Способ получения трициклических пиридонпроизводных Советский патент 1990 года по МПК C07D495/14 A61K31/5025 A61P25/22 

(21)4355854/23-04

(22)03.06.88

(31)2206/87; 1297/88

(32)12.06.87; 08:04.88

(33)СН

(6) 07.10.90. Бюл. № 37

(71)Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко., АГ {СИ)

(72)Улрих Видмер (СН) (53) 547.852.7.07(088.8)

;Л. - С 07 П 495/14, лI и.85.

™i,ss3™s;if

(57) Изобретение касается трицикличес- ких пиридонпроизводных, в частности получения соединений общей ф-лы I

Rd Яс

Re

где RO,- фенил, галоидфенил; R, и R вместе с с/-углеродом образуют незаме - щенную или замещенную галогеном, низшим алкилом или NOj группу ф-лы- .а) , б) C CH CH-S-, в) С СН СН-СН СН-; (AO)-CCU;О

-NRjR при или 1, А - низший алки- лен иRзиR -н, низшие алкил или алкоксиалкил; - 3-7-членньй азо- тогетеропикл, который может быть замещен ОН, низшими алкилом, алкокси-, оксиалкилом или алкоксиалкилом (он может содержать атом кислорода); Rg - Н, низшие алкил, алканоил, арилниз- ший алкил; Rf - Н, низший алкил, обладающих миорелаксирую1 шм, седативно- гипнотнческим, анксиолитическим и/или противосудорожным действием. Цель - создание новых веществ указанного класса с нехарактерной для него активностью. Синтез включает а) восстановление соединения ф-лы I без заместителя Re боргидридом щелочного металла или его производным в присутствии или в отсутствии муравьиной кислоты,

б)алкилирование или ацилирование с помощью Re-X, где X - отщепляемая группа, , но без водорода, или

в)взаимодействие соединения ф-лы I, где R о1 - (А)-ОН, с реакционным производным кислоты ф-лы (0)-OI,

г)выде. ге1ше целевого продукта в свободном виде. Новые вещества могут быть использованы для лечения судорог и состояний страха, их токсичность ДЦ 3000-5000 мг/кг, эффективная доза до 18,4 мг/кг. 1 табл.

i

СО СГ

Сд

СО 00 00

о

Изобретение касается трициклических пиридонпроизводных, в частности получения соединений общей формулы I @ где R_A - фенил, галоидфенил

R_B и R_C вместе с α-углеродом образуют незамещенную или замещенную галогеном, низшим алкилом или NO₂ группу формулы: а) Σ_{@ -S-СН=СН-, б) Σ@ -СН=СН-S-, в) Σ@ -СН=СН-СН=СН-}

R_D - -(АО)_м-С(О)-NR₃R₄ при M=0 или 1, A - низший алкилен и R₃ и R₄ - H, низшие алкил или алкоксиалкил

NR₃R₄ - 3-7-членный азотогетероцикл, который может быть замещен OH, низшими алкилом, алкокси-, оксиалкилом или алкоксиалкилом (он может содержать атом кислорода)

R_E - H, низшие алкил, алконоил, арилнизший алкил

R_F - H, низший алкил, обладающих миорелаксирующим, седативно-гипотическим, анксиолитическим и/или противосудорожным действием. Цель - создание новых веществ указанного класса с нехарактерной для него активностью. Синтез включает а) восстановление соединения формулы I без заместителя R_E боргидридом щелочного металла или его производным в присутствии или в отсутствии муравьиной кислоты, б) алкилирование или ацилирование с помощью R_E-X, где X - отщепляемая группа, R^Ъ-R_E, но без водорода, или в) взаимодействие соединения формулы I , где R_D - (A)_M-OH, с реакционным производным кислоты формулы R₃R₄-N-C(O)-OH, г) выделение целевого продукта в свободном виде. Новые вещества могут быть использованы для лечения судорог и состояний страха, их токсичность ЛД₅₀ 3000 - 5000 мг/кг, эффективная доза ЭД₅₀ до 18,4 мг/кг. 1 табл.

Изобретение относится к способу получения новых трициклических пири- донпроизводных, которые обладают цен- НЫМ1-1, фармакологическими свойствами, в частности миорелаксирующим, седативно-гипнотическим,анксиолитическим: и/или противосудорожным действием.

Цель изобретения - получение новых трициклических пиридонпроизводных, ПРОЯВЛЯЮ1ЦИХ миорелаксирующее, седа- тивно-гипнотическое, анксиолитическое и противосудорож:ное действие что является нехарактерным для соединений ан алогичной структуры.

СМ

31598

Примеры синтеза исходных соединений.

Пример 1. 13,9 г 7-нитро-1- (2Н)-фталазинона и 16,3 г реагента по Лаусону в 170 нп ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии. Полученный фильтрат охлаждают в ледяной бане и полученнэш кристаллы отсасьшают. После сушки в вакууме и перекристаллизации получают 7-нитро-1(2Н)-фталазин тиона в виде жёлтых кристаллов, т.пл. 233-234 С (из смеси метанола и ацетонитрила).

П р и м е р 2. А. 66,95 г тиено Г2,3-dЗпиpидaзин-7(6H)-тиoнa суспендируют в 3200 МП метиленхлорида в атмосфере аргона, а потом прибавляют по каплям 102,7 г хлорангидрида (/-бром- фенилуксусной кислоты. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 30 мин, после чего прибавляют по каплям 121 мл триэтил- амина, охлаждая до температуры 25- . Смесь перемешивают примерно 40 мин. После вьшаривания растворителя в вакууме остаток выливают в 1000 мл воды и 200 мл диэтилового эфи ра, после чего перемешивают примерно 30 мин. Осаждаемые кристаллы отсасывают, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат в течение ночи. Высушенные кристаллы вновь перемешивают с 100 мл воды. После отсасывания красно фиолетовые кристаллы промывают водой и сушат в вакууме. Получают гидроокись 3-окси-2-фенилтиазоло З, нot2,3-dJпиpидaзин-4-ия (внутренняя соль), т.пл. 260-264 0 (с разложением) .

Б. Аналогичным, образом получают из 7-ХЛОР-1(2Н)-фталазин-тиона и хлор ангидрида с о/-бромфенилуксусной кисло- ты после перекристаллизации гидроокись 9-хлор-3-окси-2-фенилтиазоло (2,3-а)фталазин-4-ия (внутренняя соль с т.пл. 296-298 0 (из хлороформа).

. Из 4-метилтиено 2,3-ё5пиридазин 7-(6Н)-тиона и хлорангидрида (/-бром- фенилуксусной кислоты получают гидроокись 7-окси-4-метил-8-фениптиазоло 3,2-ЬЗ тиено 2,3-d пиpидaзин-6-ия (внутренняя соль) с т.пл. 294-296 О (из хлороЛормя).

П р и м е р 3. А. 0,41 г 7-нитро- 1(2Н)-фталазин-тионй и 0,37 г 3-фе- нил-2,2-оксирандикарбонитрила в 10 мл

5

S

ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 30 ч. После охлаждения в ледяной бане полученные фиолетовые кристаллы отсасывают, промьгаают диэтиловым эфиром и в вакууме. Получают гидроокись 9-нитро-3-окси-2- фенш1тиазоло{;2,3-а фталазин-4-ия (внутренняя соль), т.пл. 303-305 0. i

В. Аналогичным образом получают из 7-ХЛОР-1(2Н)-фталазин-тиона и 3-Ср- хлорфенил)-2,2-оксирандикарбонитрила гидроокись 9-хлор-2-(р-хлорфенил)-3- окситиазолоС2,3-aJфтaлaзиния (внутренняя соль), т.пл. 3000 (из смеси N,N-димeтилфopмaмидa и диэтилового эфира).

- В. Из 7-хлор-1(2Н)-фталазин-тиона .и 3-(т-хлорфенил)-2,2-оксирандикар- бонитрила получают гидроокись 9-хлор- 2-(т-хлорфенид)-3-окситиазоло-(2,3-а) фталазиния. (внутренняя соль) т.пл.298- (из N,N-димeтилфopмaмидa).

