Способ получения производных тиазолидиндиона или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами Советский патент 1990 года по МПК C07D277/34 A61K31/426 A61K31/427 A61P3/10 C07D417/06 

Изобретение относится к способу получения новых химических соедине- НИИ, а именно- производных тиазолидин- диона шш их фармацевтически приемлемых солей с щелоч ;ыми металлами, .которые обладают гипогликею1ческими свойствами и могут быть использованы в медицине для лечения гипергликемии „

Цель изобретения - получение новых производных тиазолидиндиона, об- .ладающих повьшеиной гипогликемичес- кой активностью при пониженпоГ; токсичности

П р и м е р -К 6-Бензил-5,6,7,8- тетрагидро-2-нафтаценкарбальдегид„

2- Бензил-6-бром-1,2,3,4-тетрагид- ронафталин (1,5 г, 0,005 моль) растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и ох- лаиодают до -78°С под сухим N,. Прибавляют бутиллитий (2,32 мл, 2,14 М, в гексане, 0,005 моль) и смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 1 ч о Затем прибавляют по каплям диметилформамид (0,39 Ш1, 0,005 моль) и смесь перемешивают при -70 С в течение 2 ч, позволяют ei i наг1эеться до комнатной температуры за 0,5 ч, вылиО

N5

05

ы

ают MejvtCHHO в 38 мл ох.паждпииот-о на ьду 1 И, раствора ПС1 и экстрагируют x50 мл этилацетата,. Объо динениые оранические слои промт.шают COJIRHMM pa- твором, сушат (MgSO) и выплривают в ;акууме с получением соединения в вие масла, 1,26 г, тонкосло1 ная хромаография Ry 0,6 (4:1, гексаи:этилацеат).10

Пример 2,. 5-(6-Бензил-5,6, 7 ,8-тетрагидро-2-нафтил)мети. золидин-2,4-дион с

Полученный в примере 1 продукт (1,26 г, 0,005 моль), ацетат натрия 15 (1,02 г, 0,0125 моль) и тиазолгадим- 2,4-дион (0,73 г, 0,0062 моль) объе- ,т;иняют, тщательно смешивают и сохраняют в предварительно нагретой масляной бане при 140°С в течение 20 мин, 20 за время которых смесь отверлодается„ твердое тело охлаждают до комнатной температуры, измельчают., смешивают в 15 мл в 15 мин, отфильтровывают и тверд)з1е частипд сушат в 25

тверд)з1е части1Ц51 сушат в высоком вакууме нри 60 С в течение 45 М1П с получением продукта, 1,4 г, тонкослойная хроматография Rf 0,7 (1 Ь1 ,, этилацетат:гексан) ,

Пример Зо 5--(6-Бензш1-5,6,, 7 , 8-тетрагидро-2-} афтш1метил)-тиаэоли- дин-2,4-дионо

Полученньй в примере 2 продукт (1,2 г, 0,0034 моль) растворяют путем нагревания в 150 MJE ледяной уксусной кислотЫо Прибавляют 10%-ньт Pd/C (1,2 г) и смесь гидрируют при 4 атм в течение 2 дней Смесь нат ре- вают, катализатор восстанав1П вают фильтрацией в присутствии диатомовой земли и фюгьтрат упаривают до мас.ча. Масло повторно упаривают из 100 t-vi толуола и затем 100 мл простого эфира, и наконец, подвергают г хлеш-хроматогра- фин на короткой колонке силикагеля с использованием простого эфира в качестве элюента и удалением менее полярных пр шесейс; Чистые фракщто продукта объединяют и упаривают с получением продукта в виде камедеобразного твердого тела, 0,9 г, тонкослой)1ая хром;1- тография Rf 0,3 (2:1, геасан:простой эфир)о

Пример 4, 5-(6-Бензил-5,6,7, 8-тетраг1 ДР 2-наОтилметил)-тиазолп- дин-2,4-дион, натриевяя соль с

Полученный в примере 3 продукт (0,9 г, 0,0026 моль) растворяют в 40 мл метанола. Прибавляют метил:ат

30

35

40

45

0

5

0

5

натрия (0,318 г, 0,0026 моль) и смесз перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре,, Растворитель выпаривают под струей N . Полученные твердые частиЩ; белого цвета ресус- пендирунэт в 25 мл простого эфира и отфильтровывают с пол ением продукта, 0,84 г (87%), температура плавления более, чем 285 С, масс-спектр включает пики при 351, 291, 276, 235, 200, 143, 128 и 92.

