Способ получения производных метилендифосфоновых кислот или их солей Советский патент 1988 года по МПК C07F9/38 

Изобретение относится к химии фос- форорганических соединений с С-Р связью, а именно к способу получения новых производных метилендифосфоно- вой кислоты общей формулы

,

(HO)P-C-Р(ОН).

(I)

о Alk-S-R, О I

(Oln

де при

п RI О

Alk Сд-алкил, циклогек- сил,фенил, который может быть замещен группой СН или CFj или одним или двумя атомами хлора, ге- теродикл /

v /)

NС,- Cj-алкилен с прямой или разветвленной цепью; водород, метил или -CONH -группа;

R,- водород С,- С -алкил, бензил, фенил, который . может быть замещен хлором или метилом;

Ra вместе(СН5)5 ,

образуют группу

при п 1

R,- п

R,Alk - R,- RjR,- фенил, замещенный хлором; Alk - (СИ ),,; R,- водород;

метил,бензил; при п 2

фенил, замещенный метилом; (СН,),; водород; метил, или их солей.

Соединения формулы I обладают пр тиворевматической активностью и мог найти применение в медицине.

Целью изобретения является разрд ботка способа получения производных метилендифосфоновой кислоты формулы I, которые могут быть использованы при лечении ревматизма и по своей з фективности превосходят известные препараты, применяемые с той же целью,

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1, Мононатриевая сол I-метиламино-А-(4-хлор-фенш1Тио)1,I-бутилиден-дифосфоновой кислоты (SR 43140 А),

п О; Alk - (CHj),;

Нагревают при кипении в течение 3 ч 20 г 4-К-метил-(4-хлор-фенилтио)- бутирамида, 10 мл треххлористого фосфора, .13 г фосфористой кислоты и 100 мл диметоксиэтана.

Затем смесь оставляют на 12 ч в состоянии покоя при комнатной температуре и обезвоживают кристаллы. Промывают метанолом, затем ацетоном. Вес 25 г.

Полученную кислоту в 250 мл воды, затем добавляют 15 г ацетата натрия и нагревают при кипении в течение 3ч,

После охлаждения обезвоживают твердое вещество, промывают метанолом, затем простым эфиром и сушат.

Масса 24,25 г 91,7% , т,пл, 7 260°С,

Вьмислено,%: С 32,09; Н 4,16; N 3,40,

Найдено,%: С 32,09; Н 3,85; N 3,46,

Примеры2-13, Аналогично примеру 11, но изменяя исходную кислоту, получают продукты формулы I (), сведенные в табл, I, Когда кислота не кристаллизуется охлаждением реакционной смеси, выпаривают досуха в вакууме и поглощают осадок водой.

Чтобы получить натриевые соли, можно заменить ацетат натрия натрием,

П р и м е р 14, 4-(4-хлор-фенил- сульфенил)- -метиламине-1,1-бутили- дендифосфоновая кислота (SR 43264),

R, C1Alk (CHJ

гз

И; з СИ j, Нагревгиот при флегме

в течение 3 ч смесь 8,5 г Н-метил-4-(4-хлор- фенилсульфенш )-бутирамнда, 4 мл треххлористого фосфора, 8 г фосфористой кислоты и 50 мл 1,2-диметокси- этана. Выпаривают растворитель досуха в вакууме и поглощеиот осадок кипящей водой. Обезвоживают твердое вещество, промьшают водой, затем метаНОЛОМ. Получают 6 г твердого вещества, т.пл. 260°С.

Вычислено,%: С 31,27; Н 4,76; N 3,30.

Найдено,%: С 31,28; Н 4,78; N 3,32.

Пример 15. 4-(4-хлор-фенил- сульфенил ) -1 -бензиламино-бутилиден-- 1,1-дифосфоновая кислота (SR 43462).

п 1; Alk - (СНрз; Н

Аналогично примеру 14, заменяя N-мeтил-4-(4-хлор-фенилсульфенил)- бутирамид на эквивалентное количество Н-бензил-4-(4-хлор-фенилсульфенил) -бутирамида, получают целевой продукт. Выход 19%. Т.пл. .

Вычислено,%: С 43,83; Н 4,76; N 3,00.

С ,тН С1 (481 ,82) .

Найдено,%: С 43,87; Н 4,68;

N 2,97.