Г. Из 7-хлор-1(2Н)-фталазин-тиона и 3-(о-хлорфенил)-2,2-оксирандикарбо- нитрила получают гидроокись 9-хлор-2- (о-хлорфенил)-3-окситиазоло-1;2,3-аД фталазиния (внутренняя соль) с т.пл. 289-291 0 (из Н,К-диметил(Ьоомамида) .

Пример4.А. 13,5г гидроокиси 3-окси-2-фенилтиазол6 3,2-аЗфталазиния (внутренняя соль) и 8,1 мл ме

тилового сложного эфира пропиоловой

|Кислоты нагревают в 200 мп толуола с обратным холодильником без доступа влажности в. течение 24 ч. Затем смесь охлаждают и перемешивают ее в ледяной бане в течение 1 ч. Полученные кристаллы отсасывают, сушат и, наконец, их перекристаллизовывают из толуола. Получают метиловый сложный эфир 4-ок- со-3-фенил-4Н-пиридоС2,2-а -фталазин- 1-карбоновой кислоты в виде кристаллов, т.пл. 174-175 0.

Б.. Аналогичным образом получают из ГИДРООКИСИ З-окси-2-фенилтиазоло 13,2-ЬЗтиено С2,3-d 7-пиридазин-4-ия (внутренняя соль) и метилового эфир а пропиоловой кислоты после перекрис-т таллизации из ацетонитрила метиловый эфир 7-оксо-8-фенил-7Н-пиридоС1,2-ЬЗ тиено 2,3-d}пиридазин-10-карбоновой кислоты в виде желтых кристаллов с т.пл. 198-1991;.

В. Из гидроокиси 9-хлор-З-окси- фенилтиазоло 2,3-а фталазин-4-ия (внутренняя соль) и метилового эфира пропиловой кислоты после перекристаллизации из ацетонитрила получают ме25

тиловый эфир 10-хлор-4-оксо-3-фенил- 4Н-ПИРИДО 2,1-аЗфталазйн-1-карбоновой кислоты в виде желтых кристаллов с т.пл. 23 -236 С.

Г. Из гидроокиси 9-НИТРО-3-ОКСИ-2- фенилтиазолоС2,3-а7фталазин-4-ия (внутренняя соль) и метилового эфира пропиоловой кислоты получают метило- вьй эфир 10-нитро-4-оксо-3-фенил-4Н- пиридоС 2,1-а}-фталазин-1-карбоновой кислоты с т.пл. 227-230°С (из смеси К,Ы-диметилформамида и метанола).

Д. Из гидроокиси 9-хлор-2-(р-хлор- фенил)-3-окситиазолоГ2,3-а -фталази- ния (внутренняя соль) и метилового эфира пропиоловой кислоты получают метиловьй эфир 10-хлор-3-(р-хлорфе- нил)-4-ОКСО-4Н-ПИРИДОf2,1-ajфталазин- 1-карбоновой кислоты с т.пл. 233- 237 С -(из смеси 2-пропанола и М,М-ди- метилформамида).

Е. Из гидроокиси 7-окси-4-метил- 8-фенилтиаз оло ГЗ,2-Ь Зтиено 2,3-dJ пи- ридазин-6-ия (внутренняя соль) и метилового эфира пропиоловой кислоты получают мет иловый эфир 4-метил-7-ок- со-8-фенил-7Н-пиридо 1,2-Ь тиено 2,3-d пиридазин-10-карбоновой кислоты с т.пл. 183-184°С (из этилацетата) Ж. Из гидроокиси 9-хлор-2-(т-хлор- фенил)3-окситиазоло|С2,3-а фталазиния (внутренняя соль) и метилового эфира пропиоловой кислоты получают метиловый эфир 10-хлор-3-(т-хлорфенил)-4-ок-,, СО-4Н-ПИРидо 2,1-а фталазин-1-карбоновой кислоты с т.пл. 234-235 С (из смеси N,N-димeтилфopмaмидa и метанола) .

Примерз. А. 11 г метилового сложного эфира 4-оксо-3-фенип-4Н-пи- ,1-аЗфталазин-1-карбоновой кис- 50

1598879

20

30

40

соляной кислоты значение рН довод до 7 и загрязнения удаляют путем кратного экстрагирования 300 мл м тиленхлорцгта, Воднум фазу подкисл с помощью водного раствора 2 н. с ной кислоты до рН 1, и образовавши кристаллы отсасывают. После многократной промывки водой и сушки в в 10 кууме получают 4-оксо-3-фенш1-4Н-п ридоГ2,1-а}фталазин-1-карбоновой к лоты в виде желтых кристаллов, т.п 236-237 С (с разложением).

Б. Аналогичным образом получают 15 из метилового эфира 7-оксо-8-феннп 7H-пиpидo 1,2-bJтивнo 2,3-dЗфтaлaз 1-карбоновой кислоты после перекри таллизации из диметилформамида 7-ок со-8-фенил-7Н-пиридо 1,2-ЬДтиено- C2,3-dЗпиpидaзин-10-кapбoнoвyIo кисл ту в виде желтых кристаллов с т.пл 262-264 С (с разложением).

В. Из метилового эфира 1р-хлор-4 оксо-3-фенш1-4Н-пиридо 2,1-aJ-фтала зин- 1 -карбоновой кислоты после пере кристаллизации из смеси ацетонитршх и диметилформамида получают 10-хлор 4-оксо-3-фенил-4Н-пир1ИоГ2,1-aJфталазин- |-карбонов то кислоту в виде желтых кристаллов с т.пл. (с разложением).

Г. Из метилового эфира 4-метил-7- оксо-.8-фенил-7Н-пиридо 1,2-Ь}тиено 2,З-аЗпиридазин-10-карбоновой кисло ты получают 4-метил-7-оксо-8-фенил- 7П-ПИРВДО Г1,2-Ь тиено 2,3-dJпиpидaЗИН-10-КЯрбоНОВую кислоту с Т..ПЛ,

243-245 С (из смеси ацетонитрила и N,N-димeтилфopмaмидa).

П р и м е р 6. А. 3,68 г 4-оксо- 3-фенил-4Н-пиридо 2,1-а фталазин-1- карбоновой кислоты суспендируют в 80 мл толуола без доступа влажности., после чего прибавляют 5, 1 тионил- хлорида и 0,2 мл N, М-диметилформам1-1- да и перемешивают при комнатной тем- примерно в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, полученный остаток выливают в 50 мл толуола, а затем смесь вновь вьтарилоты вьшивают в этанола в атмосфере аргона, после чего к этой смеси прибавляют раствор 3,7 г гидроокиси калия в 30 мл воды. Эту смесь нагрева :i z - 1Ё - --

и выпивают в 2200 мл воды. Посредством прибавления водного раствора 1 и.

вают в вакууме. Пол гченный таким образом чистый хлорангидрид карбоновой кислоты вводят в 90 мл диоксана, а затем последовательно прибавляют :

в.ют при комнатной температуре до завершения реакции. После удаления растворителя в вакууме полученный остаток

й

1598879

25

,

5

20

0

0

соляной кислоты значение рН доводят до 7 и загрязнения удаляют путем двукратного экстрагирования 300 мл ме- тиленхлорцгта, Воднум фазу подкисляют с помощью водного раствора 2 н. соляной кислоты до рН 1, и образовавшиеся кристаллы отсасывают. После многократной промывки водой и сушки в ва- 10 кууме получают 4-оксо-3-фенш1-4Н-пи- ридоГ2,1-а}фталазин-1-карбоновой кислоты в виде желтых кристаллов, т.пл. 236-237 С (с разложением).

