Способ получения производных гликопептидов Советский патент 1990 года по МПК C07K9/00 A61K38/14 

1

(21)4027368/23-04

(22)24.04.86

(31)726731

(32)25.04.85

(33)US

(46) 15.08.90. Бюл. № 30

(71)Эли Лилли энд Компани (US)

(72)Рамакришнан Нагараян и Амелия Аполинария Ыейбл (US)

(53) 547.964.4.07(088.8)

(56)Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с. 470.

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕ1ИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГШКОПЕИТИДОВ

(57)Изобретение касается производных гликопептидов, в частности получения соединений общей ф-лы

Изобретение касается производных гликопептидов, в частности получения соединений общей ф-лы @ где R - C 1 - C 10-алкил, бензил, замещенный галоидом, C 1 - C 8-алкилом, OH, C 1 - C 8-алокси-, ди-C 1 - C 4-алкиламиногруппой, обладающих антимикробной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией ванкомицина с альдегидом общей ф-лы R - C(O)H, где R - см. выше, с последующим восстановлением полученных производных алкилидена до целевых веществ. Новые вещества превосходят ванкомицин по антимикробной активности и относятся к категории малотоксичных веществ. 2 табл.

ЬЦС СРЦ /

Нзс

О

/ снс

сн

I Y 1 о I V I

.ФЯ

U 11 Го N V г

/7н с

но

w

с

ел

00 Gf5 СП

ibo

О-т-СНт

1(Ж

I он

NHR

СМ

R - -алкил, бензил, замещен- i ||ый галоидом, С -С -алкилом, ОН, Ч,т С| -алокси-, ди-С -С -алкиламино- ,г|руппой, обладающих антимикробной ак- itHBHOcTbro, что может быть использова- йо в медицине. Цель изобретения - соз- 4ание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса.

t

Изобретение относится к способу 1 олучения производных гликопептидов - I1OBUIX биологически активных соединений, которые могут найти применение 4 медицине.

Цель изобретения - способ получе- :я новых производных гликопептидов, 1 1алотоксичных и обладающих более вы- йокой антибактериальной активностью. I II р и м е р 1. Приготовление Г} -(п-децил)Банкомицин (соединение I К раствору ванкомицина (5 г, 3,58 ммоль) в диметилформамиде (75 мл Добавляют п-децилальдегид (0,7 мл, - 3,72 ммоль). Смесь в течение 2 ч на- 1| рев ют на масляной ванне при 70 С до получения (п-децилиденил)ванкомицина,,

В раствор, содержащий полученный рьйпе продукт, добавляют цианоборогид- рид натрия (275 мг, 4,4 ммоль). Смесь 1еремешивают в течение еще 2 ч в мас- Ьяной ванне, затем охлаждают до ком- йатной температуры и помещают в сосуд Виртуса. Добавляют целит до тех пор, рока не начнет образовываться паста. Пасту испаряют в вакууме в течение Ночи. Полученный остаток смешивают с метанолом и трижды отфильтровывают. Фильтраты метанола объединяют и упари :вают досуха в вакууме. Полученный остаток растирают в порошок с диэтил- эфиром. Нерастворившуюся часть раст- воряют в метаноле, фильтруют, затем фильтрат упаривают досуха в вакууме.

Полученный продукт чистят с применением фазопреобразующей высокоразре- шакнцей жидкостной хроматографии (HPLC), используя водяную колонну Прер Пак 500, элюируют с применением системы ацетонитрил - вода и выцеляют в ультрафиолетовом облучении на волне 280 нмо Получают 793,5 мг (n-дe- цил)вaнкoмицин (соединение 1). Продукт обнаруживают с применением масс- спектрометра с бомбардировкой быстрыми атомами (FABMS).

Синтез ведут реакцией ванкомицина с альдегидом общей ф-лы R-C(0)H, где ,R- см. выше, с последующим восстановлением толученных производных апкилиде- на до целевых веществ. Новые вещества превосходят ванкомицин по антимикробной активности и относятся к категории малотоксичных веществ. 2 табл.

0

0

. 5

45

5

0

50

55

Примеры 2-8. Методику, описанную в примере 1 (с подходящим исходным альдегидом), используют для приготовления моно N -пpoизвoдныxi Чем меньше добавляемая группа, тем более сложным является сырой продукт и тем более сложным оказывается процесс его вьщеления. Во всех случаях ванкомицин используют как исходный материал. Продукт обнаружен с помощью масс-спектрометра с бомбардировкой быстрыми атомами. Промежуточные основания Ыиффа не вьщеляются, но для уменьшения выхода алкила во.всех случаях применяются молекулярные ионы.

В табл. 1 приведены все полученные предлагаемым способом соединения.

Проведены биологические испытания полученных соединений.

Установлено, что эти соединения подавляют рост широкого спектра патогенетических бактерий, в частности грамположительных. В табл. 2 приведены минимальные концентрации (МИК) соединений, подавляющих рост определенных организмов.

В табл. 2 приведены результаты сравнительных испытаний полученных соединений и ванкомицина против Sta- phylococcus и Streptococcus.

В испытуемых дозах предлагаемые соединения не проявляют признаков токсичности, их можно отнести к катего- . рии слаботоксичных.

Проведенные испытания показали, ;что соединения, полученные в условиях предлагаемого способа, превосходят по антимикробной активности ванкомицин, при этом они относятся к категории слаботоксичных.

Формула изобретения

Способ получения производных гликопептидов общей формулы I

СНз о NHo

i

где R - С,-С -алкил. бензил, замещен- ди кшКГ -г л

ный галоидом. С -С -алкилом,о т л и f 4 4 аминогруппой,

OKrwrnvnTTr. rrотличающийся тем, что

оксигруппой, с, -С -алкокси, ванкоми,щн общей формулы II

. .ОН

г 2

снV

II

СНз НСНо Н

Н о I Н 1 о

:N

15 ич

НзС-ГН R Н

он«

k)-vCH3

г Н

Щш

to-j-CH,OH

I/N1

о он

JOH NHo

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы R-CHO, где R имеет указанные значения.

и образующееся при этом производное алкилидена восстанавливают до производных алкила.

Таблица 1

Таблица 2