Способ получения производных пиридазинаминов или их солей фармацевтически приемлемых кислот Советский патент 1992 года по МПК C07D237/20 A61K31/50 

где W - реакционно отщепляемая группа, в среде инертного растворителя в присутствии основания при нагревании с выделением целевого продукта в свободной форме или в виде нужной соли. При необходимости проводят дегидратирование (когда G - группа б), или омыление (когда Re-слож- ноэфирная группа), или превращение сложноэфирной группы Re в гидроксиалкиламид обработкой гидроксиалкиламином и циклизацией с последующей обработкой амида в замещенный или незамещенный 5,6-ди- гидро-4Н-1,3-оксазинил, или гидрогено- лизирование (когда RI - галоген). Новые соединения более активны и менее токсичны, чем известные аналоги. 3 табл.

Изобретение касается пиридазинаминов, в частности получения соединений общей ф-лы CR C%CEfFlK: -G-AlK-X- Сда4К5К6, где RI - Н, С1-С4-алкил, галоген, ОН, СРз, CN, Сч-С -алкилтио-, Ст-Сз-алкилокси-, Ст-С -алкилсульфинил-, С- -С4-злкилсуль- фонил-, Сч-С -алкилоксикарбонильная группы, фенил (он м.б. замещен галогеном); R2 и Рз (независимо) - Н, С1-С4-алкил или R2+R3 - СН СН-СН СН-; G - группы: ) -№m-CH-; мсн 6)-N-(C%C(OH)-; (CH,)n W-N-lCfljVC-; г)-К-(СН2)т-СН- , V(CH2)n.rCH ЧОУп.гСНШр. a)(CH,)m-N-; (CH7)n Ч п / v 1 / e}-NH-(CH2)m-M-; K)-NH-(CH2)m+1-NH-; з)8-азабицикло 3,2,1 октан-3,8-диил; при m и п (независимо) - 1-4 и условии, что в а и д m -fn 3-5; С1-С4-алкил или фе- нил-Сч-Сз-алкил; Alk - d-Сб-алкандиил; з -wrr . О,/яп ,R4-R6 (независимо) - Н, Ст-Сз-алкил, галоген, С1-С4-алкилокси, СРз, и независимо от значений - ОН, CN, N02, 4,5-дигидро-2-оксазолил (он м.б. моно- или дизамещен Ст-С -алкилом, 5,6-дигид- ро-4Н-1,3-оксазин-2-илом), фенил, Zi-C(O)- Z2Rio при Zi 0, xNRe, CH2, простая .связь; Z2 0, NRg, простая связь; RS и R9-H, С1 С4-алкил; , Ci-Сб-алкил. фенил, фенил-С1 С4-алкил, Сз-Се-циклоалкил- Ci-Cq-алкил, Сз-Сб-алкенил, Сз-Сб-алкинил, гидрокси-С1-С4-алкил, Ст-С -алкилокси-Ст- Сз-алкил, ди(С1 С4-алкил)амино-С1-С4-ал- кил, или их солей фармацевтически приемлемых кислот, обладающих антивирусной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание, новых, более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л СО с VI ю о со со H-G-Alk-X-C6H2R4R5R6 и W-C-CRj-CRfCBfW-N ,

Изобретение относится к способу получения пиридазинаминов формулы

R

Bi-Q-G-AlK-X- rl

KR,Re:

R

е (о

где RI - водород, Ст-С4-алкил, галоген, гидроксил, трифторметил, циано-, Ci- С4-алкилокси-, С1-С4-алкилтио-, алкилсульфинил-, С1 С4-алкилсульфонил-, С1-С4-алкилоксикарбонил-, С1-С4-алкил- карбонильная группы, фенил, который может быть замещен галогеном;

R2 и Ra независимо друг от друга - атом водорода или С-|-С4-алкил, или Ra и RS вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы - СН СН-СН СН-;

G -двухвалентный радикал формулы (II)

Л . а)-КС11V(CH,)/

/ЧСИ . 5) (

(Щ„ ОН

-N

-(снг)с

S

.СН

г) -Б

(iV СН

I

,

ДСНг)тл д) -NNщп

- fnw /

е)-МН-(СН2)т+1ж)-NH-(CH2)m+i-NH- или 8-азабицикло 3,2,1 октан-3,8-диил;

тип (независимо) - целые числа 1-4 при условии, что в двухвалентных радикалах

(Па)-(Нд) сумма m и п 3, 4 или 5;

R - водород, С1 С4-алкил или фенил- Ст-С4-алкил;

Alk - Ci-Сб-злкандиил;

Х- кислород, сера или группа NH;

(независимо) водород,

С1-С4-алкил, галоген, С1-С4-алкилоксиг- руппа или трифторметил; кроме того, независимо от значений R4 и Rs, Re - гидро- кси-()-алкил, циано- или нитрогруппа,

4,5-дигидро-2-оксазолил, который может быть замещен одной или двумя С1 С4-ал- кильными группами или 5,6-дигидро-4Н-1,3- оксазинилом, или фенил или Re - радикал формулы

Zi-C 0-Z2-Rio,

где Zi - кислород, NRs, CH2 или простая связь; 7.2 - кислород или NRg или простая связь; где RS и Rg - водород или кил; Rio - водород, Ci-Сб-алкил, фенил,

фенил-С1-С4-алкил Сз-Се-Циклоалкил-Ci- С4-алкил, Сз Сб-алкенил, .б-алкинил, гидрокси-С1-С4-алкил, С1 С4-алкилокси- С1 С4-алкил, ди-(С1-С4-алкил)-амино-С1-С4- алкил,

или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей.

Цель изобретения - синтез новых производных пиридазинаминов или их фармацевтически приемлемых солей, проявляющих высокую активируемую активность.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли обладают антивирусной активностью и, в частности, перспективны благодаря своему отличному терапевтическому индексу, обусловленному приемлемо низкой степенью токсичности относительно клеток в сочетании с необходимой антивирусной активностью при очень низких дозах.

А. Получение промежуточных соединений.

П р и м е р 1.

а)К перемешиваемой и охлажденной (0°С) смеси 4,5 мас.ч. 2-амино-2-метил-1- пропанола и 130 мас.ч. дихлорметана добавляют по частям 4,98 мас.ч. хлористого 4-(фенилметокси)-бензоила. По окончании добавки реакционную смесь перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат выпаривают. Остаток перемешивают в 2,2 -окси- биспропане. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и перемешивают в 9,6 мас.ч. хлористого тионила 1 ч. После выпаривания остаток поглощают в 10%-ном растворе гидроокиси натрия, раздробленного льда и метилбензола. Отделенный органический слой промывают водой, сушат, фильтруют, выпаривают и получают 5 мас.ч. (90%) 4,5-дигидро-4,4-диметил-2- 4-(фенил- метокси)-фенил -оксазола в виде остатка (промежуточное соединение 1).

б)Смесь 5 мас.ч. 4,5-дигидро-4,4-диме- тил-2- 4-(фенилметокси)-фенил -оксазола и 80 мас.ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с 2 мас.ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают.

Получают 2 мас.ч. (100%) 4-(4,5-дигидро- 4,4-диметил-2-оксазолил)-фенила в виде остатка (промежуточное соединение 2).

П р и ме р2.

а) Смесь 12,8 мас.ч. этилового эфира 4-(фенилметокси)-бензойной кислоты, 180 мас.ч. бензола и 5 капель 30%-ного раствора метилата натрия перемешивают и нагревают с обратным холодильником с использованием водного сепаратора. В течение 1 ч по каплям добавляют 10,8 мас.ч. циклопропанметанола в 90 мас.ч. бензола. По завершении добавки перемешивание продолжают 4 ч при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь промывают водой, органический слой сушат, фильтруют, выпаривают.

Получают 14 мас.ч. (100%) (циклопро- пилметил)-4-(фенилметокси)-бензоата в виде остатка (промежуточное соединение 3).

б) Смесь 14 мас.ч. (циклопропилметил)- 4-(фенилметокси)-бензоата и 200 мас.ч. 2-пропанола гидрогенизируют при нормальном давлении и при комнатной темпе- ратурес2мас.ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают.