Б. Аналогичным образом получают 15 из метилового эфира 7-оксо-8-феннп- 7H-пиpидo 1,2-bJтивнo 2,3-dЗфтaлaзин- 1-карбоновой кислоты после перекристаллизации из диметилформамида 7-ок- со-8-фенил-7Н-пиридо 1,2-ЬДтиено- C2,3-dЗпиpидaзин-10-кapбoнoвyIo кислоту в виде желтых кристаллов с т.пл. 262-264 С (с разложением).

В. Из метилового эфира 1р-хлор-4- оксо-3-фенш1-4Н-пиридо 2,1-aJ-фталазин- 1 -карбоновой кислоты после перекристаллизации из смеси ацетонитршха и диметилформамида получают 10-хлор- 4-оксо-3-фенил-4Н-пир1ИоГ2,1-aJфталазин- |-карбонов то кислоту в виде желтых кристаллов с т.пл. (с разложением).

Г. Из метилового эфира 4-метил-7- оксо-.8-фенил-7Н-пиридо 1,2-Ь}тиено 2,З-аЗпиридазин-10-карбоновой кислоты получают 4-метил-7-оксо-8-фенил- 7П-ПИРВДО Г1,2-Ь тиено 2,3-dJпиpидaЗИН-10-КЯрбоНОВую кислоту с Т..ПЛ,

243-245 С (из смеси ацетонитрила и N,N-димeтилфopмaмидa).

П р и м е р 6. А. 3,68 г 4-оксо- 3-фенил-4Н-пиридо 2,1-а фталазин-1- карбоновой кислоты суспендируют в 80 мл толуола без доступа влажности., после чего прибавляют 5, 1 тионил- хлорида и 0,2 мл N, М-диметилформам1-1- да и перемешивают при комнатной тем- примерно в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, полученный остаток выливают в 50 мл толуола, а затем смесь вновь вьтари1Ё - --

вают в вакууме. Пол гченный таким образом чистый хлорангидрид карбоновой кислоты вводят в 90 мл диоксана, а затем последовательно прибавляют :

1Ё - --

в.ют при комнатной температуре до завершения реакции. После удаления растворителя в вакууме полученный остаток

10

подвергают взаимодействию со смесью 200 мл воды и 100 мл насьпценного водного раствора НС1. Реакционную смесь охлаждают примерно до и перемешивают в течение 30 мин. Полученные кристаллы отсасывают и два раза промьгоают 15 мл воды. Полученные таким образом кристаллы сушат в вакууме при . Водную фазу экстрагируют три раза метилензшоридом; объединяемые органические фазы один раз промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и вьтаривают. Полученные кристаллы объединяют с по-t5 лученным материалом и перемешивают с 150 мл диэтилового эфира в течение 30 мин. Диэтиловый эфир удаляют за счет фильтрования и полученные желтые кристаллы сушат. Получают 3-окси- 20 1-(4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо 2,1-aJ фталазин-1-ил)карбонил ацетидин, т.пл. -260-264 С (с разложением).

25

30

Аналогичным образом получают из 4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо 2,1-а фталазин-1-карбоновой кислоты.

Б. Из морфолина получают оксо-3-фенил-4Н-пиридо С2,1-а фталазин-1-ил карбонил морфолин с т.пл. 246-248 с (из ацетонитрила).

В. Из (К)-2-(метоксиметил)-пирро- лидина получают (Ю-2-(метоксиметил)- 1 - 4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо-|;2,1 -а фталазин-1-ил карбонил пирролидин с т.пл. (из этилацетата) . 35

Г. Из диметиламина получают N,N-ди- метил-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо- 2,1-а фталазин-1-карбоксамид с т.пл. 239- 240 С (из этанола).

15988798

t2,1-ajфталазин-1-ил карбонил3-3- метоксиазетидин с т.пл. 238-240 0 (из ацетонитрила).

И. Из диметиламина получают N,N- диметил-10-хлор-4-оксо-3-фенил-4Н- пиридо 2,1-aJфталазин-1-карбоксамид с т.пл. 244-24б с (из этанола)

И. Из (К)-З-метоксипирролидина получают (К)-1-Г 10-хлор-4-оксо-3- фенил-4Н-пирндо12,1-а фталазин-1-ил карбонил -3-метокси пирролидин с т.пл. 204-206 с (из ацетонитрила).

К. Из (5)-3-метоксипирролидина получают (S)-1- {jflО-хлор-4-оксо-З-фе- нил-4Н-пиридоС2,1-а фталазин-1-ил I карбонил -3-метоксипирролидин с т.пл. 204-206 С (из ацетонитрила).

Л. Из (8)-пролинола получают (S)- 1- {10-хлор-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо С 2,1-а -фтала зин-1-ил)карб онилJ-2-пир- ролидин-метанол с т.пл. 245-255 С (с разложением из ацетонитрила).

Аналогичным образом.получают из 4-метил-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо 1,2-bi тиeнoГ2,3-dЗпиpидaзин-10-кap- боновой кислоты.

М. Из диметиламина получают N,N-4- триметил-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо 1,2-b тиeнo 2,3-d пиpидaзин-10-кapб. - оксамид ст.пл. 244-246°С (из этанола).

Н. Из 3-метоксиазетидина получают 3-метокси-1- 4-метил-7-оксо-8-фенил 7Н-пиридоС1,2-Ь тиено 2,3-d пиpидaзин- 10-ил)кapбoнил -aзeтидин с т.пл. 240241 с (из этанола).

О. Из (К)-2-(метоксиметил)-пирро- лидина получают (К)-2-(метоксиметил)- 1- 4-метнп-7-Ьксо-8-фенш1-7Н-пиридо

Д. Из (К)-З-метокси-пирролидина по-40 1,2-b тиeнot2,3-dJпиpидaзин-10-ил

....----.г..

карбонил пирролидин с т.пл. 209-212 0 (из этанола).

П. Из (К)-пролйнола получают (R)- 1- {4-метш1-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо

лучают (R)-3-метокси-1- f4-окс о-Зфенил-4Н-пирнцо 2,1-а фталазин-1-ил}

карбонилЗпирролидин с т.пл. 208-209.с

(из этанола).

Е. Из (5)-3-метокси-пирролидина по-45 1,2-b тиeнo 2,3-dJпиpидaзин-10-илj .лучают (8)-3-метилкси-1 4-сжсо-4-карбонил -2-пирролидинметанол с т.пл.

. фенил- 4Н-пиридо(2,1-а)фталазин-1-ил

карбонил пирролидин с т.пл. 205-206 С

(из ацетонитрила).

50

Аналогичным образом получают из 10-хлор-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо Cz,1-а фталазин-1-карбоновой кислоты.

Ж. Из N-этил-N-(2-мeтpкcиэтшI)амина получают N-этил-N-(2-мeтoкcиэтшl)- 10-хлор-4-оксо-3-фенш1-4Н-пиридо t2,1-а фталазин-1-карбоксамид с т.пл. 167 С (из этилацетата).

55

271-274°С (из этанола).

Синтез предлагаемых соединений.

Приме р.7. А. К 1,26 г хлор-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо 2,1-а фталазин-1-ил карбонилJ-3-метокси- ацетидина и 0,75 г цианоборгидрида натрия в 30 мл метанола прибавляют по каплям насьпденную метанолическую соляную кислоту при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакция завершается поолё короткого времени. Реакционную смесь вйлившот в 70 мл i ледяной воды и полученные желтоватые

Н. Из 3-метоксиазетидина получают 3-метокси-1- 4-метил-7-оксо-8-фенил 7Н-пиридоС1,2-Ь тиено 2,3-d пиpидaзин- 10-ил)кapбoнил -aзeтидин с т.пл. 240241 с (из этанола).

О. Из (К)-2-(метоксиметил)-пирро- лидина получают (К)-2-(метоксиметил)- 1- 4-метнп-7-Ьксо-8-фенш1-7Н-пиридо

1,2-b тиeнot2,3-dJпиpидaзин-10-ил

...----.г..

карбонил пирролидин с т.пл. 209-212 0 (из этанола).

