Способ получения 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов Советский патент 1985 года по МПК C07D263/44 A61K31/422 A61P3/10 

мещенный 2-или 3-фурил, незамещенный или соответственно замещенный 2-или 3-тиенил, 5-хлор-7-бензо фуранил, 5-хлор-2,3-дигидробензо fcj фуранил, 3-бензо Ь тиенил или 7-бензо Ъ тиенил;

3.04.81 при R соответственно замещенный 3-пиридил,

незамещенный или соответственно заме щенный 8-хинолил, соответственно замещенный 2-пирролил, 5-брйм-З-индолил, 1-метйл-3-индолил, 2-тиазолил, 2-бензтиазолил, 6-хлор-8хр ома НИЛ, 6-фт ор-8-хроманш1 или З-метил-8-изоксазолил.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ ОКСАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНОБ общей формулы I К, -0. о L где R - 3-пиридил, замещенный в положении 2 метокси- или этоксигруппой или в положении 5 атомом хлора; 8 хинолил, необязательно замещенный в положении 7 атомом хлора или фтора или метоксигруппой; 6-метокси-5-хинолил; 2-пирролил, замещенный в положении 1 метилом, этилом или фенилом; 2-фурил, необязательно замещенный в положении 3 атомом брома или метоксигруппой или в положении 5 атомом хлора или брома, метилом или фенилом или в положении 1 н-бутилом; 3-фурил, необязательно замещенный в положениях 2 и 5 метилом или в положении 5 атомом йода; 2-тиенил, необязательно замещенный в положении 3 атомом брома, метилом- или метоксигруппой или в положении 5 атомом хлора или брома, метилом, метоксигруппой, фенилом, бензилом или 2-фенил-1,3-диоксолан-2-илом;; 3-тиенил, необязательно замещенный в положении 4 атомом брома, метокси-, этоксиё или н-пропоксигруппой, и в СО случае, когда метокси- или этокси- группа находится в положении 4, также замещенный в положении 2 метилом; 5-бром-З-индолил, 1-метил-3-индолил, 2-тиазолил, 2-бензтиаз.Ьлил, 6-хлор-8-хроманил, 6-фтор-8-хромаНШ1, 3-метилизоксазолил, 5-хлор-7-бензо Ь фуранил, 5-хлор-2,3-дигидробензо V фуранил, 3-бензо Ь тиенил или 7-бензо Ъ тиенил, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где R имеет указанные значения, обрабатывают окисляющим агентом в среде инертного растворителя. Приоритет по признакам: 28.07.80 при RT - незамещенный или соответственно за