Пример 5о 1-Бензил-1,2 ,3,4- тетрагидро-6-хинолинкарб;шьдегид„

К /|,иметш)фо;)мамиду (1,7 мл, 0,022 моль) при 0 С прибавляют по каплям РОС1з (2,0 ш, 0,022 моль) и смесь нагревают и пepe eJцивaют при температуре окружающей среды в течение 20 мин, затем разбавляют 1,2-ди- хлорэтаном (5 1чл) с 1-Бепзил-1 ,2 ,3 ,4- тетрагидрохинолпш (4,5 г 0,020 моль) растворяют в 5 мл 1,2-;ц1хлорутапа и прибавляют к смеси, которую затем пе- реме1Ш1вают в течение 1 ч с добавлением ацетата натрия (9,0 г, 0,11 моль) растворенного ) минимальном коли чест- ве воды, и перемешшание продолжают в течение 15 мин„ Спои разделяют и водньс слой промывают 2x10 мл простого эфира„

Объединенные органические слои тщательно промьшают (газовыделение) до рН 8 }1асьп;(енным IJallCO,, промывают (К СО,) и упаривают в вакууме с получением 4,83 г продукта,.

Дважды перекристаллизованньш из,- смеси этилацетат - циклоге1чс имеет т„пЛо 74-75 С.

Вычислено, %: С 81j 24 ; N 5,57.

С „ П „ 1Ю Найдено, N 5,40.

П р 1 м е

ан продукт Н 6,82;

С 80,86; Н 6,76;

Р

50

55

6. 5-(1-Бензил-1,2, 3 ,4-тетрагидро-6-хинолии)метилен - тиaзoJшдин-2,4-дион о

Полученньп1 в примере 5 продукт (1,76 г, 0,0070 моль), тиазолщ1лн-2,4- ди.он (1,02 г, 0,0088 моль) и ацетат натрия (1,435 г, 0,0175 моль) тщательно перемешивают и нагревают в масляной бане при 140°С в течение 0,5 ч, Полученную твердую массу ох-паждают до комнатной температуры и растирают с тремя порциями по 10 мл Твердые частиц : супат П(1Д вакуумом., затем растирают с 25 мл СИзО}) с получением продукта, 0,69 г, т„пл,.

516

230 С (агломерат),. 242-250 С (ра эпожение) о4i- -- и

Вычислено, %: С 68,55; Н 5 18- N 7,99„

Найдено, %: С 68,94; Н 5,02; N 7,62.

Пример 7„ 5-(1-Бензил-1,2,3,

4-тетрагидро-6-хинолш1метил)-тиазоли- дин-2,4-дион„

Полученный в примере 6 продукт (0,60 г) суспендируют в метаноле (25 ш) под Ngo Прибавляют размолотую 3%-ну1о Na-Hg aмaльгa ry (12,7 г) и смесь перемеиивают в течение 3 ч о Суспензию декантируют из тяжелого серого осадка и к сливу прибавляют достаточное количество ледяной уксусной кислоты с тем, чтобы растворить весь оставшийся суспендированный материал, Полученньпг раствор концентрируют до сухости и остаток подвергают флеш- хроматографии ::а колонке 5 см х 50 мм сшшкагеля с использованием 1:39 СН ОНгСНСХз в качестве элюанта Элоант выпаривают до порошка, 0,48 г, который перекристаллизовывают из этиладетата и циклогексана с получением очищенно- го продукта, 0,31 г, т„пл„ 155-157,5°С

Вычислено, %: С 68,15; П 5 72- N7,95.

СгоН2о гОг2

Найдено, %: С 68,39; Н 5,83; N 7,72„

Пример 8, 5-(1-Бензил-1,2,3 4-тетрагидрохинолилметил)-тиазолидин- 2,4-дион, натриевая соль,.