П. Из (К)-пролйнола получают (R)- 1- {4-метш1-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо

1,2-b тиeнo 2,3-dJпиpидaзин-10-илj карбонил -2-пирролидинметанол с т.пл.

1,2-b тиeнo 2,3-dJпиpидaзин-10-илj карбонил -2-пирролидинметанол с т.пл.

271-274°С (из этанола).

Синтез предлагаемых соединений.

Приме р.7. А. К 1,26 г хлор-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо 2,1-а фталазин-1-ил карбонилJ-3-метокси- ацетидина и 0,75 г цианоборгидрида натрия в 30 мл метанола прибавляют по каплям насьпденную метанолическую соляную кислоту при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакция завершается поолё короткого времени. Реакционную смесь вйлившот в 70 мл i ледяной воды и полученные желтоватые

кристаллы отфильтровывают. Промътают их три раза по 2 мл и сушат при в вакууме. После перекристаллизации сырого продукта из смеси этилового сложного эфира уксусной кислоты и ацетона (соотношение 1:1) получают 1- f1О-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фе- НИЛ-4Н-ПИРИДОС2,1-а фталазин-1-ил карбонилJ-3-метоксиацетидин в виде желтоватых кристаллов, т.пл, 238239 с.

Вместо мета нола можно использовать также и смесь тетрагидрофурана и yic- сусной кислоты в качестве растворителя, причем в этом случае нет необходимости прибавлять метанолическую соляную кислоту.

Б. Диалогичным образом получают из Н-этш1-10-хлор-К-(2-метокси- - этил)-4-оксо-3-феншт-4Н-пиридоГ2,1-aJ фталазин-1-карбоксамида в смеси метанола и ледяной уксусной кислоты (10:1), но без добавки насыщенной ме- танолической соляной кислоты N-этил- 25 1О-хлор-6,7-дигидро-М-(2-метокси- этил)-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо 2,1-а фталазин-1-карбоксамид с т.пл. 184- 185°С (из этилацетата).

В. Из 10-хлор-Г,М-диметил-4-оксо- зо 3-фенил-4Н-пиридо 2, 1-а ;1-фталазин-1- карбоксамида в смеси метанола и ледяной уксусной кислоты (10:1), но без добавки насьпценной метанолической соляной кислоты получают 1О-хлор-6,7- дигидро-N,N-димeтил-4-oкco-3-фeнил- 4Н-ПИРИДО Г2,1-а:фталазин-1-карбокса- мид с т.пл. 250-252 С (из этанола).

Г. Из 4- Г4-оксо-3-фенил-4Н-пири- до 2, 1-а фталазин-1-ил } -карбонил мор-.п фолина в смеси метанола и ледяной ук- сусной кислоты (10:1), но без добавки насыщенной метанолической соляной кислоты получают ,7-дигидро-4-оксо- 3-фенил-4Н-пиридо 2,1-а -фталазин-1- s ил карбонил морфолин с т.пл. 254- 257 С (из ацетонитрила).

Д. Из метилового эфира 7-оксо-8-;

енил-7Е1-пиридо 1, 2-Ъ }-тиено- 2,3-с1 Ji

и15идазин-10-карбоновой кислоты в укусной кислоте получают метиловый фир 4,5-дигидро-7-оксо-8-фенил-7Н- иридо 1,2-ЬЗтиено 2,3-а пиридазин-10- арбоновой кислоты с т.пл. 218°С (из цетонитрила).

Е. Из (К)-1- 10-хлор-4-оксо-3-фе- ИЛ-4Н-ПИРИДО 2, 1 -аЗфталазин-1 -ил

арбонил -2-(метоксиметил)пирролидина олучают (R)-1- 1 О-хлор-6,7-дигидро50

1598879

10

25

зо

.п s

;

i

4-оксо-3-феншт-4Н-пиридоГ2,1-а фтала- зин-1-ш1 карбонил;-2-(метоксиметил) пирролидин с т.пл. 1б1-1б4 с (из сме- си этилацетата и диэти.аового эфира), Ж. Из 4- {10-хлор-4-оксо-3-сЬенил- 4Н-ПИРИДО 2,1-а фталазин-1-ил карбонил 1морфолина получают 4-f Ю-хлор- 6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо 10 2,1-а1фталазин-1-ил)карбонил; морфо- лин с т.пл. 256-258 0 (из ацетонитрила).

И. Из (8)-1- 10-хлор-4-оксо-3-фе- нил-4Н-пиридоГ2,1-аЗ-фталазин-1-ил карбонилJ-3-метоксипирролидина получают (S)-1- {1О-хлор-6,7-ДИГЧДРО-4-ОК- со-3-фенил-Н4-пирщто 2,l-aj-фталазин- 1 -ил карбонилJ-3-метоксипирролидин с т.пл. 179-181°С (из ацетонитрила),

И. Из ()- {7-оксо-8-фенил-7Н-пири- ,2-bJ тиеноГ2,3-d J-пиридазин-10-ил} карбонилJ-2-пирролидинметанола получают (R)-1- 4,5-ДИГИДРО-7-ОКСО-8- фенил-7Н-пиридо 1, 2-h тиено-{2,3-d J пиридазин-10-ил карбонил J-2-пирро- лидинметанол с т.пл. 218-219°С (из метанола).

К. Из К-этил-Н-(2-метоксизтил)-7- оксо-8-фенил-7Н-пиридоГ1,2-Ь тиено 2, 3- -d пиридазин-10-карбоксамида,

Н-этш1-4,5-дигидро-К-(2-метоксиэгшт) 7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо(1,2-Ь)-тиено 2,3-dJпиp дaзин-10-кapбoкcaмид с т.пл. 148-149°С (из этилацетата).

Л. Из N-(3-мeтoкcипpoпил)-7-oкco- 8-фенил-7Н-пирЩ1о 1,2-Ь тиено 2,3-d 3 пиридазин-10-карбоксамида получают

4,5-дигидро-Н-(3-метоксипропил)-7-ок- со-8-фенил-7И-пиридо 1,2-Ь тиено 2,3-d пиpидaзин- 10-кapбoкcaмид с ;т.пл . 220-22Гс (из ацетонитрила). М. Из (Ю-3-метокси {7-оксо-8-фе-- 0 ил-7H-пиpидo ;1,2-Ъ тиeнo 2,3-dJ пиридазин-10-ил карбонил пирролидина получают (R)-t- Г4,5-диг щро-7-оксо- 8-фенил-7Н-пиридо 1,2-Ь J-тиено Г2,3-d J торчдазин-Ю-йл)карбонил ЬЗ-метоксипирролидин с т.пл. 160-161 с (из этилацетата) .

, 1. - р-оксо-8-фенш1-7Н-пирнцо 12 S 3-с 7-пиридазин-10-ил 5

J. - у - - J .jn.n I

карбонилДморфолина получают 4-Cf4,5дигидро-7-окс.о-8-фенил-7Н-пиридо 1,2-t) тиеноС2,3-«1 пиридазин-10-илу- карбонил7морфолин с т.гш. 275-278°С (из ацетонитрила)...

О. Из 3-метокси-1- 4-метил-7-рксо- 8-фенил-7Н-пиридо С1,2-Ъ тиеноС2,3-d J пиридазин-10-ил}карбонилДазетидина получают рац-1-С f4,5-дигидро-4-метил-7- оксо-8-()енил-7Н-пиридо Cl 2-b -тиено rj 2,3-Л пиридазин-10-ил}карбонил}-3-ме- токсиазетидин, т.пл. 169-170 С (из этанола) .

П. Из 3-.метЬкси-1-СС7-оксо-8-фенил- 7Н-пиридо 1,2-Ь J-тиeнo-C2,3-d пиpидa- с ЗИН-10-ил}карбонил азетидина получают 4,5-дигидро-7-оксо-8-фенил-7Н-пи- ,2-Ь ЗтиеноГ2,3-d J-пиридазин-10- Ш1}карбонил -3-метоксиазетидин с т.пл.