Пример 16. Мононатриевая соль 1-метиламино-4-(4-метил-фенил- сульфонил)пропилиден-1,1-дифосфоно вой кислоты (SR 43370 А).

п 2; Alk (СН2); Rл- Н; R л - СН rt.

Нагревают при кипении в течение 3 ч смесь 9,5 г N-метил-З- 4-метил- фенилсульфонил/-пропионамида, 9 мл трихлорида фосфора, 6 г фосфористой кислоты и 50 мл 1,2-диметоксиэтана. Концентрируют досуха, в вакууме, затем поглощают остаток 200 мл кипящей воды. После охлаждения фильтруют раствор и добавляют 20 г ацетата натрия. Оставляют на 20 ч и сушат твердый продукт, который промьшают дважды водой с ацетоном.

Сырую соль натрия суспендируют в 100 мл дистиллированной воды. Добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают при кипении в течение 30 мин. После охлаждения остаток высушивают и промьшают водой и метанолом. После сушки получают 3,6 г целевого продукта (выход 31,37о) . Т. пл. 300°С.

Вычислено,%: С 32,12; Н 4,41; N 3,41 .

Найдено,%: С 31,79; Н А,21; N 3,39.

Примеры 17-26. Таким же образом получают соединения формулы Q I (п 0), приведенные в табл.2.

17.Соединение SR 42 710 - 1-ами- но-2-(4-метил-фенил-тио )-1,1-этили- ден-дифосфоновая кислота, четырех- натриевая соль, дигидрат.

5 Элементный анализ с 2 молекулами воды.

Вычислено,%: С 23,95; Н 3,35; N 3,10; S 7,10.

Найдено,%: С 23,67; Н 3,28; 0 N 3,06; S 6,83.

18.Соединение SR 42 707А - 1-ами- но-3-(3-трифтор-метш1-фенилтио)-1,15 пропилиден-дифосфоновая кислота, че- тырехнатриевая соль, тригидрат.

Элементный анализ молекулами в оды.

Вычислено,%: С 22,48; Н 3,01; N 2,62.

Найдено,%: С 22,21; Н 2,38; N 2,33.

19.Соединение SR 42 683 - 1-ами- но-3- 3,4-дихлорфенилтио -1,2-про- пилиден-дифосфоновая кислота, моногидрат .

Элементный анализ с 1 молекулой воды.

Вычислено,%: С 26,10; Н 3,65; 0 N 3,38.

Найдено,%: С 25,3; Н 3,26; N 3,58.

20.Соединение SR 42 683А - че- тьфехнатриевая соль 1-амнно-3-(3,4- дихлор-фенилтио )-1,2-пропилиден-диг фосфоновой кислоты, моногидрат.

Элементный анализ с 1 молекулой водч.

Вычислено,%: С 21.52; Н 2,21; N 2,79.

Найдено,%: С 21,00; Н 2,41; N 2,51.

21.Соединение SR 42 718А - четы- рехнатрйевая соль 1-амино-4-фенил- тио-1,1-бутшшден-дифосфоновой кислоты, тригидрат.

Элементный анализ с 3 молекулами воды.

Вычислено,%: С 24,85; Н 3,96; N 2,89.

0

5

0

Найдено,%: С 24,42; Н 3,92; N 2,88.

22.Соединение SR 42 509А - четы- рехнатриевая соль 1-aминo-4-(4-xлop- фeнилтиo)-l ,1-бутилиден-дифосфоновой кислоты.

Вычислено,%: С 25,90; N 3,02. Найдено,%: С 26,25; N 3,10.

23.Соединение SR 42 684А - четы- рехнатриевая соль 1-амино-4-цикло- гексилтио-1,I-бутилиден-дифосфоновой кислоты, моногидрат.

Элементньй анализ с 1 молекулой воды.

Вьгчислено,%: С 26,49; Н 4,67; N 3,08.

Найдено,%: С 25,93; Н 4,90; N 3,04.

24.Соединение SR 42 709А - ди- натриевая соль 1-амино-5-(2-пиридил- тио)-1,1-пентилиден-дифосфоновой кислоты.

Вычислено,%: С 30,00; Н 4,03; N 7,00.

Найдено,%: С 30,00; Н 4,20; N 7,02.