К полученному в примере 7 продукту (0,27 г, 0,0077 моль) прибавляют в этилацетате (5 мп) этилгексаноат натрия (0,14 г, 0,0084 моль)о Смесь пе- ремеыивают в течение 1 ч и полученньш продукт восстанавливают фильтрацией с промывкой этилацетатом, 0,19 г т„ Топл... свьше 250° С о

Вычислено, %: С 64,15; Н 5,12; N 7,48„

C,oH,gN20zSNa

Найдено, %: С 63,81; Н 4,91; Ы 7,33,

Пример 9„ 1-(2-Фени. 1этш1)1,2,3,4-тетрагидро-б-хинолинкарбаль- дегидо

Способом примера 5 1-(2-фенилзтил)1,2,3,4-тетрагидрохинолин (4,99 г, О,020.моль) преврацают в указанньй продукт в виде масла, 5,6 г.

5

л

c

166

Пример 10, (2-Фенрш- этил)-1 2,3,4-тeтpaг вдpo-6-xинoлJlп- мeтилe)J тиазолидин-2,4-дион „ I Полу шнньй в примере 9 продукт (2,52 г, 0,0095 моль), тиазолидин- 2,4-дион (1,45 г, 0,0124 моль) и ацетат натрия (2,03 г, 0,0247 моль) тщательно переме1Ш1вают и нагревают в масляной бане при 140°С в течение

40 OIH, затем охлаждают до комнатной температуры, и полученные твердые частицы растирают с 50 мл , перемешивают в течение 30 мин о и сушат на воздухе с получением 3, 7 г твердах частицо Последние растирают с 20 мл горячего и фильтрзпот с полут 1е}1ием очищенного продукта 2,43 г, т„пл„ 211-213°С (разложение)Вычислено, %: с 69,20; Н 5,53- N 7,69.

Найдено, %: с 68,95; Н 5,39; N 7,42„

Пример 1Ь (2-Фешш- этил)--1 ,2,3,4-тетрагнл;ро-о-хинол1и1- мeтилJ-тиaзoJшдин-2,4-дион„

В соответствии со способом примера 7 указанньп в заголовке примера 10 продукт (1,0 г) преврацают в сырой продукт. Пос-педкий очищают не хроматографией, а орошением 75 ш этилаце- тата в течение 10 №ш, очищением филь- трагщей и упариванием полученного фшхьтрата с пол -х ением указанного продукта в виде масла, 0,75 г о

Р « м е р 12„ (2-Фенил- этил)-1 , 2 , 3,4-тeтpaгидpo-6-XIraoлlш- мeтшIJ-тиaзoлидин-2 ,4-дион, натрие- вал соль

Способом примера 8 полученньш в примере 11 продукт (0,55 г) превращают в указанное соединение, 0,37 г ТоПЛо свыые 250°Со

Выч слено, Z: С 64,93; Н 5 45 N 7,21 .,

C2,H2,i 02SNa

На - дено, %: С 63,84; Н 5,22; N 7,06.

Пример 13, 1,2-Дтгбензил1,2,3,4-тетрагидро-6-хпнолинкарбаль- егид,

Способом примера 5 1,2 дибенз ш- 1 2,3,4-тетрагидрох и1оли (0,89 г, ,0028 моль) превращают д указанное оединение в В1ще масла, 0,93 г оследнее подвергают л.чл/ьнеУгшей очитке хроматографие( на толстых тарелах силикагеля,, элющтуя CHCIj. Основ

нал полоса дает очиценный продукт, 0,54 г, в виде масла, тонкослойная хроматография Rf 0,25 (CHCl;))

Пример 14„ 5-(1,2--Дибензш1- 1,2,3,А-тетрагидро-6-хинолил)-мети- лен1-тиазолидин-2,4-диоНс

Полученный в примере 13 продукт (30,52 г, 0,0015 моль), тиазолидин- 2,4-дион (0,23 г, 0,0020 моль) и ацетат натрия (0,32 Гс 0,0039 моль) тщательно перемешивают, нагревают в масляной бане при 140°С в течение 2,5 ч и охлаждают до комнатной температуфЫс, Полученные твердые частицы суспендируют в 25 мл И2.0., фильтруют и твердые частии з сушат под высоким вакуумом с Вькод 0,52 г с Перекристалли;зация из метанола дает очшценный продукт, 0,27 г, Топло 199-2014:.