X. Из 3-метокси-1- Г4-оксо-3-фе- нил-4Н-пиридо(2,1-а)-фталазин-1-ил j карбонил азетидина получают 1-ff6,7дигидро-4--оксо-3-фенил-4Н-пиридо . 2,1-а Зфталазин-1-ил)карбонилJ-3- метоксиазетидин, т.пл. 196-197 0 (из этанола).

П р и м е р 8. А. 2,7 г 10-хлор- Н,К-диэтил-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо С2,1-а1фталазин-1-карбоксамида суспендируют в 65 МП тетрагидрофурана в атмосфере аргона, после чего к этой смеси прибавляют 150 мг боргидрида лития, перемешивают при комнатной температуре в течение 4ч, прибавляют еще раз 75 мг боргидрида лития и продолжают перемешивание до завершения реак11 и. Реающонную смесь вы254-255 С (из смеси N,N-димeтилфopмa-2о ливают в 300 мл ледяной воды, вследмида и метанола).

Р. Из Ы,Ы-диэтил-7-оксо-8-фенил- 7Н-ПИРИД о (1,2-Ь) -тиеноЧ, 3-d } пиридазин-10-карбоксамида получают N,N- диметил-4,5-дигидро-7-оксо-8-фенил- 7Н-пиридо 1«2-Ь тиено12,3-d пиpидa- зин-10-карбоксамид с т.пл. 179-180°С (из этилацетата).

С. Из Н,К-диметил-7-оксо-8-фенил- 7Н-ПИРИДО11,2-Ь}тиено- 2,3-d}пирида- зин-10-карбоксамида получают 4,5- дигидро-Ы,Ы-диметил-7-оксо -8-фенил- 7Н-пиридо 1,2-Ь тиeнo 2,3-d пиpидa- зин-10-карбоксамид, т.пл. 246-250 С (из смеси этанола и Н,Ы-диметилформа- мида).

Т. Из (8)-2-метоксиметил-1- Г7- оксо-8-фенил-7Н-пиридо-Г1,2-Ъ тиено С2, 3-dЗпиридазин-10-ил карбонил.}пир- ролидина получают (8),5-дйгид- ро-7-оксо-8-соенил-7Н-пиридо 1,2-ЬЗ- тиено-С 2,3-d пиридазин-10-ил J карбонил 3-2-(метоксиметил)пирролидин с т.пл. 172-173 0 (из этанола).

У. Из (К)-2-(метоксиметил) оксо-8-фенил-7Н-пиридо 1,2-Ь7тиено 2,3-dЗпиpидaзин-10-ил карбонилД пир- ролидина получают (К),,5-дигид-; ро-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо 1,2-Ь1

ствие чего полученный продукт вы- кристаллизовьгоается. Полученный сырой продукт хроматографируют на сили- кагеле. В результате перекристаллиза- 25 ции из толуола получают 10-xnop-N,N- диэтил-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н- пиридо 2,1-аЗфталазин-1-карбоксамида, т.пл. 192-194 0 (толуол).

Б. Аналогичньм образом получают из 30 (S)-l4 ИО-хлор-4-оксо--3-фенил-4Н- пиридо 2,2-а 3-фталазин-1-ил карбо- - нил1-2-(метоксиметил)пирролидина (S)- .1 - 110-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фе- нил-4Н-пиридо- 2,1-а }-фталазин-1-илЗ карбонил J-2-(метоксиметил)пирролидин с т.пл. 16-6-167 С (из этилацетата). В. Из (К)-1- { 4-метил-7-оксо-8- фенил-7Н-пиридо 1,2-ЬJ-тиeнo 2,3-d пиридазин-10-ил}карбонил -2-(метокси- 40 метил)-пирролидина получают (R)-1- (4,5-дигидро-4-метш1-7-оксо-8-фенил- 7Н-пиридо 1,2-l)тиeнoC2,3-dJпиpидaзин- 10-ил кapбoнил }-2-(метоксиметил)пир- ролидин с т.пл. 150-155°С (из смеси 5 толуола и диэтилового эфира).

Г. Из (8)-1- 10-хлор-4-оксо-3-рзе- нил-4Н-пиридо 2,1-аЗ-фталазин-2-ил карбонил 2-пирролидинметанола получа35

тиeнo 2,3-d пиpидaзин-10-илJкapбoнил)- ют (S)-1- 10-хлор-6,7-дигидро-4-ок- 2-(метоксиметил)пирролидин с т .йл.co-3-фeнил-4H-пиpидot2,1-aЗ-фтaлaзин170-172 С (из этанола).

Ф. Из N,N,4-тpимeтил-7-oкco-8-фe- НИЛ-7Н-ПИРИДО 1,2-Ь3-тиено 2,3-dЗпиридазин-10-карбоксамида получают 4,5- дигидро-N,N,4-триметил-7-оксо-8-фе- нил-7Н-пиридо111,2-ЬЗтиеноС2,3- J3- пирйдазин-10-карбоксамид с .т.пл. 172- 174 С (из толуола).

X. Из 3-метокси-1- Г4-оксо-3-фе- нил-4Н-пиридо(2,1-а)-фталазин-1-ил j карбонил азетидина получают 1-ff6,7дигидро-4--оксо-3-фенил-4Н-пиридо . 2,1-а Зфталазин-1-ил)карбонилJ-3- метоксиазетидин, т.пл. 196-197 0 (из этанола).

П р и м е р 8. А. 2,7 г 10-хлор- Н,К-диэтил-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо С2,1-а1фталазин-1-карбоксамида суспендируют в 65 МП тетрагидрофурана в атмосфере аргона, после чего к это смеси прибавляют 150 мг боргидрида лития, перемешивают при комнатной температуре в течение 4ч, прибавляют еще раз 75 мг боргидрида лития и продолжают перемешивание до завершения реак11 и. Реающонную смесь выствие чего полученный продукт вы- кристаллизовьгоается. Полученный сырой продукт хроматографируют на сили- кагеле. В результате перекристаллиза- ции из толуола получают 10-xnop-N,N- диэтил-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н- пиридо 2,1-аЗфталазин-1-карбоксамида, т.пл. 192-194 0 (толуол).

Б. Аналогичньм образом получают из (S)-l4 ИО-хлор-4-оксо--3-фенил-4Н- пиридо 2,2-а 3-фталазин-1-ил карбо- нил1-2-(метоксиметил)пирролидина (S)- .1 - 110-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фе- нил-4Н-пиридо- 2,1-а }-фталазин-1-илЗ карбонил J-2-(метоксиметил)пирролидин с т.пл. 16-6-167 С (из этилацетата). В. Из (К)-1- { 4-метил-7-оксо-8- фенил-7Н-пиридо 1,2-ЬJ-тиeнo 2,3-d пиридазин-10-ил}карбонил -2-(метокси- метил)-пирролидина получают (R)-1- (4,5-дигидро-4-метш1-7-оксо-8-фенил- 7Н-пиридо 1,2-l)тиeнoC2,3-dJпиpидaзин- 10-ил кapбoнил }-2-(метоксиметил)пир- ролидин с т.пл. 150-155°С (из смеси толуола и диэтилового эфира).

Г. Из (8)-1- 10-хлор-4-оксо-3-рзе- нил-4Н-пиридо 2,1-аЗ-фталазин-2-ил карбонил 2-пирролидинметанола получа

1-ил карбонил32-пирролидинметанол с т.пл. 222-225 0 (из смеси метанола и Н,К-диметилформамида).

Д. Из К,М-диметш1-4-оксо-3-фенил- 4Н-пиридо 2,1-а -фталазин-1-карбокса- мида получают 6,7-дигидро-Ы,Ы-диме- тип-4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо 2,l-aj фталазин-1-карбоксамид с т.пл. 266131598879

N,N-диметилформамида

14

(из смеси и этанола).

Е. Из (К)-3-метокси-1- А-оксо-3- фенил-4Н-пиридо С2,1-а -фталазин-1-ил карбонил пирролидина получают (R)-1- 6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-пири- ,1-а фталазин-1-ил -карбонилJ-3- метокси11И11ролидин , т.пл. 175-176 0 (из толуола).