Получают 6,1 мас.ч. (100%) циклопро- пилметилового эфира 4-оксибензойной кис- лоты в виде остатка (промежуточное соединение 4).

Пример 3. К перемешиваемой смеси 0,5 мас.ч. хлористого М,М,1 1-триэтилбен- золметанаминия, 4 мас.ч. гидроокиси натрия и 40 мас.ч. воды по каплям добавляют 16 мас.ч. 2-хлор-4-метоксифенола и 18,2 мас.ч. 1,2-дибромэтана при 50°С. По завершении добавки перемешивание продолжают 12 ч при 50°С. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт экстрагируют смесью 2,2 -ок- сибиспропана и дихлорметана. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.

Получают 14 мас.ч. (52,7%) 1-(2-бромэ- токси)-2-хлор-4-метоксибензола в виде остатка (промежуточное соединение 5).

Аналогично получают:

2-Хлор-1-{3-хлорпропокси)-4-метоксибен- зол (промежуточное соединение 6) (3-Хлорп ропокси)-фенил -4,5-дигидро-4,4- диметилоксазол (промежуточное соединение 7)

(2-Хлорэтокси)-фенил -4.5-Дигидро- -4,4-диметилоксазол (промежуточное соеди- нение 8)

(3-Хлорпропокси)-фенил -4,5-ди- гидроксазол (промежуточное соединение 9)

1,4-Дихлор-2-(3-хлорпропокси)-5-меток- сибензол (промежуточное соединение 10) 2,3-Дихлор-1-(3-хлорпропокси)-4-метокси- бензол (промежуточное соединение 11).

П р и м е р4.

а) Смесь 3,16 мас.ч. этилового эфира 1пиперазинкарбоновой кислоты, 4,7 мас.ч. 2- хлор-1-(3-хлорпропокси)-4-метоксибензола, 3,2 мас.ч. карбоната натрия и 67,5 мас.ч. М,М-диметилформамида оставляют на ночь при перемешивании и нагревании с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют 2,2 -оксибиспропаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток обращают в хлористоводородную

соль и 2,2 -оксибиспропан. Соль отфильтровывают, сушат и получают 4 мас.ч. (50%) моногидрохлорида этилового эфира (2- хлор-4-метоксифенокси)-пропил -1-пиперазинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 12).

б) Смесь 3,56 мае.ч. моногидрохлорида этилового эфира (2-хлор-4-метоксифе- нокси)-пропил -1-пиперазинкарбоновой кислоты, 3,6 мае.ч. гидроокиси калия и 80 мае.ч, 2-пропанола оставляют на ночь, перемешивая при температуре обратного холодильника. После испарения остаток поглощают водой. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат.

Получают 1,33 мае.ч. (37,1%) дигид- рохлорида (2-хлор-4-метоксифенок- си)-пропил -пиперазина, т.пл. 190°С (промежуточное соединение 13).

Аналогично получают дигидрохлорид 1- 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-этил -пипера- зина (промежуточное соединение 14).

П р и м е р 5,

а)Смесь 47,6 мас.ч. 1-(фенилметил)-пи- перазина, 65,8 мас.ч. (3-хлорпропокси)- фенил -4,6-дигидрооксазола, 29,6 мас.ч. карбоната натрия и 282 мас.ч N.N-диметил- формамида оставляют на 2 дня при перемешивании при 60-65°С. Реакционную смесь выпаривают и остаток поглощают водой. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси трихлорметан - метанол 98:2. Чистые фракции собирают, элюент выпаривают. Остаток превращают в соль (2)-2-бутендиоата в метаноле. Соль отфиль- тровывают, промывают метанолом и 2,2 -оксибиспропаном и кристаллизуют из метанола. Продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат при 70°С.

Получают 40,6 мас.ч. (24,5%) 1-{3- 4-(4,5- дигидро-2-оксазолил)-фенокси -пропил}-4- (фенилметил)-пиперазин (2)-2-бутендиоата (в соотношении 1:2), т.пл. 176,0°С (промежуточное соединение 15).

б)Смесь 56 мае,ч. 1-{3- 4-(4,5-дигидро-2- оксазолил)-фенокси -пропил}-4-(фенилмё- тил)-пиперазина и 480 мас.ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и 50°С с 5 мас.ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают. Остаток поглощают водой, продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат и выпаривают.

Получают 45,9 мас.ч. (100%) 1-{3- 4-(4,5- дигидро-2-оксазолил)-фенокси -пропил}-пи- перазина в виде остатка (промежуточное соединение 16).

Аналогично получают 1-{ЗН 4-(4,5-дигид- ро-4.4-диметил-2-оксазолил фенокси -про- пил}-пиперазин в виде остатка (промежуточное соединение 17). П р и м е р 6.

а)К перемешиваемой смеси 100 мас.ч. этилового эфира 1-(фенилметил)-3-пирроли- динкарбоновой кислоты и 525 мас.ч. трих- лорметана по каплям добавляют 47 мас.ч.

0 этилкарбохлоридата при 20°С (охлаждение). По завершении добавки перемешивание продолжают 1 ч при комнатной температуре, 2 ч нагревают с обратным холодильником и оставляют на ночь при комнатной

5 температуре. После выпаривания добавляют 2,2 -оксибиспропан и активированный уголь. Смесь фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат выпаривают.

Получают 90 мас.ч. (98%) диэтилового

0 эфира 1,3-пирролидинкарбоновой кислоты в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 18).

б)К перемешиваемому раствору 67,2 мас.ч. гидроокиси калия в 500 мас.ч. воды по

5 каплям добавляют 90 мас.ч. диэтилового эфира 1,3-пирролидинкарбоновой кислоты в 200 мас.ч. этанола при ±15°С. По завершении добавки смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температу0 ре. Этанол отгоняют. К полученному остатку добавляют измельченный лед. Смесь подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.

5 Получают 44 мас.ч. (56%) 1-(этоксикар- бонил)-3-пирролидинкарбоновой кислоты в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 19).

в)К перемешиваемому раствору 44 0 мас.ч. 1-этоксикарбонил-З-пирролидинкарбоновой кислоты в 520 мас.ч. дихлорметана по каплям добавляют 35,7 мас.ч. хлористого тиснила при 20°С. По окончании добавки смесь оставляют на ночь при перемешива5 нии. Реакционную смесь выпаривают.

Получают 49 мас.ч. этилового эфира 3- (хлоркарбонил)-1-пиррол идинкарбоновой кислоты (10%) в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 20).

0 г) Смесь 22 мас.ч. этилового эфира 3-(хлоркарбонил)-1-пирролидинкарбоновой кислоты, 36 мас.ч. N.N-диметилацетамида, 3 мас.ч. 4%-ного раствора тиофена и 210 мас.ч. 2,2 -оксибиспропана гидроге5 низируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 3 мас.ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают. Получают 17 мас.ч. (93%) этилового эфира

З-формил-1-пирролидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 21).

д)К перемешиваемой и охлажденной (смесью лед - вода) смеси 18 мас.ч. этилового эфира З-формил-1-пирролидинкарбоно- вой кислоты и 100 мас.ч. пиридина добавляют сначала 11,4 мас.ч. 1,3-пропан- дикарбоновой кислоты и затем 5 капель пиперидина. По окончании добавки перемешивание продолжают при нагревании с обратным холодильником 3 ч. Реакционную смесь выпаривают и получают 13 мас.ч. (57%) (этоксикарбонил)-3-пирролиди- нил -2-пропановой кислоты в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 22).

е)Смесь 13 мас.ч. (этоксикарбонил)- 3-пирролидинил -2-пропановой кислоты и 100 мас.ч. уксусной кислоты гидрогенизиру- ютпри нормальном давлении и 20°С с 2 мас.ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток помещают в метилбензол, последний снова выпаривают и получают 13 частей (100%) 1-(этоксикарбо- нил)-3-пирролидинпропановой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 23).

Аналогично получают 1-(этоксикарбо- нил)-4-пиперидинбутановую кислоту (промежуточное соединение 24).

Пример.