25.Соединение SR 42 708А - ди- натриевая соль 1-амино-6-пропилтиоI,1-гексилиден-дифосфоновой кислоты. Вычислено,%: С 28,6; Н 5,57;N 3,7 Найдено,%: С 28,1; Н 5,84; N3,46

26.Соединение SR 43 142 - 4-фе- нилтио-1-уреидо-I,1-бутилиден-дифос- фоновая кислота.

Вычислено,%: С 34,38; Н 4,72; N 7,29.

Найдено,%: С 34,10; Н 4,74;N 7,27

Соединения можно нЬнользовать в медицине в качестве противовоспалительного или противоревматического средства .

Фармакологические испытания.

Исследование in наведенны артрит.

Инъекдия микобактерий крысам вызвала полиартрит, напоминающий по некоторым признакам ревматоидный артрит у человека.

Суспензия микобактерий туберкулеза Mycobacterium Tuberculosis (0,4мг) в парафиновом масле (0,05 мл ) впрыскивается внутрикожно в хвост крысам мужского пола породы Sprague Pawley со средним весом 150 г.

Через 15 дней отбирали шшотных, имеюв1их особенно выраженные симпто . .

10

15

3824026

мы артрита. Этих крыс распределяли на две партии по 14 животных.

Животных 1-й группы обрабатывали 6 дней в неделю в течение 3 недель: вводили подкожно препарат в дозе 0,32 - 32 моль/кг сут или орально в дозе 0,16 моль/кг сут.

Вторая группа получала плацебо (контрольная группа ).

После 3 недель обработки половину животных каждой группы умерщвляли, другую половину сохраняли без обработки в течение 2 недель, затем также умерщвляли.

После умерщвления правую з.аднюю лапу рассекали на уровне голеностопного сустава, затем взвешивали. Для каждой полугруппы определяли средний вес и стандартную ошибку весов.

Активность продукта выражается изменением (%) среднего веса лап крыс, имеющих артрит, обработанных исследуемым веществом, по отношению к весу лап крыс, имеющих артрит, не обработанных (контрольные животные).

Результаты исследования приведены в табл.3, (для каждого из исследуемых веществ терапевтическая активность выражена в процентах торможения веса лапы после трех недель обработки; для некоторых продуктов упомянут также результат, полученный через 5 или через 3 недели обработки с последующими 2 неделями без обработки).

20

25

30

35

0

5

0

5

Результаты приведенные в табл.3, показывают значительную противоревматическую активность предлагаемых продуктов после обработки в течение 3 недель.

Кроме того, эта активность сохраняется на повышенном уровне и иногда возрастает через 2 недели после конца обработки.

Предлагаемые соединения могут быть использованы в терапии для лечения болезней, вызванных воспалительными симптомами, и особенно для лечения артрита, в частности ревматического полиартрита.

Ежедневная доза этих продуктов Д.ПЯ взрослого может составлять от 100 мг до 5 г в сутки.

Соединения могут быть использованы в виде желатиновых шариков или таблеток, содержащих 10 - 500 мг активного вещества.

Например, желатиновые шарики, содержащие, мг/гат:

SR 42708А Аэросил Стеарат магния Крахмал STARX 1500

300 мг

Противоревматическая активность новых соединений была сравнена с этидронатом натрия формулы

NaO НО

ОН л I

-с-

II I

О

снз о

взятым в дозе 0,32 ммоль/кг ивве- денным подкожно.

Ингибирование веса лапы этидронтом натрия равно 0.

Новые соединения малотоксичны. дозе 100 мг/кг в опытах на крысах было обна1 ужено токсичности. Формула изобретени

Способ получения производных метилендифосфоновых кислот общей формулы

R,,

2 I

(НО)Р-С-РЮН)

2

II I II о Alk-S-R. О .

(0)п где при п О

R,-C -С -алкил,циклогексил фенил, который может быть замещен группой СИ а или CFj или одним или двумя атомами хлора гетероцикл

О

Х1

R,

R, и RJ

Alk - С,- С -алкилен прямой или разветвленной цепью; водород, метил или -CONH,-группа; RJ- водород кил, бензил, фенил, который может быть замещен хлором или метилом, вместе образуют группу

5

0

5

или

(СИ,),.