Ж. Из (8)-3-метокси-1-С 4-окса-3- фенил-4П-пиридо 2,1-а -фталазин-1-ил} карбонил пирролидина получают (S)-1- С f6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-пири- ,1-а фталазин-1-ил}карбонил J-3- метоксипирролидин, т.пл.174-175°0 (из толуола).

И. Из метилового эфира 10-нитро-4- оксо-3-фенил-4Н-пиридо- 2,1-аДфтала- зин-1-карбоновой кислоты получают метиловый эфир 6,7-дигидpo-10-нитpo-4- oкco-3-фeнш:-4H-пиpидo 2, 1-а фтала- зин-1-карбоновой -кислоты, т.пл. 232- 233°С (из N,.N-диметилформамида).

И. Из метилового эфира 7-оксо-8-фе10

Б. Аналогичным образом получают и 3-метокси-1-f f 7-оксо-о-фенил-7Н-пири ,2-bJ тиеноГ2,3-dJпиpидaзин-10-ш: карбонил азетидина 1- Г4,5-дигидро-5 метил-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо f1.2-b тиено 2,3-d пиридазин-10-ил}кapбoнил 3-метоксиазетидин с т.пл. 221-222 с (из метанола).

В. Из N,N-димeтил-7-oкco-8-фeнил- 7Н-пиридо 1,2-ЬJтиeнo 2,3-dJпиpидaэи 10-карбоксамида получают 4,5-дигидро Ы,К-триметил-7-оксо-8-о енил-7Н-пири- до(1,2-b)тиeнo(2,3-d}пиpидaзин-10J5 карбоксимид; с т.пл. 247-249 С (из метанола).

Г. Из (К)-2-(метоксиметил)-1-С{7- оксо-8-фенил-7Н-пиридо 1 2-ЬJ тиено Г2,3-dJпиpчдaзин-10-ил}кapбoнилЗпиp-

20 ролидина получают (R)-1-C 4,5-дигид- ро-5сметил-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо -. 1,2-bЗтиeнoC2,3-d пиpидaзин-10-ил h карбони.п J-2- (метоксиметил) пирролидин, т.пл. 204-207 с (из этанола).

Д. Из (S)-1-fГ7-оксо-8-фенил-7Н- пиридо 1,2-ЬJтиeнo 2,3-dJпиpнцaзин- 10-шI карбонил-Д-2-(метоксиметил )пир- ролидина получают (S),5-дигид- ро-5-метил-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо

30 С1,2-Ь тиеноГ 2,3-d}пиридазин-10-ил} карбонил -2-(метоксиметил)-пирролидин, т.пл. 208-209 с (из зтанола),

Е.. Из Н,Н,4-триметил-7-оксо-8-фе- НИЛ-7Н-ПИРИДО 1,2-bjTHeHoC2,3-dJnHpH25

нил-7Н-пиридо 152-b7тиeнo 2,3-dIпиpи- , дазин-10-карбоксамида получают 4,5- дазин-10-карбоновой кислоты получаютДигидро-Ы,К-4,5-тетраметил-7-оксо-84,5-дигидро-10-(оксиметил)-8-фенил- 7Н-пиридо 1, 2-Ь ITHBHO 2,3-dJпиpидaзин- 7-он с т.пл. 205-206 С (из ацетонит- рила).40

Пример 9. А. К 0,34 г метилового сложного эфира 7-оксо-8-фенил-7Н- пиридо 1,2-ЬЗтиено 2,3-dJпиpидaзин-10- карбоновой кислоты в 10 мл муравьиной кислоты прибавляют по каплям 0,31 г цианоборгидрида натрия в 2 мп тетра- гидрофурана в атмосфере аргона при 25-30°С. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученньп раствор выливают в 50 мл ледяной воды. Получаемые желтоватые кристаллы отфильтровьшают и промывают водой. После сушки в вакууме их пе- рекристаллизовьшают из уксусного сложфенил-7Н-пиридо 1,2-Ь тиено 2,3-dJ пиридазин-10-карбоксамид, т.пл. 189-191°С (из толуола).

Ж. Из (R)-2-(метоксиметил)-1- 4-метил-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо C1,2-b}тиeнo 2,3-dJпиpидaзин-10-ш карбонил3-пирролидина получают (R)-1- 5-ДИГИДРО-4,5-диметил-7-оксо-8- 5 фeнил-7H-шipидoh,2-b иeнoC.,3-d пиридазин-10-ил}карбонил3-2(метоксиметил) пирролидин, т.пл. 155-157 с (из смеси зтилацетата и диэтштового эфира).

50

ного эфира. Получают метиловый сложный 3-метоксиазетидин с т.пл. 226-227 С эфир 4,5-дигидро-5-метил-7-оксо-8-фе- (из толуола). нил-7Н-пиридо 1,2-b тиeнoC2,3-dJпиpи-И. Из (К)-2-метоксиметил-1-С i 4-oK-J

дазин-10-карйоновой кислоты, т.пл.со-З-фенил-411-пиридо С2,1-a фтaлaзин180-181 C.1-Ш1 карбонш1Дпирролидина получают

14

0

Б. Аналогичным образом получают из 3-метокси-1-f f 7-оксо-о-фенил-7Н-пири- ,2-bJ тиеноГ2,3-dJпиpидaзин-10-ш:j карбонил азетидина 1- Г4,5-дигидро-5- метил-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо f1.2-bJ тиено 2,3-d пиридазин-10-ил}кapбoнилJ 3-метоксиазетидин с т.пл. 221-222 с (из метанола).

В. Из N,N-димeтил-7-oкco-8-фeнил- 7Н-пиридо 1,2-ЬJтиeнo 2,3-dJпиpидaэин- 10-карбоксамида получают 4,5-дигидро- Ы,К-триметил-7-оксо-8-о енил-7Н-пири- до(1,2-b)тиeнo(2,3-d}пиpидaзин-105 карбоксимид; с т.пл. 247-249 С (из метанола).

Г. Из (К)-2-(метоксиметил)-1-С{7- оксо-8-фенил-7Н-пиридо 1 2-ЬJ тиено Г2,3-dJпиpчдaзин-10-ил}кapбoнилЗпиp- ;

0 ролидина получают (R)-1-C 4,5-дигид- ро-5сметил-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо -. 1,2-bЗтиeнoC2,3-d пиpидaзин-10-ил h карбони.п J-2- (метоксиметил) пирролидин, т.пл. 204-207 с (из этанола).

Д. Из (S)-1-fГ7-оксо-8-фенил-7Н- пиридо 1,2-ЬJтиeнo 2,3-dJпиpнцaзин- 10-шI карбонил-Д-2-(метоксиметил )пир- ролидина получают (S),5-дигид- ро-5-метил-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо

0 С1,2-Ь тиеноГ 2,3-d}пиридазин-10-ил} карбонил -2-(метоксиметил)-пирролидин, т.пл. 208-209 с (из зтанола),

Е.. Из Н,Н,4-триметил-7-оксо-8-фе- НИЛ-7Н-ПИРИДО 1,2-bjTHeHoC2,3-dJnHpH5

40

фенил-7Н-пиридо 1,2-Ь тиено 2,3-dJ пиридазин-10-карбоксамид, т.пл. 189-191°С (из толуола).

Ж. Из (R)-2-(метоксиметил)-1- 4-метил-7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо C1,2-b}тиeнo 2,3-dJпиpидaзин-10-ш карбонил3-пирролидина получают (R)-1- 5-ДИГИДРО-4,5-диметил-7-оксо-8- 5 фeнил-7H-шipидoh,2-b иeнoC.,3-d пиридазин-10-ил}карбонил3-2(метоксиметил) пирролидин, т.пл. 155-157 с (из смеси зтилацетата и диэтштового эфира).