Пример 15с, 5-(1,2-Дибепзш11,2,3,4-тетрагидро-6-хи1юлил)метш1 - тиазолидин-2,4-дион о

Полученный в примере 14 продукт (0,215 г) восстанавливают амальгамой натрия в соответствии со способом примера 7 о Вслед за упариванием метанола остаток берут в 25 мл и полученный раствор подкисляют до рН 4 при ПОМО1ЦИ 6 Нораствора ПС1 и экстрагируют 3x25 мл CH2Cl2 c Органические слои объединяют, сушат (MgSO,,.) и упаривают с получением указанного продукта в В1ще сукой пены, 180 мг, используемой непосредственно в следующ

стадии о

Пример 16с 5-(1,2-Дибензил 1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолш1)-метил1 тиазолидин-2,4 дионJ натриевая соль В соответств1 и со способом примера 4 продукт примера 15 (0,14 г) пре вращают в указанньш продукт, 51 мг,.

Пример 17о 2-Бензил-1 метил 1 ,2,3,4-тетрагидро--6-хинол.инкарбг1льцегидс.

В соответствии со способом 5 2-бензил-1-метил-1,2,3,4-тетрагид- рохинолин (1,5 г, 0,0063 моль) превращают в указанный продукт в виде , 1,66 г, которьй очищают хроматографией в соответствии с примером 13, получая очищенный продукт, 1 ,29

П р и м е р 18с, 5 -|(2-Бензил-1- метил-1 ,2,3,4-тетраг1щро-6-хинол1 и1)- метиленП тиазолидин-2,4-дион„

В соответствии со способом приме- ра 6 продукт примера 15 (1,24 г, 0,0047 моль) превращают в указанный

продукт.

1.14 г, т.пл, 214-217°С.

5

5

,

д5

с

55

0

Пример 19о 5-(2-Бензил-1- метиот-1 ,2,3 ,4-тетрагидро-6-хинолил)-; метшт тиазолидин-2,4-дион с

Б соответствии со способом примера 15 продукт примера 18 (1,0 г) превращают в указанньп1 продукт в виде масла, 1,03 г

П р и м е р 20с. 5-(2-Бензил-1- метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолил)- метипПтиазолидин-,4-дион, натриевая соль о

В соответствии со способом примера 8 указанный продукт примера 19 (0,81 г. 0,0022 моль) превращают в указанный продукт, 0,60 г, ТоПЛо выше, чем 280°С„

Пример 21„ 1-Метил-1,2,3,4- тетрагидро-б-хинолинкарбальдегидс,

Б соответствии со способом примера 5 1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (2,27 г, 0,015 моль) превращают в указанный продукт в виде масла, который очищают флещ-хроматографией на колонке силикагеля 4 см х 40 мм с в качестве элюанта, 1,84 г„

Пример 22о 5-(1-Метил-1,2,3, 4-тетрагидро-6-хинолил)метилен 1-тиа- золи;;ин-2,4-дион „

Б соответствии со способом примера 6 указанный продукт примера 21 (1,40 г, 0,008 моль) превращают в указанный продукт, 1,50 г, ТоГ1Ло254- 257 С„

П р и м е р 23о 5-|(1-Метил-1 ,2, 3,4-тетрагидро-6-хинолил)-метил 1-тиа- золидин-2,4-;1,иоНо

Б соответствии со способом примера 15 продукт примера 22 (1,0 г) превращают в указанный продукт в виде твердого тела, 0,67 г, который пе- рекристаллизовывают из смеси зтил- ацетат - циютогексан с восстановлением очищенного продукта, указанного в заголовке, 0,42 г, т,ил, 122-125°Сс,

Пример 24,; 5-(1-Метил-1 ,2, 3 54-тетрагидро-6-хинолил)-метил | тиазолидин-2,4-дион, натриевая соль