при ц 1

R,- фенил, замещенный хлором; Alk - (CHj),; водород; Rj- метил, бензил;

при п 2

R - фенил, замещенный метилом;

Alk - (СН);

водород,

Rj- метил,

или их солей, заключающийся в том, что амид замещенной карбоновой кислоты общей формулы

30

R -5-/ PK-C-N,

1 Iк

(«Ь

где R,,R,Rj,Alk и п имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором в среде диметоксиэтана при кипении реакционной смеси и продукт выделяют в виде кислоты или переводят ее в натриевую или калиевую соль.

Таблица I

Изобретение касается фосфорорга- нических веществ, в частности получения производных метилендифосфоно- вых кислот (МФК) общей формулы I (НО)а-Р(0)-СКМ-Р(0)(OH)i,где К - М - Alk-SR,40),; а) п 0; R - С С -алкил, циклогексил, фенил, толил, трифторметилфенил, хлорили дихлорфенил -О:N Alk-H или изо-С -С5-алкилен; , СИj; C(0)NH,; Rj-H; С,-С -алкш1бензил, фенил, толил, хлорфенил или R и Rjвместе группа -(СН) б) п 1; R,-хлорфенил; Alk - -(СН)-; R -И; R,,- СНэ;бензш1; в) п 2; R,- толил; Alk(СНД; R,- Н; R,- СИ, или их солей, обладающих противоревматической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез МФК ведут обработкой амида соответствующей кислоты с фосфористой кислотой или .СЬ в среде диметоксиэтана СО при кипячении с последующим выделением или переводом в К- или Na-соль полученной кислоты. Активность новых МФК выше этидроната при дозе 0,32 ммоль/кг (подкожно) без проявления токсичности дозы до 100 мг/ /кг (крысы). 3 табл. оа 00 К9 4 О ю

43I62A

(СИ.)

11

т.пл. 202 С С 35,70(35,63); Н 4,99 (4,73); Н 3,47 (3.43)

ф натрисяая соль, выход 85Z, т.пл. ZeO C I .

4 43164 С1-/

(CHt),

5 43163

(СН,),

6 43I7SA

- « 7 43176 Cl(CHj),

в 43299В

ев

9 43404А CH -CHt- (СН

io

43376А

II

43368А

О12

43369А

Продо 1жение.табл.1

Н 3,94 (4,19); N 2,65 (2,63).

, Кислота,выход 78,4%, т.пл. 222 С.. С 41,42 (41.79), Н 6,37 (6,14)} N 2,99 (3,04)

Кислота, выход 22,7t, т.пл. 208 С. С 40,61 (40,59){ Н 5,68 (5,45); N 3,11 (3,15).

Динатриевая соль, выход 65,3%, т.пл. : 260 С с ЭН,0. С 32,80 (32,95) Н 3,56 (3,94)} N 2,26 (2,40).

Кислота, выход I9Z, т.пл.194 С с - 2 Н,0 С 4Ь64 (41,60); Н 4,53 (4,82); М Я,76 (2,79)

Динатриевая соль,

выход 34,9%,

т.пл. 260°С с 2 Н.

С 32.03 (32.07); Н 5,05(5,15)8 Н 3,09 (3,М)

СНз

,),

HJIijИононатриевая соль,

выход 321, т.пл. 300 С.

С 28,34 (28,00); Н 5,55 (5,87); Я 4,26 (4,08)

Н-CHjМонокалиевая соль,

выход 87%, т.пл. 300 С с I Н,0.

С 28,36 (28,39); . Н 3,24 (3,68); N 2,99(3,01)

(CH,)j Н

СН-СН,- Н г

СИ,

-CHjДикалиевая соль,

выход 27Z, т.пл, ЗОО С с 2 Н,0. С 31,47 (31,13); Н 5,89 (6,22); N 2,76 (2,79).

-CHjCH,CHj Динатриевая соль, выход 27%, т.пл. 260 С с I Н{0.

:, Y

13

4335AA

o

В скобках приведены вычисленные величины.

R, Яз

-N НОх /ОН

г).р

I I он

о Alk О Rj-S- {OV

I382A02

12

Продолжение табл.1

7

)

С 36,96 (36,6I) Н 5,69 (5,48)1 Н 3,07 (3,05)

-CHf Динатрневая соль, выход 212,т.пл. г с 1/3 HjO С 31,20 (31,38); Н 4,40 (4,45); N 6,62 (6,65).

Таблица2

13

38240214

Таблица 3