а)Раствор этилата натрия готовят из 400 мас.ч. этанола и 13 мас.ч. натрия. После удаления избытка этанола к 159 мас.ч. этилового эфира а-циано-1-(фенилметил)-4- пиперидинуксусной кислоты по каплям добавляют 700 мас.ч. 1,1 -оксибисэтана в 79 мас.ч. иодометана. По окончании добавки реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток обращают в хлористоводородную соль в 2-пропзноле, Соль отфильтровывают и сушат.

Получают 100 мас.ч. (53,7%) этилового эфида а-циано-о: -метил-1-(фенилметил)-4- пиперидинуксусной кислоты, моногидрох- лорид (промежуточное соединение 25),

б)К 45 мас.ч. охлажденного этилового эфира а-циано-а-метил-1-(фенилметил)- 4-пиперидинуксусной кислоты добавляют 250 мас.ч. 2 н. раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре, затем охлаждают, нейтрализуют хлористоводородной кислотой и выпаривают.

Остаток поглощают 45 мас.ч. М,М-диметил- формамида. Смесь нагревают 5 ч при 150°С, затем снова выпаривают. Получают 16 мас.ч. (30,3%) моногидрохлорида а-метил-Цфенилметил)-4-пиперидинацетонит- рила (промежуточное соединение 26).

с) 29,2 мас.ч. моногидрохлорида о-ме- тил-1-(фенилметил)-4-пиперидинацетони- трила по каплям добавляют к 166 мас.ч.

70%-ного раствора серной кислоты. По окончании добавки перемешивание продолжают 6 ч примерно при 150°С. После охлаждения добавляют 240 частей этанола и смесь оставляют на ночь при нагревании с обратным холодильником и перемешивании. Реакционную смесь охлаждают, выливают в измельченный лед и обрабатывают гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют дихлорметаном, Экстракт сушат, фильтруют

и выпаривают. Получают 22 мас.ч. (72,7%) этилового эфира а-метил-1-(фенилметил)-4- пиперидинуксусной кислоты (промежуточное соединение 27). Примерв.

а) К перемешиваемой и охлажденной (-15°С) смеси 11,1 мас.ч. гидроокиси калия и 96 мас.ч. воды по каплям добавляют раствор 31,8 мас.ч. этилового эфира 1-(фенилметок- си)-карбонил-4-пиперидинпропановой кислоты в 38 мас.ч. этанола в течение 20 мин. По окончании добавки реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают при 50°С. Реакционную смесь выливают в измельченный лед и обрабатывают концентрированной хлористоводородной кислотой. Отделенный водный слой экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.

Получают 29 мас.ч, (100%) 1-(фенилме- токси)-карбонил -4-пиперидинпропановой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 28),

б) К перемешиваемой смеси 29 мас.ч.

1-(фенилметокси)-карбонил -4-пиперидин- пропановой кислоты и 520 мас.ч. дихлорме- тана по каплям добавляют 14,9 мас.ч. хлористого тионила. По окончании добавки перемешивание продолжают до утра при

комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и получают -28,3 мас.ч. (91,5%) фенилметил-4-(3-хлор-3-оксопро- пил)-1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 29).

с) К перемешиваемой и охлажденной (ледяная баня, -10°С) смеси 3,4 мас.ч. тет- рагидробората натрия и 188 мас.ч. N.N-ди- метилформамида по каплям добавляли 28 мас.ч. фенилметилового эфира 4-(3-хлор3-оксопропил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (экзотермическая реакция, температура повышается до 38°С). По окончании добавки реакционную смесь оставляют на 2 дня при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, продукт экстрагируют метилбензо- лом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.

Получают 15,4 мас.ч. (61,6%) фенилме- тил-4-(3-оксипропил)-1-пиперидинкарбок- силата в виде остатка (промежуточное соединение 30).

Аналогично получают:

Этиловый эфир 4-(4-оксибутил)-1-пипе- ридинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 31)

Этиловый эфир 3-(3-оксипропил)-1-пи- перидинкарбоновой кислоты в виде маслянистого осадка (промежуточное соединение 32)

Этиловый эфир 3-(2-оксиэтил)-8-азаби- цикло 3,2,1 октан-8-карбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 33);

Этиловый эфир цис-4-(2-оксиэтил)-3-ме- тил-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 34).

П р и м е р 9.270 мас.ч. тетрагидрофура- на добавляют осторожно к 10 мас.ч. тетра- гидроалюмината лития. К полученной смеси по каплям добавляют раствор 66 мас.ч. этилового эфира 1-(фенилметил)-пипери- динпропановой кислоты и 180 мас.ч. тетра- гидрофурана (экзотермическая реакция, температура повышается примерно до 45°С), Реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании и нагревании с обратным холодильником. Смесь охлаждают на ледяной бане с солью и разлагают при 0°С последовательно на 10,5 мас.ч. воды, 7,8 мас.ч. 20%-ного раствора гидроокиси натрия и 33,8 мас.ч. воды. Смесь фильтруют через диатомовую землю, фильтрат выпариг вают.

Получают 56 мае,ч. (100%) 1-(фенилме- тил)-4-пиперидинпропанола в виде остатка (промежуточное соединение 35).

Аналогично получают:

цис-3-(Фенилметокси)-1-(фенилметил)- 4-пиперидинэтанол в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 36)

цис-3-Метокси-1-(фенилметил)-4-пипе- ридинэтанол в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 37)

/ -Метил-1-(фенилметил)-4-пиперидинэ- танол в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 38).

ПримерЮ.

а)К перемешиваемому раствору гидроокиси натрия (152 мас.ч.) в 1000 мас.ч. воды добавляют раствор 249,5 мас.ч. ацетата

4-пиперидинпропановой кислоты (1:1) в 900 мас.ч. воды и 270 мас.ч. тетрагидро- фурана. После охлаждения на бане из смеси 2-пропанон-углекислый газ по каплям добавляют раствор 119,4 мас.ч. этилового

эфира карбохлоридата в 270 мас.ч. тетрагидрофурана. По окончании добавки перемешивание продолжают3 ч при температуре 0-5°С. Реакционную смесь 2 раза промывают 420 мас.ч. 1,1 -оксибисэтана.

Водную фазу подкисляют, концентрированной хлористоводородной кислотой. Продукт экстрагируют трижды 520 мас.ч. дихлорме- тана. Реакционную смесь выпаривают. Маслянистый остаток пять раз суспендируют в

210 мас.ч. петролейного эфира, последний каждый раз сливают. Остаток выпаривают досуха.

Получают 200 мас.ч. (93%) Нэтоксикар- бонил)-4-пиперидинпропановой кислоты в

виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 39).

б)К перемешиваемой смеси 200 мас.ч. 1-(этоксикарбонил)-4-пиперидинпропановой кислоты и 750 мас.ч. трихлорметана добавляют 320 мас.ч. хлористого тионила. Реак- ционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь выпаривают с метилбензолом. Остаток отгоняют.

Получают 102,6 мас.ч. (47%) этилового эфира 4-(3-хлор-3-оксопропил)-1-пипери- динкарбоновой кислоты, т.кип. 165-170°С при 399 Па (промежуточное соединение 40).

в) Смесь 102 мас.ч. этилового эфира 4- (3-хлор-3-оксопропил)-1-пиперидинкарбоно- врй кислоты, 45 мас.ч. 2,6-диметилпиридина и 630 мас.ч. тетрагидрофурана гидрируют при нормальном давлении при комнатной

температуре с 5 мас.ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в 650 мас.ч. дихлорметана. Раствор дважды промывают 100 мас.ч. 5%-ного раствора хлористоводородной кислоты и два раза 100 мас.ч. воды, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток отгоняют. Получают 71,1 мас.ч. (81%) этилового эфира 4-(3-оксопропил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.кип. 130-135°С при 133 Па (промежуточное соединение 41).

г) Смесь 36 мас.ч. этилового эфира 4-(3- оксопропил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 450 мас.ч. тетрагидрофурана

гидрогенизируют при 20°С и нормальном давлении с 2 мас.ч. никеля Ренея. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в 200 мас.ч. дихлорметана. Органический слой промывают 100 мас.ч. раствора разбавленной хлористоводородной кислоты, сушат, фильтруют, выпаривают и получают 36 мас.ч. (98,3%) этилового эфира 4-(3-ок- сипропил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 42).

