Способ получения пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D295/13 A61K31/495 A61K31/551 A61P37/08 C07D295/96 C07D295/155 

см

Изобретение относится к способу получения пиперазинсодержащих про- изводных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - получение новых пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины малотоксичных и обладающих более высокой противоаллергической активностью.

Пример 1. Дигидрохлорид 1- -{ 3- 4- -3- (4-хлорфенил) пропил пипе- разин-1-ил -пропил5-3-н-гексилмоче- вины.

а)35 г (35 ммоль) триэтиламина медленно прибавляют к 39 г (0,3 моль) гидрохлорида хлорпропил- амина, 38,2 г (0,3 моль) н-гекси- лизоцианата и 500 мл хлористого метилена. Полученный раствор в течение 1 ч перемешивают и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают простым эфиром, и бесцветное твердое вещество отфильтровывают. Эфирный раствор промывают водой, сушат сульфатом магния и сгущают .

Получают 57,0 г (86%) чистой 1- -(3-хлорпропил)-3-н-гексилмочевины в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 48-50°С.

б)Смесь 2,21 г (10 ммоль) 1-(3- -хлорпропил)-3-н-гексилмочевины,. г (10 ммоль) (4-хлорфенил) пропш пиперазина, 1,01 г (10 ммоль) триэтиламина и 25 мл спирта в течение 18 ч нагревают с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь разбавляют простым эфиром, промывают водой, сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Полученное желтое вязкое масло очищают на колонке с силикагелем (хлористый метилен

и метанол в соотношении 93:7).

. Осаждением эфирной хлористоводородной кислотой получают 1,6 г (38%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 213-216°С.

Пример 2. Моногидрат дигид- рохлорида (4-хлорфенил) пропил пиперазин-1-ил пропил -3-(4- -цианофенил) мочевины.

а) 13,8 г (137 ммоль) триэтиламина медленно прибавляют к смеси 17,8 г (137 ммоль) гидрохлорида 3- -хлорпропиламина, 19,7 г (137 ммоль

5

4-цианофенилизоцианата и 200 мл хлористого метилена. Полученный раствор перемешивают до тех пор, пока экзотермическая реакция не ослабится. Растворитель удаляют в вакууме. Продукт растворяют в простом эфире, промывают водой, сушат и часть прос- того эфира удаляют. Осаждением получают бесцветные кристаллы, которые фильтруют и сушат.

Получают 17,5 г (54%) 1-(3-хлор- пропил)-3-(4-цианофенил)мочевины. Небольшую часть продукта перекрис- таллизовывают из смеси воды и ацетона с получением чистого продукта. Т.пл. 95-97 0.

б) Смесь 3,57 г (15 ммоль) 1-(3- -хлорпропил)-3-(4-цианофенил)моче- 0 вины, 3,58 г (15 ммоль) (4-хлор- фенил)пропил 3 пиперазина, 1,52 г .(15 ммоль) триэтиламина и 100 мл этанола в течение 35 ч нагревают с обратным холодильником. Растворитель удаляют В вакууме и к остатку прибавляют воду. Продукт экстрагируют простым эфиром, сушат и сгущают в вакууме. Полученное красно-желтое масло очищают на колонке с силикагелем (хлористый метилен и метанол в соотношении 9:1) и получают 2,8 г (42%) продукта в виде свободного основания. Продукт растворяют в простом эфире.

После осаждения эфирной хлористоводородной кислотой и перекристаллизации из воды получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 2- 9-22- °С,

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения.

1)Дигидрохлорид (4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил -3-цик- логексилмочевины, выход 25%, т.пл. 184-187°С (циклогексан);

2)Дигидрохлорид 1-| 3-t4-(4-xлop- бeнзил)пипepaзин-1 -ил пропил -3-ме- тилмочевины, выход 28%, т.пл. 193- 207°С (хлористый метилен/простой эфир 1:1);

3)полугидрат дигидрохлорида 1- - ((4-хлррбензил)пиперазин-1 - -ил пропилj-3-н-бутилмочевины, выход 31%, т.пл. 222-223°С,(хлористый метилен/метанол 1:1);

4)Дигидрохлорид (4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил -3-н- -гексилмочевины, выход 40%, т.пл. 214-215°С (этанол);

0

5

0

5

0

5

5)дигидрохлорид (4-хлор- бензйл)пиперазин-1-ил1пропил -3-н- -октилмочевины, выход 24%, т.пл, 229-230°С (метанол/этанол/вода 1:1);