50

3-метоксиазетидин с т.пл. 226-227 С (из толуола). И. Из (К)-2-метоксиметил-1-С i 4-oK-J

15

1

(R)-ir f6,7-дигипро-6-метил-4-оксо-3- фенил-4Н-пиридо 2,1-a фталазин-1-ил карбонил -2-(метоксиметил)пирролилин с т.пл. 158-159°С (из смеси этилаце- тата и диэтилового.эфира).

И, Из К,К-диметил-4-оксо-3-фенил- 4Н-пиридоС2,1-а фталазин-1-карбокса- мида получают 6,7-дигидро-Ы,Ы,6-три- метил-4-оксо-3-фенил- 4Н-пиридоГ2, 1-а фталазин-1-карбоксамид с т.пл. 131- (из ацетонитрила).

К, Из 4- 110-х лор-4-оксо-3-фенил- 4Н-пиридо Г2, 1 -a j фталазин-1 -ил карбо- морфолина получает 4-С 10-хлор- 6,7-дигидро-6-метил-4-оксо-3-фенил- 4Н-пиридо 2,1-а пиридазин-1-ил к-ар- бонилЗморфолин с т.пл. 282-284 С (из ацетонитрила). .

Л. Из 10-хлор-Н,К-диэтил-4-оксо-3 фенил-4Н-пиридо 2,1-а фталазин-1- карбоксамида получают 10-хлор-К,Ы, ДИЭТШ1-6,7-дигидро-6-метил-4- оксо-3- фенил-4Н-пиридо 2,1-а фталазин-1-кар боксамид с т.пл. 187-188 0 (из толуола) .

М. Из 10-хлор-4-оксо-3-фенил-Н,К, диметил-4Н-пиридо 2,1-а фталазин-1-. карбоксамида получают 1П-хлор-6,7-ди гидро-3-фенил-Н,К,6-триметил-4Н-пи- ,1-аЗфталазин-1-карбоксамид с т.пл. 231-233°С (из ацетонитрила).

Пример 10. 0,54 г метилового сложного эфира 4,5-дигидро-7-оксо-8- фенил-7Н-пиридо 1,2-hJтиeнo 2,3-dЗпи pидaзин-10-кapбoнoвoй кислоты суспендируют в 16 мл ангидрида уксусной кислоты и нагревают до в течение 3ч.

Реакционный раствор выпаривают в вакууме и полученный остаток вводят в 32 мл воды и перемешивают. Эту . . смесь два раза экстрагируют по 30 мп и еще 1 раз 15 мл дихлорметана. После сушки над сульфатом натрия смесь .фильтруют и выпаривают н вакууме. Остаток Ьсроматографируют на. силикагеле с помощью смеси дихлорметана и ацет-о на (в соотношении 9:1). В результате перекристаллизации из диэтилового эф ра получают метиловый сложный э фир 5-ацетил-4,5-дигидро-7-оксо-8-фенил- 7Н-ПИРИДО 1,2-Ъ тиено 2,3-d пиридази 10-карбоновой кислоты, т.пл. 132134°С.

Пример 11. А. Аналогично примерам 5,6 и 8 получают из метилового эфира 10-хлор-3-Ср-хлорфенил)-4-оксо 4Н-пиридоС2,1-а фталазин-1-карбоново

16

10

0

кислоты 3-е f10-хлор-З-(ртхлорфенил)- 6,7-дигидро-4-оксо-4Н-пиридоС 2,1-aj- фталазин-1-ил)карбрнил морфолин, т.пл. 238-240 С (из ацетонитрила).

Б. Из метилового эфира 10-хлор-З- ( (т-хлорфенил)-4-оксо-4Н-пиридо 2,1-aJ фталазин-1-карбоновой кислоты получают 10-хлор-3-(1п-хлорфенил)-6, 7-ди- гидро-4-оксо-4Н-пиридо-Г 2,1-а фталазин-1-ил} карбонил морфолин, т.пл. 256- 259 С (из смеси N,N,димeтилфopмaмидa и метанола).

В. Из метилoBqro эфира 10-хлор-З- 5 (о-хлорфенил)-4-оксо-4Н-пиридоС2,1-aJ фталазин-1-карбоновой кислоты получают 4- П0-хлор-3-(о-хлорфенил)-6, 7-ди- гидро-4-оксо-4Н-пиридо- 2,1-аДфтала- зин-1 ил}карбонилЗморфолин, т,пл. 0 200-202 с (из этилацетата).

Прим ер 12. А. 1,26 г хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н- пиридо 2,1-а1фталазин-1-ил карбонилД морфолина растворяют в 30 мл дихлор- 5 метана в атмосфере аргона, после чего к этому раствору прибавляют 1,01 г гидросульфат тетрабиутиламмония. 1,4 г этилиодида и 1,45 мл 50%-ного раствора гидроокиси натрия. Этот раствор перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. К реакционной смеси прибавляют 3 мл воды, органическую фазу отделяют и сушат, а растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле. В результате перекристаллизации получают 4- l 6-этил-10-xлop- 6,7-дигидpo-4-oкco-3-фeнил-4H-пиpидo 2,1-а фталазин-1-ил карбонил морфолина в виде желтых кристаллов, т.пл. 288-289 С (из ацетонитрила).

Б. Аналогичным образом получают из 4- 1 10-хлор-б, 7-ДИГИДРО-4-ОКСО-3- фенил-411--пиридо ., 1 -а фталазин-1 -ил карбонит морфолина и из бензилхлори- да 4- {6-метил-10-хлор-6,7-дигидро- 4-оксо-3-фенил-4Н-пиридо 2,1-а фтала- зин-1-илjKap6oHmiJморфолин, т.пл. 180-183 G (из смеси толуола и диэтилового эфира).

Пример 13. 2,62 г 4,5-дигидро- ,10-(оксиметил)-8-фенил-7Н-пиридо 1,2-b тиeнo 2,3-dJпиpидaзин-7-oнa растворяют в 80 мл М,К-диметилформа- 5 МИДа и охлаждают в ледяной бане до 3 С. К этой смеси прибавляют порциями 440 мг 55%-ной.дисперсии NaH и после прибавления последней порции перемешивают еще 1 ч. После этого прибавля0

0

5

159887918

ют по каплям раствор 1,5 г N-хлоркар- в. 1 Г(10-хлор-6,7-дигццро-4-оксобонилморфолика в 3 мл N,N-диметил-фор--о л,,,„„„ / п t

- Фенил-411-пиридо12,1-aJЛтaлaзин-1- мaмидa. Полученную смесь перемешивают . , j.

10

еще примерно при 5 С в течение 45 NraH, после чего реакционную смесь выливают в 800 мл ледяной воды, причем сырой продукт выкристаллизовывается. После промывки водой и сушки сырой продукт очищают посредством хроматографии на силикагеле и перекристаллизации. Получают 4,5-дигидро-7-ок- со-8-фенил-7Н-пиридоГ1,2-Ь тиено 12,3-d Зпиридазин-10-ил-метил-4-морфо- линкарбоксилата, т.пл, 207-210 0 (из ацетонитршта) .

Исходные соединения обладают выраженными миорелаксирующнми, седатив- но-гипнотическими, противосудорожны- ми и/или анксиолитическими свойствами и проявляют лишь незначительную токсичность.. Наличие этих свойств доказывается, например, тестом на .отсутствие реакции на пентетразол (Anti- pentetrazol test), применение которо-25 го общепринято для выявления подобных свойств.