Аналогично получают:

Метиловый эфир 3-(2-оксиэтил)-1-пир- ролидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 43)

Этиловый эфир 4-(2-оксиэтил)-1-пипе- ридинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 44).

П р и м е р 11.

а)К перемешиваемой и охлажденной (-10°С) смеси 19,6 мас.ч. трифенилфосфи- на и 54 мас.ч. тетрагидрофурана по частям добавляют 13,7 мас.ч. диэтилового эфира диазендикарбоновой кислоты (экзотермическая реакция). По окончании добавки смесь продолжают перемешивать 15 мин, затем по каплям добавляют раствор 16,5 мас.ч. 1-(фени лметил)-4-пипериди- нэтанола и 12,5. мас.ч. этилового эфира 4-оксибензойной кислоты в 54 мас.ч. тетрагидрофурана при температуре от 0 до -5°С. По окончании добавки смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре и затем выпаривают. К остатку добавляют воду и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в 2,2 -оксибиспропане и оставляют для кристаллизации. Выпавший осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток обращают в соль (ZJ-2-бутендиоата в 280 мас.ч. 2-пропанола, Соль отфильтровывают, сушат и получают 15 мас.ч. (42%) этилового эфира 4-{2- 1-(фенилметил)-4-пипериди- нил -этокси}-бензойнрй кислоты (7)-2-бутен- диоат (в соотношении 1:1). т.пл. 142,0°С (промежуточное соединение 45).

б)Смесь 4,8 мас.ч. этилового эфира 4-{2- 1-(фенил метил)-4-пиперидинил -этокси}- бензойной кислоты (Zj-2-бутендиоата (1:1) и 120 мас.ч. этанола гидрогенизируют при нормальном давлении и при 50°С с 2 мас.ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2- пропанола.

Получают 4,5 мас.ч. (100%) этилового эфира (4-пиперидинил)-этокси -бензой- ной кислоты бутендиоат (1:1), т.пл. 146,7°С (промежуточное соединение 46). Аналогично получают:

Этиловый эфир цис-4- 2-(3-окси-4-пипе- ридинил)-этокси -бензойной кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 47)

Этиловый эфир 4-{2-(4-пиперидинил)- 0 бензолуксусной кислоты в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 48)

Этиловый эфир (4-пиперидинил)- пропокси}бензолуксусной кислоты в виде маслянистого остатка (промежуточное сое- 5 динение49)

Этиловый эфир цис-4- 2-(3-метокси-4- пиперидинил)-этокси -бензойной кислоты в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 50)

0 Этиловый эфир 4-{2- 3-(фенилметокси)- 4-пиперидинил -бутокси}-бензойной кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 51)

Этиловый эфир (4-пиперидинил)- 5 пропокси -бензойной кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 52)

П р и м е р 12.

а)К перемешиваемой смеси 36 мас.ч. этилового эфира 4-(3-оксипропил)-1-пипе0 ридинкарбоновой кислоты и 261 мас.ч, бензола по каплям добавляют 21,5 мас.ч, хлористого тиснила при 5-10°С. По завершении добавки реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании при этой

5 температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток помещают в метилбензол. Растворитель выпаривают (выпаривание повторяют два раза). Получают 33 мас.ч. (83,8%) этилового эфира 4-(3-хлорпропил)-10 пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 53),

б)Смесь 15 мас.ч, гидрохлорида 4-(5,6- дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-ил)-фенола, 29 мас.ч. карбоната калия и 180 мас.ч. IM.N-ди5 метилформамида перемешивают 1 ч при 80°С. Затем добавляют 16,4 мас.ч. этилового эфира 4-(3-хлорпропил)-1-пиперидинкар- боновой кислоты и смесь оставляют на ночь при перемешивании примерно при 95°С.

0 Реакционную смесь выливают в воду со льдом и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием в

5 качестве элюента смеси трихлорметан - метанол (в соотношении 98,5:1,5 по объему). Чистые фракции собирают, растворитель выпаривают,

Получают 19,8 мас.ч. (71,7%) этилового эфира 4-{3- 4-(5,6-дитидрй-4Н-1,3-оксазин2-ил)-фенокси -пропил}-1-пиперидинкарбо- новой кислоты, т.пл. 128,5°С (промежуточное соединение 54).

в) Смесь этилового эфира 4-{3- 4-{5,6-ди- гидро-4Н-1,3-оксазин-2-ил)-фенокси}-пропил} -1-пиперидинкарбоновой кислоты, 26,3 мас.ч. гидроокиси калия и 200 мас,ч. 2-пропанОла перемешивают и нагревают с обратным холодильником 3 ч. После выпаривания добавляют воду и растворитель отгоняют до удаления всех следов 2-пропанола. После охлаждения добавляют воду со льдом и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают.

Получают 14,5 мас.ч. (100%) 5,6-дигид- ро-2-{4- 3-(4-пиперидинил)-пропокси -фе- нил}-4Н-1,3-оксазина в виде остатка (промежуточное соединение 55).

Аналогично получают:

4-{3- 4-(4,5-Д и ги д ро-2-о кса зол и л)-фе н о- кси -пропил}-пиперидин в виде остатка (промежуточное соединение 56)

(4,5-Дигидро-4,4-диметил-2-окса- золил)-фенокси -метил}-пиперидин в виде остатка (промежуточное соединение 57)

4,5-Дигидро-4,4-диметил-2-{2- 2-(3-пир- ролидинил)-этокси -фенил}-оксаз6л ,в виде остатка (промежуточное соединение 58)

4-{3- 2,6-Дихлор-4-(4,5-дигидро-2-окса- золил)-фенокси -пропил}-пиперидин в виде остатка (промежуточное соединение 59)

Этиловый эфир (4-пиперидинил)- пропокси -бензойной кислоты в качестве остатка (промежуточное соединение 60)

4-{4- 4-(4,5-Дигидро-2-оксазолил)-фено- кси -бутил}-пиперидин в качестве остатка (промежуточное соединение 61)

4-{3- 2-Хлор-4-(4,5-дигидро-2-оксазо- лил)-фенокси -пропил}-пиперидин в качестве остатка (промежуточное соединение 62)

4,5-Дигидро-4,4-диметил-2-{4- 3-(3-пмр- ролидинил)-пропокси -фенил}-оксазол в качестве остатка (промежуточное соединение 63)

(2,3-Дихлор-4-метоксифенокси)- пропил -пиперидин в качестве остатка (промежуточное соединение 64)

(2,5-Дихлор-4-метоксифенокси)- пропил -пиперидин в качестве остатка (промежуточное соединение 65)

цис-4-{2- 4-(4,5-Дигидро-2-оксазолил)- фенокси -этил}-3-метилпиперидин в качестве остатка (промежуточное соединение 66)

П р и м е р 13.

а) К перемешиваемой смеси 56 мас.ч. 1 -(фенилметил)-4 пиперидинпропанола, 40мас.ч. N.N-диметилформамида и 600 мас.ч. трих- лорметана по каплям добавляют 34,5 мас.ч.

хлористого метансульфонила при 15°С. После охлаждения реакционную смесь оставляют на ночь при .перемешивании при комнатной температуре. Добавляют воду к

смеси и слои разделяют. Органический слой сушат, фильтруют, выпаривают и получают 60 частей (72,5%) сложного эфира 1-{фенил- метил)-4-пиперидинпропанолметансульфо- ната в качестве остатка (промежуточное со0 единение 67).

б)4,8 мас.ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия промывают петролейным эфиром в атмосфере азота для удаления масла. После сушки в атмосфере азота добавляют

5 135 мас.ч. N.N-диметилфррмамида, затем порциями добавляют 15,5 мас.ч. 4-(4,5-ди- гидро-4,4-диметил-2-оксазолил)-фенола и после окончания добавки перемешивание продолжают 1,5 ч при комнатной темпера0 туре. По каплям добавляют раствор 26,5 мас.ч. сложного 1-(фенилметил)-4-пи- перидинпропанолового эфира метансульфо- кислоты в 18 мас.ч. N.N-диметилформамида. По завершении добавки реакционную смесь

5 оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток помещают в воду. Масло экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпа0 ривают.