6)моногидрат дигидрохлорида 1- (4-фторбензил)пиперазин-1- . -ил пропил}-3-циклогексилмочевины, выход 30%, т.пл. 203-206°С (этанол)

7)дигидрохлорид 1-13-(4-бензил- пиперазин-1-ил)пропил -3-циклогексил- мочевины, выход 45%, т.пл. 202-213°С (этанол);

8)(4-бензилпиперазин-1-ил) пропил}-3-фенилмочевина, выход 38%, т.пл. 45-47 С (водный ацетон);

9)(4-xлopбeнзил)пипepa- зин-1-ил пропил -3-фенилмочевина, выход 29%, т.пл. 135-137°С (водный этанол);

10)гидрохлорид 1-{3- 4-(4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил -3-(4- -хлорфенил)мочевины, выход 39%, т.пл. 241°С (метанол);

11)моногидрат дигидрохлорида (4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил}-3-(4-метилфенил)мочеви- ны, выход 26%, т.пл. 1-31-132 С (ме10

15

танол/хлористый метилен 1:1);

12)гидрохлорид (4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил}- 3- -(4-метоксифенил)мочевины, выход 37%, т.пл. 237-238°С (метанол/хлористый метилен 1:1);

13)гидрохлорид 1-{3- 4-(4-хлор- бензш1)пиперазин-1-ил пропил -3-(4- -этоксикарбонилфенил)мочевины, выход 50%, т.пл. 233-234 0 (метанол);

14)гидрохлорид (4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил}-3-(4- -карбоксилфенил)мочевины, выход 39%, т.пл. 244-24б с (метанол/хлористый метил 1:1);

15)моногидрат дигидрохлорида 1-{3- 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил -3-(4-фторфенил)мочевины, выход 32%, т.пл. 225-228 € (метанол/ хлористый метилен 1:1);

16)дигидрохлорид 1- 3-Г4-(4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил}пропил}-3- -(4-нитрофенил)мочевины, выход 41%, т.пл. 230-231 С (метанол/вода 1:1);

17 ) дигидрохлорид 1 - 3- 4- (4-хлор- бензил)гомопиперазин-1-ил пропш1 J- --3-циклогексилмочевины, выход 36%, т.пл. 167-175°С (разл.);

19) 1-{З- 4-(4-хлорбензил)пипе- раз ин-1-илJ пропил}-3-цикло ге ксил- тиомочевина, выход 42%, т.пл. 127- 128 С (этанол);

20) 1- (4-хлорбензил)пипер зин-1-ил пропил}-3-фенилтиоиочевин выход 37%, т.пл. 155-156 С (этанол

21)полугидрат дигидрохлорида 1 - 3-14-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропилJ-3-н-гексилтиомочевины, выход 30%, т.пл. 182-186 С (этанол

22)дигидрохлорид 1- 3- 4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил }-3- -бен Зилмочевины, выход 26%, т.пл. 203-206°С;

23)дигидрохлорид (4- -хлорбензил)пиперазин-1-ил пропилi- -3-н-гексилмочевины, выход 40%, т.пл. 232-234°С;

24)дигидрохлорид дигидрата 1- -(3-С4-(4-хлорбензил1пиперазин-1-ил пропил}-3-(4-ацетилфенил)мочевины, выход 53%, т.пл. 197°С (этанол; разл.);

25)дигидрохлорид 1- 3-t4-(4- -хлорбензш1)пиперазин-1-ил пропил - -3-(4-этоксифенил)мочевш1ы, выход 48%, т.пл. 225-227°С (этанол);

26)дигидрохлорид моногидрата 1- (4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил (мeтилтиo)фeнилJмo

20

25

30

35

40

чевины, выход 27%, т.пл. 212-214°С (метанол/вода 1:1);

27) дигидрохлорид моногидрата (4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил (метилтио)фенил мо .чевины, выход 54%, т.пл. 222-224°С (метанол);

. 28), дигрщрохлорид (4-хло бензил)пиперазин-1-ил пропил}-3- -(2,6-дихлорфенил)мочевины, выход 55%, т.пл. 246-248°С (метанол);

29)дигидрохлорид 1-{3- 4-(4. -хлорбензил)пиперазин-1-ил }-пропил} -З-(н-додецил)мочевины, выход 45%, т.пл. 215-222°С (вода);