Б соответствии со способом примера 8 продукт примера 23 (0,38 г, 0,0014 моль) превращают в указанньа продукт 0,31 г, Тспл„ свьше 250 Со П м е р 25„ 2-Бензил-1-(2- фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин- 6-карбал -Гцегид.о

В соответств си со способом примера 5 2-бензил-1-(2-фенилзтил)хинолин (1,05 г, 0,0032 моль) превращают в сырой продукт, 1,30 г в виде масла„

516

Последний хроматографируют на толЬто слойной тарелке силикагеля, элюируя Третья фрак1щя дает очищенное соединение, 1,14 г в врзде масла, тонкослойная хроматография Rf 0,25 (CHCl)

Пример 26 о 5- (2-Бензил-1- (2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-6- хинолил)метилен тиазолидин-2,4-дион

В соответствии со способом примера 14, без перекристаллизации, продукт примера 25 (0,98 г, 0,0028 моль превращают в указанный продукт,1,36 г

Пример 27с 5-(2-Бензш1-1- (2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-6- хинолилТ метил(-тиазолидин-2,4-дион о

В соответствии со способом примера 7, используя CHCla в качестве элюанта при хроматографии, продукт примера 27 (1,2 г, 0,0026 моль) превращают в указанный продукт, второй компонент для элюирования, 0,47 г, в виде пены.

Пример 28о 5- 2-Бензил-1- (2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-6- хинолил метил тиазолидин-2,4-дион, натриевая сольо

В соответствии со способом примера 4 продукт примера 27 (0,30 г, 0,00066 моль) превращают в указанный продукт, 0,22 Го

Пример 29 о 1-Метил-2-фенил- 1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинкарб- альдегиДо

В соответствии со способом примера 13 1-метил-2-фенилхинолин (1,5 г, 0,0067 моль) превращают в указанный продукт, 1,48 г, ТоПЛо 86-89°Со

Пример 30 о 5-(1-Метил-2- фенил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолш1)- метилен тиазолидин-2,4-дион 5

В соответствии со способом примера 14, без перекристаллизации, однако с растиранием продукта с метанолом, продукт примера 29 (1,38 г, (0,0055 моль) превращают в указанньш продукт, 1,49 г, ТоПЛо 244-246 С

Пример 31„5- (1-Метил-2- фенил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолил)- метил -тиазолидин-2,4-дион о

В соответствии со способом примера 7, без хроматографии, продукт примера 30 (1 ,43 г 0,0041 моль) превращают в указанньш продукт, 1,27 г, в виде пеныо

Пример 32о 5-(1-Метил-2-фе- нил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолил)-ме21610

THnJ-тиазолидин-2,4-дион, натриевая

с ОЛЬ о.

В соответствии со способом примера . 8 продукт примера 31 (1,20 г,

0,0034 моль) превращают в указанный продукт 0,86:г, ТоПЛо свыше 280 С.

Пример 33о 2-Вензил-6-фор} шл- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-спиро-2 - 0 (1,3 -диоксолан)о

Этиленгликолькеталь 2-бензил-3,4- дигидро-1(2Н)-нафталинона .,

В соответствии сЬ спосо бом примера 1 2-бензил-6-бром-1,2,3,4-тетрагидро- 5 нафталин-1-спиро-2 -(1 ,3 -диоксолан) (1,09 г, 0,003 моль) превращают в указанный продукт, очищают колоночной хроматографией на 100 г силикагеля, используй 1:1 гексан:простой эфир в 20 качестве элюанта, 0,29 г, тонкослойная хроматография Rf 0,4 -(1:1, гексан: простой эфир)о

Пример 34о 5- -Бензил-1,2, 3,4-тетрагидронафталин-1-спиро-2 - 5 (1 , 3 -диoкcoлaн)J-6-илJмeтшleнl тиазо- . лидин-2,4-диоНо.