Получают 13,5 мас.ч. (40,9%)4-{3- 4-(4,5- дигидро-4,4-диметил-2-оксазолил)-фенокси -пропил}- 1-(фенилметил)-пиперидина в качестве остатка (промежуточное соединение

5 68).

в)Смесь 13,5 мас.ч. 4-{3- 4-(4,5-дигидро- 4,4-диметил-2-оксазолил)-фенокси -пропил} -1-(фенилметил)-пиперидина и 200 мас.ч. метанола гидрируют при нормальном дав0 лении и 50°С с 2 мас.ч. 10-20%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают.

Получают 9,5 мас.ч. (90,5%) 4-{3- 4-(4,55 дигидро-4,4-диметил-2-оксазолил)-фенокси -пропил}-пиперидина в качестве остатка (промежуточное соединение 69).

г)Смесь 5 мас.ч 4-{2- 4-{4,5-дигидро-4,4- диметил-2-оксазолил)-фенокси -этил}-1-(фе0 нилметил)-пиперидина и 120 мас.ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 2 мас.ч. 10-20%- ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализа5 тор отфильтровывают, фильтрат выпаривают.

Получают 3,4 мас.ч. (86,4%) 4-{2- 4-(4,5- дигидро-4,4-диметил-2-оксазолил)-фенокси -этил}-пиперидина в качестве остатка (промежуточное соединение 70).

П р и м е р 14.

а)Смесь 7,4 мас.ч. этилового эфира 4- формил-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 6,5 мас.ч. 4-(4,5-дигидро-2-оксазолил)-бен- замина, 2 мас.ч. раствора тиофена в метаноле (4%-ный раствор) и 160 мас.ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 2 мас.ч. 10-20%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают через диатомовую землю и фильтрат выпаривают. Остаток сушат.

Получают 16,2 части (100%) этилового эфира (4,5-дигидро-2-оксазолил)-фе- нил -амино}-метил/-1-пиперидинкарбоно- вой кислоты в качестве остатка (промежуточное соединение 7 i).

б)Смесь 13,3 мас.ч. этилового эфира (4,5-дигидро-2-оксазолил)-фенил -амино}-метил/-1-пиперидинкарбоновой кис- ,4 мас.ч. гидроокиси калия и 240 мас.ч. 2-пропанола перемешивают б мас.ч. при нагревании с обратным холодильником. Реак- ционную смесь выпаривают. Остаток поглощают водой и содержимое реакционного сосуда выпаривают снова до удаления всяких следов 2-пропанола. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан - метанол в соотношении 97:3 по объему. Чистые фракции собирают, элю- ент выпаривают. Получают 5,1 мас.ч, (49,1 %) (4,5-дигидро-2-оксазолил)-фенил -4-пи- перидинметанамино в качестве остатка (промежуточное соединение 72).

П р и м е р 15.

а)Смесь 37,5 мас.ч. 6-(фенил метил)-1- окса-6-азаспиро- 2,5 -октана, 24,9 мас.ч. этилового эфира 4-оксибензойной кислоты, 20,7 мае,ч, карбоната калия и 200 мас.ч. 4- метил-2-пентанона оставляют на ночь при помешивании и нагревании с обратным холодильником. После охлаждения добавляют воду. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из 1,Г-оксибисэтана. Продукт отфильтровывают и сушат.

Получают 23 мас.ч. (41,5%) этилового эфира 4-{ 4-гидрокси-1-(фенилметил)-4-пипе- ридинил -метокси}-бензойной кислоты, т.пл. 100,2°С (промежуточное соединение 73),

б)Смесь 23 мас.ч этилового эфира гидрокси-1-(фенилметил)-4-пиперидинил - метокси}-бензойной кислоты и 200 мас.ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и при 50° С с двумя частями 10-20%-ного палладия на угле. После поглощения

расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получают 17 мас.ч. (100%) этилового эфира 4-(4-гидрокси-4-пиперидинил)-ме- токси -бензойной кислоты в качестве остатка (промежуточное соединение 74), П ример 16.

а)Смесь 10,7 мас.ч. метилового эфира 4-{ 4-{гидрокси-1-(фенилметил)-4-пипериди0 нил -метокси}-бензойной кислоты и 8 мас.ч. 2-аминоэтанола перемешивают 4 ч на масляной бане при 145°С. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду. Масло сливают, дважды промывают водой и про5 дукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2,2 -окси- биспропан - 2-пропанол. Продукт отфильтровывают и сушат.

0 Получают 8 мас.ч. (69,3%) М-(2-оксиэ- тил)-4-{ 4-гидрокси-1-(фенилметил)-4-пипе- ридинил -метокси}-бензамида,т.пл. 161,1°С (промежуточное соединение 75).

б)Смесь 23 мас.ч. М-(2-гидроксиэтил)-4- 5 { 4-гидрокси-1-(фенилметил)-4-пиперидинил -метокси}-бензамида и 20 мас.ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении и при 50°С с 2 мас.ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчет0 ного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают. Получают 16 мас.ч. (90,5%) Ы-(2-гидроксиэ- тил)-4-(4-гидрокси-4-пиперидинил)-мето- кси -бензамида в виде маслянистого остат5 ка (промежуточное соединение 76).

Аналогично получают Ч-(2-гидроксиэ- тил)-4-{2-(4-пиперидинил)-этокси -бензамид в качестве остатка (промежуточное соединение 77).

0 При мер 17.

а)Смесь 70 мас.ч. гидрохлорида 3-(триф- торметил)-бензамина, 26,5 мас.ч. 2-пропан- нитрила и 36.5 мас.ч. N-этилэтанамина перемешивают 2,5 ч при 180°С. После ох5 лаждения до 0°С реакционную смесь обрабатывают раствором гидроокиси натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают.

0 Получают 34,5 мас.ч. (45%) (триф- торметил)-фенил -амино}-пропаннитрила в качестве остатка (промежуточное соединение 78).

б)Смесь 13,6 мас.ч. (трифтор- 5 метил)-фенил -амино}-пропаннитрила и

400 мас.ч. метанола насыщают аммиаком и гидрогенизируют при нормальном давлении и температуре ниже 20°С с тремя частями никеля Ренея. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают.

Получают 13 мас.ч. (100%) (триф- торметил)-фенил -1,3-пропандиамина в виде остатка (промежуточное соединение 79).

П ример 18.

а)Смесь 6-бромгексаннитрила, 12 мас.ч. 4-(2-оксазолил)-фенола хлористоводородного, 16,6 мас.ч. карбоната калия и 282 мас.ч. М,М-диметилформамида оставляют на ночь при перемешивании при 60°С. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду, продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт промывают водой, сушат и фильтруют. Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат.

Получают 3,2 мас.ч. (20,6%) (4,5-ди- гидро-2-оксэзолил)-фенокси -гексаннитри- ла (промежуточное соединение 80).

б)Смесь 3,2 мас.ч. (4,5-дигидро-2- оксазолил)-фенокси -гексаннитрила и 80 мас.ч. метанола, насыщенную аммиаком, гид- рогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 1 мас.ч. катализатора никеля Ренея. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают.

Получают 3,2 мас.ч. (100%) (4,5-ди- гидро-2-оксазолил)-фенокси -гексанамина в качестве остатка (промежуточное соединение 81).

В. Получение целевых соединений.

П р и м е р 19. Смесь 10,4 мас.ч. 3-хлор- 6-метилпиридазина, 22,4. мас.ч. этилового эфира (4-пиперидинил)-этокси -бензой- ной кислоты бутандиоата (в соотношении 1:1), 8,6 мас.ч. карбоната натрия и 0,9 части М,1Ч-диметилформамида перемешивают 3 ч при нагревании на масляной бане при 150°С. После охлаждения добавляют воду и дихлорметан, слои разделяют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силика- гелем с использованием в качестве элюен- та смеси трихлорметан - этанол в соотношении 99:1 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2,2 -оксибиспро- пан-2-пропанон (в соотношении 75:25 по объему). Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат.