30)дигидрохлорид 1.(4- -хлорбензил)пиперазин-2-ил пропил J- -3-(4-карбамилфенил)мочевины, выход 36%, т.пл. 224-226°С (этанол);

31)дигидрохлорид 1-(3-С4-(4- -хлорбензил)пиперазин-1-ил пропил - -3-(4-т-бутилфенил)мочевины, выход 32%, т.пл. 240-241°С (этанол);

32)дигидрохлорид (450

55

18} дигидрохлорид (4-хлорбен- -хлорбензил)пиперазин-1-илJпропил - зил)гомопиперазин- -1- л пропил5-3-Ле-| -3-(3-зтоксикарбонилфенил)мочевины, нилмочевины,в1гход 51 %,т.пл. 1 25-1 выход 47%, т.пл. 240-243°С;

-

.

10

15

,

-

387877

19) 1-{З- 4-(4-хлорбензил)пипе- раз ин-1-илJ пропил}-3-цикло ге ксил- тиомочевина, выход 42%, т.пл. 127- 128 С (этанол);

20) 1- (4-хлорбензил)пипера- зин-1-ил пропил}-3-фенилтиоиочевина, выход 37%, т.пл. 155-156 С (этанол);

21)полугидрат дигидрохлорида 1- - 3-14-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропилJ-3-н-гексилтиомочевины, выход 30%, т.пл. 182-186 С (этанол);

22)дигидрохлорид 1- 3- 4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил }-3- -бен Зилмочевины, выход 26%, т.пл. 203-206°С;

23)дигидрохлорид (4- -хлорбензил)пиперазин-1-ил пропилi- -3-н-гексилмочевины, выход 40%, т.пл. 232-234°С;

24)дигидрохлорид дигидрата 1- -(3-С4-(4-хлорбензил1пиперазин-1-илЗ пропил}-3-(4-ацетилфенил)мочевины, выход 53%, т.пл. 197°С (этанол; разл.);

25)дигидрохлорид 1- 3-t4-(4- -хлорбензш1)пиперазин-1-ил пропил - -3-(4-этоксифенил)мочевш1ы, выход 48%, т.пл. 225-227°С (этанол);

26)дигидрохлорид моногидрата 1- (4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил (мeтилтиo)фeнилJмo

20

25

30

35

40

чевины, выход 27%, т.пл. 212-214°С : (метанол/вода 1:1);

27) дигидрохлорид моногидрата (4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил (метилтио)фенил мо- .чевины, выход 54%, т.пл. 222-224°С (метанол);

. 28), дигрщрохлорид (4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил}-3- -(2,6-дихлорфенил)мочевины, выход 55%, т.пл. 246-248°С (метанол);

29)дигидрохлорид 1-{3- 4-(4. -хлорбензил)пиперазин-1-ил }-пропил}- -З-(н-додецил)мочевины, выход 45%, т.пл. 215-222°С (вода);

30)дигидрохлорид 1.(4- -хлорбензил)пиперазин-2-ил пропил J- -3-(4-карбамилфенил)мочевины, выход 36%, т.пл. 224-226°С (этанол);

31)дигидрохлорид 1-(3-С4-(4- -хлорбензил)пиперазин-1-ил пропил - -3-(4-т-бутилфенил)мочевины, выход 32%, т.пл. 240-241°С (этанол);

32)дигидрохлорид (450

55

ен- -хлорбензил)пиперазин-1-илJпропил - | -3-(3-зтоксикарбонилфенил)мочевины, ; выход 47%, т.пл. 240-243°С;

33)дигидрохлорид ,1- 3-Г4-(4-хлор бензил)пиперазин-1-ил пропил -3- -(З-окси-4-этоксикарбонилфенил)мочевины, выход 36%, т.пл. 245-247°С|

34)моногидрат дигидрохлорида 1-{3- 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил -3(4-циан офенил)мо чев ины выход 41%, т.пл, 236-238°С (метанол/ этанол 1:1);

35)дигидрохлорид (3-три- фторметил 4-хлорбензш1)пиперазин-1- -ил пропилJ-3-н-гексилмочевины, выход 32%, т.пл. 2 6-219°С (спирт);

36)дигидрохлорид (4-хлорбензил)пиперазин-1-илЗпропил - -З-аллилмочевины, выход 51%, т.пл. 232-234°С (этанол/вода 80:20);

37)моногидрат дигидрохлорида (4-циaнoбeнзил)пипepaзин- -1-ил пpoпил }-3-(4 цианофенил)мо- чевины, выход 49%, т.пл. 220-223 Cj

