- .ты 15,60 мм/с.

Экспериментально отрабатывали дозу и пути введения гистамина, вызываю1. J

В результате установле лагаемое средство по анти кой активности превосходи введение предлагаемого ср визирует дыхательную функ способствует большей утил рода легкими, о чем свиде увеличение амплитуды дыха баний в полученных пневмо

Таким образом, предлаг рат по сравнению с извест ет повысить эффективность приступов бронхиальной ас

щие выраженный бронхоспазм. Дихлорис тый раствор гистамина (0,1%) вводили в дозировках 0,1-0,7 мг/кг массы животного подкожно и внутрибрюшинно. Установлено, что О,1%-ный раствор тамина в дозировке 0,7 мг/кг массы животного при внутрибрюшинном введении вызывает выраженный бронхоспазм у 6 животных из 7.

Проявление бронхоспазма начиналось jj увеличения биодоступности через 6-7 мин после введения гистамина и становилось выраженным через 12- 15 мин, что проявлялось в изменении конфигурации дыхательной волны, появлении у некоторых животных двигательной активности, некотором учащении сердцебиения, а также в непроизвольных мочеиспускании и дефекации. Время продолжительности бронхоспазма у разных животных 18-25 мин с момента его

Ф

20

25

ормула изобр Антиастматическое средс жащее эуфиллин и димедрол чающееся тем, что вышения биодоступности, он тельно содержит аэросил пр содержании компонентов, ма Эуфиллин63

Димедрол11

В результате установлено, что предлагаемое средство по антиастматической активности превосходит известное, введение предлагаемого средства активизирует дыхательную функцию животных, способствует большей утилизации кислорода легкими, о чем свидетельствует увеличение амплитуды дыхательньк колебаний в полученных пневмограммах.

Таким образом, предлагаемый препарат по сравнению с известным позволяет повысить эффективность лечения приступов бронхиальной астмы за счет

увеличения биодоступности

Ф

ормула изобретения Антиастматическое средство, содержащее эуфиллин и димедрол, отличающееся тем, что, с целью повышения биодоступности, оно дополнительно содержит аэросил при следующим содержании компонентов, мас.%: Эуфиллин63,3-83,8

Димедрол11,7-31,7

Изобретение относится к способам получения антиастматического средства. Целью изобретения является повышение биодоступности. Состав включает из эуфиллина, димедрола и аэросила при определенном количественном содержании. Полученное средство обеспечивает повышение биодоступности.