Получают 17 мас.ч. (56,8%) этилового эфира 4-{2- 1 -{6-метил-3-пиридазинил)-4-пи- перидинил -этокси}-бензойной кислоты, т.пл. 130,1°С (соединение 1).

Аналогично получают соединения, указанные в табл.1.

Кроме того, аналогично получают:

Этиловый эфир 4-{2- 1-{6-хлор-3-пири- дазинил)-4-пиперидинил -пропокси}-бен- зойной кислоты, т.пл. 94,9°С (соединение 54)

Этиловый эфир 4-{2- 1-(6-хлор-5-метил3-п и ридази н ил)-4-п и пери ди нил -этокси}- бензойной кислоты, т.пл. 134,1°С (соединение 55);

П р и м е р 20. Смесь 1,2 мас.ч. 2,6-диф0 торпиридазина, 4 мас.ч. этилового эфира 4- 2-(4-пиперидинил)-этокси -бензойной кислоты бутандиоата (1:1), 5,3 мас.ч. карбоната натрия и 141 мас.ч. N.N-диметилформа- мида перемешивают 48 ч при 60°С. После

5 охлаждения реакционную смесь выливают в воду. Выпавший в осадок продукт фильтруют, промывают водой и растворяют в трихлорметане. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристал0 лизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат.

Получают 2,4 мас.ч. (64,3%) этилового эфира 4-{2- 1 -(6-фтор-3-пиридазинил)-4-пи- перидинил -этокси}-бензойной кислоты,

5 т.пл. 131,9°С (соединение 56).

Аналогично получают этиловый эфир 4- (6-фтор-3-пиридазинил)-4-пиперидинил -пропокси}-бензойной кислоты, т.пл. 106,8°С (соединение 57).

0 Пример21. Смесь 4,1 мас.ч. 3,6-диб- ромпиридазина, 4,34 мас.ч. 1-{3- 4-(4,5-ди- гидро-2-оксазолил)-фенокси }-пиперазина, 6,4 мас.ч. карбоната натрия и 188 мас.ч. N,N- диметилформамида оставляют при переме5 шивании на ночь при 65°С. Реакционную смесь выливают в воду со льдом,продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на

0 силикагеле с использованием в качестве элюента смеси трихлорметан - метанол (в отношении 98,5:1,5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола.

5 Продукт отфильтровывают и сушат.

Получают 1,1 мас.ч. (16,4%) З-бром-6/4- (4,5-дигидро-2-оксазолил)-фенокси - пропил}-1-пиперазинил/-пиридазина, т.пл. 169,1°С (соединение 58).

0 Аналогично получают:

Этиловый эфир 4-{2- 1-(6-бром-3-пири- дазинил)-4-пиперидинил -этокси}-бензой- ной кислоты, т.пл. 122,3°С (соединение 59) Этиловый эфир 4-{3- 1-(6-бром-3-пири5 дазинил)-4-пиперидинил -пропокси}-бен- зойной кислоты, т.пл. 130,0°С (соединение 60)

Пример 22. Смесь 3,6-дииодопири- дазина, 4 мас.ч. этилового эфира (4- пиперидил)-этокси -бензойной кислоты

бутандиоата (1:1), 5,3 мас.ч. карбоната натрия и 75 мас.ч. N.N-диметилформамида оставляют на ночь при перемешивании при 65°С. Реакционную смесь выливают в 150 мас.ч. воды. Выпавший в осадок про- дукт отфильтровывают, промывают водой и растворяют в дихлорметане. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силйкагелем с использованием в качестве элюента смеси трихлорметан - метанол (98:2 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 2 мас.ч. (41,6%) этилового эфира 4-{2-{1-(6-иод-3-пиридази- нил)-4-пиперазанил } этоксибензойной кислоты, т.пл. 122,7°С (соединение 61).

Аналогично получают:

3-/4-{3- 4-(4,5-Дигидро-2-оксазолил)- фенокси -пропил}-1-пиперазинил/-6-водо- пиридазин, т.пл, 170,0°С (соединение 62)

Этиловый эфир 4-{3- 1-(6-водо-3-пири- дазинил)-4-пиперидинил -пропокси}-бен- зойной кислоты, т.пл. 139,2°С (соединение 63).

Пример 23. Смесь 2,1 мас.ч. 3-хлор- 6-(4-фторфенил)-пиридазина, 2,9 мас.ч. этилового эфира (4-пиперйдинил)- пропокси -бензойной кислоты, 1,1 мас.ч. карбоната натрия и 2 мас.ч. N.N-диметила- цетамида перемешивают 2 ч на масляной бане при 140°С. В процессе охлаждения реакционную смесь разбавляют водой. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и растворяют в трихлор- метане. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 3,4 мас.ч. (73,3%) этилово- го эфира 4-/3-{1- 6-(4-фторфенил)-3-пирида- зинил -4-пиперидинил}-пропокси/-бензой- ной кислоты, т.пл. 160,4°С (соединение 64).

Аналогично получают этиловый эфир 4- /2-{1- 6-(4-фторфенил)-3-пи,ридазинил -4- пиперидинил}-этокси/-бензойной кислоты, т.пл. 154,9°С (соединение 65).

П р и м е р 24. Смесь 2,4 мас.ч. З-хлор-6- (метилтио)-пиридазина, 4,5 мас.ч. 1-{3- 4- (4,5-дигидро-2-оксазолил)-фенокси -про- пил}-пиперазина, 1,6 мас.ч. карбоната натрия и 80 мас.ч. 1-бутанола перемешивают 5 дней при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь выпарива- ют и остаток раствоояют в трихлорметане. Органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве

элюента смеси трихлорметан - метанол (97:3 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат.

Получают 0.7 мас.ч. (11,2%) 3-/4-{3- 4- (4,5-дигидро-2-оксазолил)-фенокси -про- пил}-1-пиперазинил/-6-{метилтио)-пирида- зина, т.пл. 163,1°С (соединение 66).

Пример 25. Смесь 2,4 мас.ч. 3-бутил- 6-хлорпиридазина, 4,2 мас.ч. этилового эфира (4-пиперидинил)-этокси -бензойной кислоты и 2,1 мас.ч. карбоната натрия перемешивают 4 ч при 140°С. После охлаждения реакционную смесь растворяют в воде и дихлорметане. Отделенный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси трихлорметан - метанол (98:2 по объему). Чистые фракции собирают, элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана, Продукт отфильтровывают, промывают 2,2 -оксибиспропаном, сушат при 50°С и получают 1,2 мас.ч. (20,8%) 4-{2- 1-(6-бутил- 3-пиридазинил)-4-пиперидинил -этокси}- бензойной кислоты, т.пл. 91,4°С (соединение 67).

Аналогично получают этиловый эфир 4- (6-этил-3-пиридазинил)-4-пипериди- нил -этокси}-бензойной кислоты, т,пл. 88,4°С (соединение 68).

П р и м е р 26. Смесь 4 мае,ч, 3,8-дихлор- фталазина, 4,2 мас.ч. этилового эфира (4-пиперидин.ил)-этокси -бензойной кислоты, 4 мас.ч. кислого карбоната натрия и 120 мас.ч. этанола оставляют при перемешивании на ночь при нагревании с обратным холодильником. После выпаривания остаток помещают в воду и дихлорметан. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силйкагелем с использованием в качестве элюента смеси трихлорметан - метанол (98:2 по объему). Чистые фракции собирают, элюент выпаривают. Остаток переводят в хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают, промывают 2-пропано- лом и 2,2 -оксибиспропаном и сушат при 50°С.

Получают 3,3 мас.ч (46,2%) этилового эфира 4-{2- 1-(8-хлор-3-фталазинил)-4-пи- перидинил -этокси}-бензойной кислоты моногидрохлорида, т.пл. 172,4°С (соединение 69).