38)дигидрохлорид (4- -хлорбензил)пиперазин-1-ил пропил}- -3-(4-сульфамилфенил)мочевины5 выход 54%, т.пл, 245-24б С;

39)дигидрохлорид ( анобензил)пиперазин-1-ил пропил -3- -(4-этоксикарбонилфенил)мочевины5 выход 33%5 т.пл. 241-245 С;

40)дигидрохлорид (4- метоксибензил)пиперазин-1-ил проI пил )-3-(4-этоксикарбонилфенил)моче- вины, выход 30%5 т.пл. 215-218°С|

41)моногидрат дигидрохлорида (4-метилтиобензил)пиперазин- 1-ил}пропил|-3-(4-этоксикарбонил) мочевинЫр выход 27%, т.пл. 200-222 С

42)моногидрат дигидрохлорида (Д- {eтилбeнзил)пипepaзин- -1-ил пропил -3-(4-этоксикарбонил- фекил)мочевиныэ выход 44%, т.пл. 226-229°С;

43)моногидрат дигидрохлорида

1-{З-14-тpифтopмeтилбeнзил)пипepaзин -1-ил пpoпил -3-(4-зтoкcикapбoнил- фeнил)мoчeвины5 выход 50%, т.пл. 240-243°Cj

44)моногидрат дигидрохлорида (4-этoкcикapбoнилбeнзил)- -пипepaзин- 1-ил -пропил -3-(4-эток- сикарбонилфенил)мочевины, выход 46%, , 235-237 0;

. 45) дигидрохлорид (4- -хлорбензил)пиперазин-1-ил этил - -3-(4-цианофенил)мочевины, выход 55 т.пл. 217-219°С5

46)гемигидрат дигидрохлорида 1- -J4-14-(4-хлорбензил)пиперазин- -

-ил -бутил -3-(4-этоксикарбонилфе- ,НИЛ)мочевины, выход 26%, т.пл. 227- 228°С;

47)моногидрат дигидрохлорида

1 (4-цианобензил)пиперазин-1- -ил пропил -3-(4-цианофенил)мочеви- ны, выход 34%, т.пл. 220-223 С|

48)дигидрохлорид (40 -хлорбензил)пиперазин-1-ил пропилу- -3-(4-сульфамилфенил)мочевины, вы- :ход 48%, т.пл, 245 24б С;

49)дигидрохлорид 1-{3- 4-(4-ци- анобензил)пиперазин-1-ил пропил

г -3-(4-этокеикарбонилфенил)мочеви- ны, выход 37%, т.пл-. 241-245 С;

50)дигидрохлорид 1-Сз- 4-(4- -метоксибензил)пиперазин-1-ил про- пилу-3-(4-этоксикарбонилфенил)моче0 вины, выход 48%, т,пл, 215-218 С;

51)моногидрат дигидрохлорида

1- З- 4-(4-метилтиобензил)пиперази- нил-1-ил}-пропил}-3-(4-этоксикарбо- т илфенил)мочевины, выход 29%, т.пл. 5 200-222°С|

52)моногидрат дигидрохлорида

1 - (4-трифторметилбензил)пипе-, разин-1-ил -пропил }-3-(4-этоксикар- бонилфенил)мочевины, выход 32%, т.пл, 240-243°С|

53)моногидрат дигидрохлорида 1- 4- (4-этоксикарбонилбензил) -пиперазин-1-ил про пил 5-3-(4-этокси- карбонилфенил)мочевины, выход 49%, т.пл, 235-237 С;

54)моногидрат дигидрохлорида 1-(3- 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1I

-илЗпр®пил -3-(4-метоксикарбонил- фенил)мочевины, выход 54%, т.пл.205- 208°С;

55)моногидрат дигидрохлорида 1- -1 4-14-(4-хлорбензил) пиперазин-1-ил бутил -3-(4-цианофенил)мочевины, выход 44%, т.пл,, 203-212°С;

56)моногидрат дигвдрохлорида

(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил -3-(4-оксифенил)мочевины, выход 38%, т.пл. 224-228°С;

57)дигидрохлорид (4-хлор- бензил) пиперазин-1 -ил пропил (4- -изопропоксикарбонилфенил)мочевины, выход 54%, т.пл. 230-232°С;

58)моногидрат дигидрохлорида

(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил этил (4-этоксикарбонилфенил) 5 мочевины, выход 40%, т.пл. 218-219°С;