В соответствии со способом примера 2 продукт примера 33 (0,29 г, 0,00094 моль) превращают в указанный 0 продукт, 0,38 г, тонкослойная хроматография Rf 0,6 (9:1, СН2С12:СНзОН)о

Пример 35о 5-(2-Бензил-1,2, . 3,4-тетрагидронафталин-1-спиро-2 - (1 ,3 -диоксолан)-6-1ш|метил тиазолидин-2,4-дион о

В соответствии со способом 7, без, перекристаллизации, продукт примера 34 (0,38 г, 0,00093 моль) превращают в указанный продукт, 0,4 г, в виде д пены, тонкослойная.хроматография Rf (9:1, CH2Cl2:CH}OH), содержаний невосстановленный исходный материал (при Rf 0,6)о

Пример 36о 5- | 2-Бензил-3,4- 5 ДИгидронафталин-1(2Н)-он-6-ил мети- лeнJ -тиазолидин-2,4-дион о

5- 2-Бензил-3,4-дигидронафталин- 1(2Н)-он-6-Ш1 метил -тиазолидин-2,4ДИОНо

0 Весь продукт примера 35 (0,4 г, загрязненный невосстановленным олефи ном) объединяют с 15 мл тетрагидро- фурана и 10 мл 3,5%-ной перхлорной кислоты, перемешивают в течение 16 ч, 5 разбавляют 50 мл этилацетата и слои .разделяют. - Оргагшческий слой промы- |вают 1x50 мл и 1x50 мл насыщен- JHoro соляного раствора, сушат ()- ;и упаривают до пеныо Последнюю вначаИспытания осл,пл,еств:ьч.чи в соотис т- ствии со следующеГг про11,

Мьпией Б возрасте шестп-иосьми не- депь С57 BL/K-об/об (полу--:.нн1лх пз лаборатории Якексона, 1:ар Xap6oji, Meй) поместили пс; пят1 ос:обей в Kjr-crrку в условиях стандг1ртного ,а за животными, Ио fic Te-iciinn од он ::дельл() го нериода акклиь а гизапии /ИП.НУГНЫХ

vCH2-, -С- или ,

оRI

где R. -метил, бензил i-um фенэтил, шти их фармацевтически приемлемых солей с щелочньпчи металлами, отл и ч а ю 1Д и и с я не Hire формулы II

тем, что соединсо

где R имеет указанные значения, XI - группа формулы

-СН,-, -С- или О О

Т

HI

где R( имеет указанные з}1ачения, подвергают взаимодействию с тиазоли- дин-2,4-дионом в присутствии ацетата натрия при 140 С, образующееся соединение формулы III

, R i

где К и X, имеют указанные значения, подвергают восстановлению водородом в присутствии палладиевого катализатора или амальгамой натрия с получе- Н1;ем соединения формулы

R-x;

где R и X, имеют указанные значения, в случае необходимости, соединение формулы IV,

где X , - группа

о

обрабатывают надхлорно1Ч кислотой с получением целевого продукта, где X группа формулы

-сII

о

и продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с гцелочным металломо

2 о- Способ по По 1, отличающийся тем, что соед11нение формулы III подвергают восстановлению водородом в присутствии палладиевого катализатора в среде ледяной уксусной кислотыо

3. Способ по По 1, отличающийся тем, что соединение формулы III подвергают восстановлению амальгамой натрия в среде метанола о

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных тиазолидиндиона общей формулы CH₂-CH₂-CHR-X-C=C-CH-CK-CH=CH, где K=CH₂-CH-C/O/-NH-C[O]-S

R=H, фенил, бензил

X = ΣН₂

Σ/О/

*98NR

R=СН₃, бензил, фенэтил, или их фармацевтически приемлемых солей со щелочными металлами, которые могут быть использованы в медицине для лечения гипергликемии. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы CH₂-CH₂-CHR-X-C=C-CH=CK-CH=CH, где X=ΣН₂

*98NR₁

Σ-О-[СН₂]₂-О, с тиазолидин-2,4-дионом в присутствии ацетата натрия при 140°С с последующим восстановлением лиюл водородом в присутствии палладиевого катализатора (лучше в среде уксусной кислоты), либо амальгамой натрия (лучше в среде метанола). При этом, когда X₁=X-O-/CH₂/₂-O, то соединение обрабатывают надхлорной кислотой. Целевой продукт выделяют либо в свободном виде, либо в виде нужной соли. Новые соединения менее токсичны и более активны, чем циклитазон. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Результаты испытани на глюкозонормализующ то активность

соединений формулы