П р и м е р 27. К перемешиваемой смеси 7 мас.ч этилового эфира (6-хлор-3-пи- ридазинил)-4-окси-4-пиперидинил -метокси}-бензойной кислоты и 150 мас.ч. этила- цетата по каплям добавляют 8,4 мас.ч. хлористого тионила. По окончании добавки перемешивание продолжают, сначала оставляя на ночь при комнатной температуре, затем 1 ч при 65°С. Реакционную смесь выпаривают, остаток поглощают водой. Смесь обрабатывают концентрированной гидроокисью аммония и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметан - метанол в соотношении 99:1 по объему. Чистые фракции собирают, элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат.

Получают 1,8 мас.ч. (26,7%) этилового эфира (6-хлор-3-пиридазинил)-1,2,3,6- тетрагидро-4-пиридинил -метокси}-бензой- ной кислоты, т.пл. 161,7°С (соединение 70).

П р и м е р 28. К перемешиваемому раствору 4,5 мас.ч. гидроокиси калия в 50 мас.ч. воды по каплям добавляют раствор 4 мас.ч. этилового эфира 4-{3- 1-(6-хлор-3-пи- ридазинил)-4-пиперидинил -пропокси}-бен- зойной кислоты в 160 мас.ч. этанола. По окончании добавки реакционную смесь оставляют на 2 дня при перемешивании при комнатной температуре. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и перемешивают в воде. Смесь нейтрализуют уксусной кислотой. Продукт отфильтровывают, промывают водой и превращают в хлористоводородную соль в метаноле. Кристаллизованный продукт отфильтровывают, фильтрат выпаривают. Остаток и кристаллический продукт смешивают и перемешивают в воде и гидроокиси натрия. Осадок отфильтровывают, фильтрат обрабатывают уксусной кислотой. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из N,N- диметилформамида. Продукт отфильтровывают и сушат.

Получают 0,7 мас.ч. (18,6%). 4-{3- 1-(6- хлор-3-пиридазинил)-4-пиперидинил -про- покси}-бензойной кислоты, т.пл. 209,4 С (соединение 71).

П р и м е р 29. Смесь 16,7 мас.ч. этилового Эфира (6-хлор-3-пиридазинйл)г.1- пиперазинил -метил}-бензойной кислоты и 11,3 мас.ч. 2-оксиэтанамина перемешивают 4 ч при 140°С. После охлаждения реакционную смесь перемешивают в воде. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают 2,2{-оксибиспропаном и превращают в хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и 2.2 -оксибиспропаном, сушат при 70°С и получают 9,7 мас.ч. (51,1%) моногидрохлорид (6-хлор-3-пиридазинил)-1-пиперазинил -метил}-М-(2-оксиэтил)- бензамида, т.пл. 260°С (разл.) (соединение 72).

П р и м е р 30. К перемешиваемой и охлажденной смеси 10 мас.ч. (6-хлор-30 пиридазинил)-4-окси-4-пиперидинил -мето- кси}-М-(2-оксиэтил)-бензамида и 228 мас.ч. этилового эфира уксусной кислоты по каплям добавляют 8,4 мас.ч. хлористого тионила. По окончании добавки реакционную

5 смесь оставляют на ночь.лри перемешивании при комнатной температуре и затем 1 ч при 60°С. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в растворе 20 мас.ч. кислого карбоната натрия в 160 мас.ч. эта0 нола. Реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании и нагревании с обратным холодильником. После выпаривания остаток помещают в воду. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и очищают

5 хроматографией на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси трихлорметан - метанол (98:2 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропа0 нола. Продукт отфильтровывают и сушат.

Получают 1 мас.ч. (10,7%) 3-хлор-6-/4- ,5-дигидро-2-оксазолил)-фенокси -ме- тил}-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил/-пирида- зина, т.пл. 176,0°С (соединение 73).

5

П р и м е р 31. Смесь 3,8 мас.ч. З-хлор-6- /4-{3- 4-(4,5-дигидро-2-оксазолил)-фено- кси -пропил}-1-пиперазинил/- пиридазина, 200 мас.ч. метанола и 2 мас.ч. окиси

0 кальция гидрогенизируют при нормальном давлении и 50°С с 2 мас.ч. 10-20%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают.

5 Остаток поглощают водой, продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси

0 трихлорметан - метанол (96:4 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2- пропанола. Продукт отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и 2,2 -оксибисп5 ропаном и сушат два дня при 60°С, получая 0,7 мас.ч. (17,2%) 3-/4-{3- 4-(4,5-дигидро-2- оксазолил)-фенокси -пропил}-1-пиперази- нил/-пиридазина, т.пл. 144,7°С(соедикение 74).

Аналогично получают:

Этиловый эфир 4-{2- 1-(3-пиридазинил)- 4-пиперидинил -этокси}-бензойной кислоты, т.пл. 93,2°С (соединение 75)

Этиловый эфир (3-пиридазинил)- 4-пиперидинил -пропокси}-бензойной кис- лоты, т.пл. 96,5°С (соединение 76).

Согласно примерам 19-26 получают следующие соединения:

Этил 4-{2- 1-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пири- дазинил)-4-пиперидинил -эт.окси}-бензоат, т.пл. 168,1°С, (соединение 77)

Этил 4-{3- 1 -(6-метокси-З-пиридазинил)- 4-пиперидинил -пропокси}-бензоат, т.пл. 169,6°С (соединение 78)

3-Хлор-6-/4-{3- 4-(трифторметил)фено- кси)пропил}-1-пиперидинил/-пиридазин, т.пл. 119,1°С (соединение 79)

Фенил-4-{2-{1-(6-хлор-3-пиридазинил)- 4-пиперидинил зтокси}-бензоат, т.пл. 145,2°С (соединение 80)

Циклопропилметил-4-{2- 1-(6-хлор-3-пи- ридазинил)-4-пиперидинил -этокси}-бензо- ат, т.пл. 134°С (соединение 81)

2-Пропенил-4-{2- 1-(6-хлор-3-пиридази- нил)-4-пиперидинил -этокси}-бензоат, т.пл. 90,6°С (соединение 82)

3-Хлор-6-{4- 3-(4-метоксифенокси)про- пил -1-пиперазинил}-пиридазин, т.пл. 123°С (соединение 83)

1 -(6-Хл о р-3- п и ри да зи н ил)-4-{3- 4-(4,5- дигидро-2-оксазолил)-фенокси пропил}-гек- сагидро-1Н-1,4-диазепин, т.пл. 119°С (соединение 84)

3-Хлор-6-/4-{3- 4-(4,5-дигидро-2-оксазо лил)фенокси пролил}-3-метил-1-пиперази- нил/-пиридазин, т.пл. 131°С (соединение 85)

Этил 4-(3-/{2-(6-хлор-3-пиридази- нил)амино этил}амино/пропокси)-бензоат (Е)-2-бутендиоат (1:1), т.пл. 157°С (соединение 86)

(6-Хлор-3-пиридазинил)-1-пипера- зинил метил}-бензойной кислоты моногид- рохлорид, т.пл. выше 300°С (соединение 87)

Этил 3-{3- 1 -(6-хлор-3-пиридазинил)-4- пиперидинил пропокси}-бензоат, т.пл. 105°С (соединение 88)

4-{2- 1-(6-Хлор-3-пиридазинил)-4-пипе- ридинил этокси}-М,1М-диметилбензамид, т.пл. 142°С (соединение 89)

4-{2- 1-(б-Хлор-3-пиридазинил)-4-пипе- ридинил токси бензальдегид, т.пл. 125°С (соединение 90)

Этил 4-{3- 1-(1,6-дигидро-б-оксо-З-пири- дазинил)-4-пиперидинил -пропокси}-бензо7 ат, т.пл. 172°С (соединение Ы1)

4-{2- 1-(6-Хлор-3-пиридазинил)-4-пипе- ридинил -этокси}-бензамид,.т.пл. 231°С (соединение 92)

3-Хлор-6-{4- 3-(4-нитрофенокси)про- пил -1-пиперидинил}-пиридазин, т.пл. 165°С (соединение 93)

2-(Диметиламино)этил-4-{2- 1- 6-хлор-3- пиридазинил)-4-пиперидинил -этокси}-бен- зоат, т.пл. 126°С (соединение 94)