59)моногидрат дигидрохлорида

1-{3-.С4-(4-хлорбензил) пиперазин-1- -ил пропил -3-(4-н-бyтoкcикapбoнил0

5

0

5

0

7138

фенил)мочевины, выход 32%, т.пл. 205-207°С;

60)гемигидрат дигидрохлорида 1-(3-ГД-(3-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропилJ-3-(4-этoкcикapбoнилфe- нил)мoчeвины, выход 51%, т.пл. 230.- 232 °С;

61)дигидрохлорид 1-1.3- СА-(4-хлор фенэтил)пиперазин-1-ил пропил }-3-н- -гексилмочевины, выход 42%, т.пл. 230-233°С.

Проводят биологические испытания производных пиперазина, полученных предлагаемым способом, и известного соединения, обладающего тем же видом активности 1-бензгидрил-4-транс- -циннамилпиперазин (циннаризин) . Проведенные испытания показали,

что новые пиперазинсодержащие соеди- нения, полученные в условиях предлагаемого способа, -по сравнению с цин нарйзином обеспечивают 50%-ное тормо жение выделения гистамина из лейкоцитов человека при более низкой кон- центрации (KTf), т.е. подтверждена антиаллергическая активность этих соединений.

Концентрация испытуемого соединения, при которой достигнуто 50%-но торможение выделения гистамина из лейкоцитов человека (КТ , приведена в табл.

8 Продолжение таблицы

2

Q

0

5

Q

5

0

5

0

5

11 12 13

14 15 16

V

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

32

34

35

36

45

46

54

55

56

57

58

59

бгО.

61

Циннаризин (известное)

37 80

190

500 20 30 13 15 26 37

800

112 16

115 35 50

- 100 29 40

370 59 81

500

120 41 27 35 27

140 59 32 64 34

220

7 1000

Все соединения, полученные предлагаемым способом, малотоксичны, значение них и для известного соединения одного порядка (1000 мг/кг, орально, мышь).

Проведенные испытания показали, что соединения, полученные по предлагаемому способу, мало.токсичны и обладают более высокой антиаллергической активностью, чем циннари- зин.

Формула изобретения

Способ получения пиперазинсодер- жащих производных мочевины или тио- мочевины общей формулы

X

/ CHjln-N -iCHjIp- NH- е-Шйз; (CHglm

где R. - водород, трифторметил; R - водород, галоид, метил,

метокси, метилтио, трифтор1387877,0

щенный или замещенный галоидом, низшим алкилом,. низшим алкоксилом, карбокси- г лом, низшим алкоксикарбо- нилом,цианогруппой, нитро- группой, низшей алкилтио- группой, сульфамилом или карбамилом;

10 X - кислород, сера; п 1,2,3; m 0,1; Р 2,3,4,

или их кислотно-аддитивных солей, 5 отличающийся тем,что соединение общей формулы

1 Ч - .

№Ъ

20

25

где R,, Rj, пит указаны подвергают вза.имодействию с соединением общей формуЛ) X

Э-(СН2)р- НСЖ--Вз,

где Rg, р и X указаны

метил, этоксикарбонил, ци- ано;

- С 1-е j-алкил, аллил, цйк логексил, фен1, незаме

где R,, Rj, пит указаны подвергают вза.имодействию с соединением общей формуЛ) X

Э-(СН2)р- НСЖ--Вз,

где Rg, р и X указаны

У - галоид,

с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Изобретение касается производных азотсодержащих гетероциклических систем, в частности получения пи- перазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей формулы («.НСН,)„-М-(СН,),-СК, , где К(CHi)p-NH-C(X)-NHR5; R Н, CFj ; R, - Н, галоид, CHj, , CH3S, CN или этокси-карбонил; R - С,-С,-алкил, аллил, циклогексил. или фенил, незамещенный или замещенный галоидом, низшим алкилом, низшим ал- коксилом, карбоксилом, низшим алко- ксикарбонилом, циано-, нитро-, низшей алкилтиогруппой, сульфамилом или карбамоилом; X - кислород, сера; п 2,2,3; m 2,3; р 2,3,4, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Их .синтез ведут из соответств тощих производных, арилалкштпиперазина и мочевины или тиомочевины, замещенньк галоидом. Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде соли. Испытания новых веществ показывают, что они малотоксичны и обладают более высокой антиаллергической активностью, чём циннаризин. 1 табл. СО 00 00 Об