ил)карбонш11-3-мётоксиазети11ин,

I

f Г.. 10-хлор-б,7-дигидро-К,К-диметил 4-оксо-фенил-4Н-пиридоГ2,1-а}фтала- зин-1-карбоксамид;

Л. (R)-1-Г(4,5-дигидро-7-оксо-8-фе нил-7Н-пиридо 1,2-Ь1тиеноГ 2,3-dJпиpи- дaзин-10-ил)кapбoнилJ-3-мeтoкcипиp- poлидин ;

Е. 1- С(4,5-дигйдро-4-метш1-7-оксо- j 8-фенш1-7Н-пиридо 1,2-ЬЗтиено Г2,3-dJ пиридазин-10-ил)карбонилJ-3-метокси- азетидин;

; Ж, 1-С(4,5-дигидро-5-метил-7-оксо- 8-фенил-7Н-пиридо 1,2-ЬJ тиено 2,3-d пиридазин-10-ил)карбонилI-3-метокси- азетидин;

И. Ы-этил-10-хлор-6,7-диТидро-Н- (2-метоксиэтил)-4-оксо-3-фенил-4Н-пи- ридоС2,1-аЗфталазин-1-карбоксамид;

20

В этом тесте, который проводится с крысами, животным орально вводят испытуемое соединение и через 30 мин внутрибрюшинно 120 мг/кг пентетразо.- ла, который у незащищенных животных через 1-4 мин после впрыскивания пен- тетразола вызывает эмпростотрнус и

К. (К)-1-Г(455-дигидро 7-оксо 0 фенил-7Н-пиридо 1,2-Ь}тиеноГ2,3-dJпи ридазин-10-ил)-карбонил J-2-пирролиди метанол;

Л. 4,5-дигидро-М-(3-метоксипротш 7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо П,2-ЬДтиено 2,3-d Зпиридазин-10-карбоксамид;

М. (4,5-дигидро-7-оксо-8-фенил-7Н

30

тоническое разгибание передних и/или 35 пиридоС1,2-b}тиeнo 2,3-dЗпщ)идaзин40

45

задних конечностей. Для каждой дозы испытуемого вещества используют по 10 подопытных животных. После подсчета защищенных животных определяют дозу Sflsft. ЭДдд - это та доза, при которой 50%.подопытных животных защищено от приступов судорог, вызванных пентетразолом. В таблице сведены результаты теста, полученные с репрезентативными представителями класса предлагаемых.соединений. Кроме того, в таблице приведены данные острой токсичности (ЛД уо) при разовом оральном введении у мьшей следующих соединений.

А. 4-(10-хлор-6, 7)-дигидро-4-оксо- 3-фенил-4н-пиридо 2,1-а}фталазин-1- ил)карбонил3морфолин;

10-ил)метил-4-морфолинкарбоксилат;

Н. С4-(6,7-дигн,т;го-4-оксо-3-фенш 10-хлор-4Н-бензо а хинолизик-1-ил) карбонилJ-2,6-диметилморфолин.

Предлагаемые соединения могут при меняться в виде- фармацевтических пре паратов. Фармацевтические препараты быть введены орально, например в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, твердых И мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, или же ректально, например Э виде суппозиториев,или парентераль но, например в виде растворов для ин екций.

Предлагаемые продукты можно испол зовать для лечения или предупреждени заболеваний, в частности для лечения судорог и состояний страха, а также

Б. (R)-1-(10-хлор-6,7-дигидро-4- для приготовления лекарств, обладаю|оксо-3-фенил-4П-пиридо 2, 1-а фталазин1 -ил) карбонил 3-2 (.метоксиметил) -пир- (ролидин;

щих миорелаксирующим, седативно-гип- нотическими, противосудорожными и/или анксиолитическими свойствами.

- Фенил-411-пиридо12,1-aJЛтaлaзин-1- . , j.

0

5

ил)карбонш11-3-мётоксиазети11ин,

I

f Г.. 10-хлор-б,7-дигидро-К,К-диметил- 4-оксо-фенил-4Н-пиридоГ2,1-а}фтала- зин-1-карбоксамид;

Л. (R)-1-Г(4,5-дигидро-7-оксо-8-фе- нил-7Н-пиридо 1,2-Ь1тиеноГ 2,3-dJпиpи- дaзин-10-ил)кapбoнилJ-3-мeтoкcипиp- poлидин ;

Е. 1- С(4,5-дигйдро-4-метш1-7-оксо- 8-фенш1-7Н-пиридо 1,2-ЬЗтиено Г2,3-dJ пиридазин-10-ил)карбонилJ-3-метокси- азетидин;

; Ж, 1-С(4,5-дигидро-5-метил-7-оксо- 8-фенил-7Н-пиридо 1,2-ЬJ тиено 2,3-d пиридазин-10-ил)карбонилI-3-метокси- азетидин;

И. Ы-этил-10-хлор-6,7-диТидро-Н- (2-метоксиэтил)-4-оксо-3-фенил-4Н-пи- ридоС2,1-аЗфталазин-1-карбоксамид;

К. (К)-1-Г(455-дигидро 7-оксо 0 фенил-7Н-пиридо 1,2-Ь}тиеноГ2,3-dJпиг ридазин-10-ил)-карбонил J-2-пирролидин-- метанол;

Л. 4,5-дигидро-М-(3-метоксипротш)- 7-оксо-8-фенил-7Н-пиридо П,2-ЬДтиено 2,3-d Зпиридазин-10-карбоксамид;

М. (4,5-дигидро-7-оксо-8-фенил-7Н0

0

5 пиридоС1,2-b}тиeнo 2,3-dЗпщ)идaзин

10-ил)метил-4-морфолинкарбоксилат;

Н. С4-(6,7-дигн,т;го-4-оксо-3-фенш1- 10-хлор-4Н-бензо а хинолизик-1-ил) карбонилJ-2,6-диметилморфолин.

Предлагаемые соединения могут при- меняться в виде- фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты быть введены орально, например в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, твердых И мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, или же ректально, например Э виде суппозиториев,или парентерально, например в виде растворов для инъекций.

Предлагаемые продукты можно использовать для лечения или предупреждения заболеваний, в частности для лечения судорог и состояний страха, а также

для приготовления лекарств, обладающих миорелаксирующим, седативно-гип- нотическими, противосудорожными и/или анксиолитическими свойствами.

19 изобретения

Способ получения трициклических пиридонпроизводных общей формулы

где RC, - не замещенный или замещенный галогеном фенил;

Ry и RC вместе с атомом углерода, обозначенным через V, представляют собой незамещенную или замещенную галогеном, низшим алкилом шш N0, группу формулы СоГЯ-СН СН-(а), CH-S-(6) или С СН СН-СН СН-(в),

.ef группа формулы -(А О) - -CONR Jl,

где или 1,

А - НИ31Ш1Й алкилен,

Rj и R4 - водород, низший алкил

Ш1И низвтйалкоксиалкил шlиRз с атомом азота

и R вместе

образуют 3-, 7-членный насыщенный N-гетероцикл, который может быть замещен низщим алкилом, оксигруппой, низшим алкокси, низшим оксиалкилом или низшим алкоксиалкилом, , который может еще содержать

атом кислорода;

R.e - водород, низший алкил, низий алканоил или арилнизший алкил и

Rjp - водород или низший алкил, тличающийся тем, что содинение общей формулы

RaRc

% л ы

Приоритет по знакам;

598879 20

где . е( f имеют указанные значения, восстанавливают боргидридом щелочного металла.или производным это- J го соединения в присутс.тпии или отсутствии муравьиной кислоты и полученное соединение общей формулы

/де имеют указанные значения, в соответствующем случае, алкилируют или ацилирируют соединением общей формулы Re -X,

где X - отщепляемая группа;

RP - низший алкил, низпшй алканоил или арил-низший алкил или, в слу- чае, когда R.(A)01l, .соединение общей формулы

НО-(А RC

(14

Rf

О

где А R Н, п« е Rf имеют указанные значения,

в присутствии сильного или несильного основания подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным карбоновой кислоты формулы . RjR N-COOH,

г Де R имеют указанные значения, и полученное соединение формулы А выделяют .в свободном виде.

п р и Соединение

3,10 3000

0,44 3000

0,56

0,23

1,40

3,30 3000

8,20 5000

0,29 5000

4,9 (внутри венно)

11,4

18,4

3,3

1,2 5000

3/Vo ,1 ДП ,

мг/кг (п/о.) мг/кг (п/о.)