Этил4-{2- 1-(6-метокси-3-пиридазинил)- 3-пирролидинил -этокси}-бензоат, т.пл. 97°С (соединение 95)

Э тил 4-{2- 8-(6-х л о р-3-пи ри да зи н и л)-8- азабицикло 3,2,1 октан-3-ил этокси}-бен- зоат, т.пл. 132°С (соединение 96)

(2-Пропинил) 4-{2- 1-(6-хлор-3-пирида- зинил)-4-пиперидинил -этокси}-бензоат, т.пл. 122°С (соединение 97)

Бутил 4-{3-{1-(6-хлор-3-пиридазинил)-4 пиперидинил -пропокси}-бензоат, т.пл. 111°С (соединение 98)

4-{2- 1-(6-Хлор-3-пиридазинил)-4-пипе- ридинил -этокси}-бензонитрил, т.пл. 149°С (соединение 99)

(2-Метоксиэтил)-4-{2- 1-(6-хлор-3-пири- дазинил)-4-пиперидинил -этокси}-бензоат, т.пл. 88°С (соединение 100)

(Фенилметил)-4-{2- 1-(6-хлор-3-пирида- зинил)-4-пиперидинил -этокси}-бензоат, т.пл. 133°С (соединение 101)

1-/4-{2- 1-(6-Хлор-3-пиридазинил)-4-пи- перидинил -этокси}-фенил/-этанон, т.пл. 116°С (соединение 102)

2-Пропенил-4-{2- 1-(6-метил-3-пирида- зинил)-4-пиперидинил -этокси}-бензоат (Z)- 2-бутендиоат (1:1) моногидрат, т.пл. 119°С (соединение 103)

4-{3- 1-(6-Хлор-3-пиридазинил)-4-пипе- ридинил -пропокси}-фенол пропаноат (эфир), т.пл. 137°С (соединение 104)

3-/4-{2-(1,1-Бифенил -4-ил)-окси -этил} -1-пиперидинил/-6-хлорпиридазин, т.пл. 128°С (соединение 105)

Этил 4-/{3- 1-(6-хлор-3-пиридазинил)-4- пиперидинил -пропокси} фенил/-карбамат, т.пл. 158°С (соединение 106)

Фенил 4-{2- 1-(6-хлор-3-пиридазинил)- 4-пиперидинил -этокси}-бензоат, т.пл. 145°С (соединение 107)

Этил 4-/{3- 1 -(6-хлор-3-пиридазинил)-4- пиперидинил пропил}-тио/-бензоат, т.пл. 96°С (соединение 108)

П ри м е р32.

а) Смесь 27 мас.ч. этил 2- 3-метокси-1- (фенилметил)-4-пиперидинилиден -ацетата и 200 мас.ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и 50°С в присутствии 3 мас.ч. 5%-ного палладиевого катализатора на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель: СНзОН 99:1). Элюат нужной фракции упаривают.

Получают в результате 23,7 мас.ч. (82%) этил цис-З-метокси-1 -(фенилметил)-4-пипе- ридинацетата.

б)К кипящей с обратным холодильником смеси 3,8 мас.ч. литийалюминийгид- рида и 178 мас.ч. тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор23 мас.ч, этил- цис-3-метокси-1-(фенилметил)-4-пиперидин- ацетата в 44,5 мас.ч. тетрагидрофурана. Смесь продолжают кипятить с обратным холодильником в течение ночи, после чего к ней осторожно добавляют 4 мас.ч. воды, 3,66 мас.ч. 20%-ного NaOH и 13 мас.ч. воды, охлаждая ее на ледяной бане до 0-5°С. После перемешивания в течение 1 ч всю массу отфильтровывают через слой диатомовой земли, фильтрат упаривают.

Получают в результате 18 мас.ч. (91,4%) цис-З-метокси-1 -(фенилметил)-4-пипериди- нэтанола.

в)К охлажденной до 15°С смеси JO мас.ч. цис-З-метокси-1 -(фенилметил)-4- пиперидинэтанола, 6,6 мас.ч. этил-4-окси- бензоата, 10,5 мас.ч. трифенилфосфина и 71,2 мас.ч. тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор 7 мае,ч, диэтилдиазенди- карбоксилата в 17,8 мас.ч. тетрагидрофурана. После перемешивания смеси в течение ночи при комнатной температуре ее упаривают и остаток перемешивают в течение 0,5 ч в 2,2 -оксибиспропане. После этого массу отфильтровывают и фильтрат подкисляют 2-пропанолом, насыщенным соляной кислотой. Маслянистый слой распределяют между дихлорметаном и водой. После под- щелачивания концентрированным МЩОН органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают.

Получают в результате 5,5 мас.ч. (34,6%) этил цис-4-{2- 3-метокси-1-(фенилметил)-4- пиперидинил -этокси}-бензбата.

г)Смесь 5,5 мас.ч. этил цис-4-{2- 3-ме- токси-1-(фенилметил)-4-пиперидинил -эток- си}-бензоата и 119 мас.ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и 50°С в присутствии 2 мас.ч. 10%-ного палладиевого катализатора на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают.

Получают в результате 3,5 мас.ч. (81,3%) этил-цис-4- 2-(3-метокси-4-пиперидинил)- этокси -бензоата.

д)Смесь 1,8 мас.ч. 3,6-дихлорпиридази- на, 3,5 мас.ч. этил-цис-4- 2-(3-метокси-4-пи- перидинил)-этокси -бензоэта, 94 мас.ч. N.N-диметилформамида и 5,3 мас.ч. карбоната натрия перемешивают в течение ночи при 65°С. После охлаждения реакционную смесь выливают в 200 мас.ч. воды. Всю массу перемешивают в течение 1 ч, выпадающий осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в дихлорметане. Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовыва- ют из 2-пропанола, получая в результате

0 1,4 мас.ч. (27,8%) этил-цис-4-{2- 1-(6-хлор-3- пиридазинил)-3-метокси-4-пиперидинил - этокси)-бензоата, т.пл. 142°С (соединение 109).

Аналогично получают этил-цис-4-{2- 15 (6-хлор-3-пиридазинил)-3-ркси-4-пипериди- нил -этокси}-бензоат т.пл. 154°С (соединение 110)

П р и м е р 33. Смесь 4,8 мас.ч. 3,6-дих- лорпиридазина, 10,7 мас.ч. 4-{3- 2,6-дихлор0 4-(4,5-дигидро-2-оксазолил)фенокси -про- пил}-пиперидина, 5,3 мас.ч. карбоната натрия и 235 мас.ч. М,М-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 60-65°С. Реакционную смесь выливают затем в воду.

5 Образующийся продукт экстрагируют ме- тилбензолом, Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель: СНС1з СНзОН 99,5:0,5).

0 Фракцию элюата упаривают, остаток переводят в соль (Zj-2-бутендиоат в виде раствора в этаноле и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают и высушивают при 50°С. Получают 0,6 мас.ч. (3.3%) 3-хлор-6-/45 ,6-дихлор-4-(4,5-дигидро-2-оксазолил) -фенокси -пропил}- 1-пиперидинил/пирида- зин (2)-2-бутендиоат (1:1) моногидрата (соединение 111), т.пл. 136°С.

С. Биологические испытания.

0 Пример 34. Тест на определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для пикорнавирусов.

МИК соединений формулы (I) против ри- новируса человека штаммов HRV-2, -9, -14,

5 -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86 и -89 находят путем определения цитопатического действия следующим образом. К каждому из 96 источников микротитра - 96 источников тканевых культур на

0 чашках Петри, добавляют 60 мкл среды, поддерживающей рост клеток Нена (базальная среда Игла с добавлением 5% сыворотки плода теленка). К двум источникам добавляют 60 мкл соединения формулы (I) и прово5 дят двукратные разведения для получения широкого интервала концентрации соединения. Затем добавляют 120 мкл инфекционного раствора вируса в базальной среде Игла с 2% Hepes-буфера, 2% сыворотки плода теленка и 30 ммоль хлористого маг41172401342

Продолжение табл. 1

49 50

51

52 53

Соединение:МИК

.. , 3

СоединениеГ Med 1i Med 2

Med 1i Med 2