Изобретение относится к способу получения новых произврдньк 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов общей формулы Vr где R - 3-пиридил, замещенный в по ложении 2 метокси- или этоксигруппой, или в положении 5 атомом хлора; 8-хи нолил, необязательно замещенный в положении 7 атомо хлора или фтора или метокс группой; 6-метокси 5-хинолил; 2-пирролил, замещенны в положении 1 метилом, эти лом или фенилом; 2-фурил, необязательно замещенный в положении 3 атомом брома или метоксигруппой или в положении 5 атомом хлора или брома, метилом или фенилом или 8 положении 1 н-бутилом; 3-фурил, необяз тельно замещенный в положе ниях 2 и 5 метилом или в положении 5 атомом йода; 2-тиенил, необязательно замещенный в положении 3 атомом брома, метилом или метоксигруппой- или в поло жении 5 атомом хлора или брома, метилом, метоксигрл пой фенилом, бензилом или 2-фенил-1,3-диоксолан-2-илом; 3-тиенил, необязательно замещенный в положении 4 атомом брома, метоксиэтокси- или н-пропоксигруппой, и в случае, когда метокси- или этокси- группа находится в положении 4, также замещенный в положении 2 метилом; 5-бром-З-индолил, 1-метил-З-индолил, 2-тиазолил, 2-бензтиазолил, 6-хлор-8-хроманил, 6-фтор-8-хроманил, 3-метилизоксазолил, 5-хлор-7-бензо Ь фуранил, 5-хлор-2,3-дигидробензо Ъ фуранил, 3-бензо- 1 1 тиенил или 7-бензо 1 }тиенил которые обладают гипогликемической активностью и могут найти применение в медицине. Известен способ получения 5-фенилоксазолидин-2,4-диона, который заключается в том, что зтиловый эфир 2-фенил-2-оксиуксусной кислоты подвергают взаимодействию с мочевиной в среде этанола в присутствии этилата натрия с последующей обработкой реакционной смеси соляной кислотой в водной среде. Выход 75%. Вещество обладает гицогликемичес- кой активностью 13 Целью изобретения является усиление гипогликемической активности в ряду производных оксазолидин- 2,4диона. Цель достигается способом получения соединений общей формулы 1, основанном на известной реакции окисл ния группы-S до кетогруппы 21, который заключается в том, что соединение общей-формулы где R имеет указанные значения, обрабатывают окисляющим агентом в среде инертного растворителя. Пример 1.А. 5-(8-Хинолил) оксазолидин-4-он-2-тион 484 мг (4,9 ммоль) тиоцианата ка лия и 370 мг (5,7 ммоль) цианида ка лия смешивают с 5 мл воды и смесь охлаждают до 0С. Затем в нее добав ляют 779 мг (4,9 ммоль) хинолин-8-карбальдегида, после чего в смесь добавляют по каплям 1,9 мл 30%-нок соляной кислоты. После перемешивани в течение 25 мин при реакционную смесь выдерживают при 90-100 С в течение 25 мин, охлаждают, подвергают резкому охлаждению в измель ченном льду, доводят .величину рН смеси до 8 добавлением бикарбоната натрия и подвергают зкстракционной обработке хлороформом. Органический слой высушивают над безводнь1м сульфатом магния, отфильтровывают .и вьш ривают досуха с получением 163 мг продукта. Его распределяют между 1 н. раствором гидрата окиси натрия и этилацетатом. Основной слой подки ляют и подвергают экстракционной об работке свежей порцией этилацетата. Два этилацетатных слоя объединяют, высушивают, отфильтровывают и выпаривают с получением 72 мг целевого продукта; R 0,65 (этилацетат) Исходный водный слой с рН 8 подверг ют высаливанию и экстракционной обр ботке этилацетатом с получением дополнительно 114 мг продукта. Затем эту последнюю водную фазу подкисляют и подвергают экстракционной обработке этилацетатом с получением еще одной дополнительной порции (115 мг) продукта, Б. 5-(8-Хинолил)-оксазолидин-2,4-дион. Полученное в стадии А соединение (280 мг, 0,94 ммоль) растворяют в 6 мл смеси метанола с водой в соотношении 2:1 и охлаждают раствор до 0°С. Затем в раствор добавляют II 074 0,07 мл (21,7 мг, 7 ммоль) брома и реакционной смеси дают постепенно нагреваться до комнатной температу- ры, после чего ее перемешивают 1 ч. Далее реакционную смесь вьшаривают досуха и остаток разделяют между 1 н. раствором гидрата окиси натрия и этилацетатом. Водный слой отдапяют, подкисляют и подвергают экстракционной обработке 2 порциями смежего этилацетата. Кислые экстракты объединяют, высушивают и вьшаривают с получением 114 мг маслоподобного продукта. В результате кристаллизации из смеси толуола с хлорос ормом и перекристаллизации из толуола получают 40 мг очищенного продукта; т/е - 228. Данные элементарного анализа для С,гН,ОзЫ,.0,. Вычислено, %: С 61,54; Н 3,70; N 11,96 Найдено, %: С 61,50; Н 3,89; N 11 ,52 Пример 2. А. 5-(6-Ацетокси-5-хинолил)оксазолидин-4-он-2 тион . Аналогично примеру 1 А 0,77 г .6-метоксихинолин-5-карбальдегида подвергают конверсии в целевой продукт. После резкого охлаждения с понощью льда первую порцию продукта (190 мг) выделяют экстракционной обработкой этилацетатом, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха. Вторую порцию продукта (176 мг) вьщеляют аналогичным путем, доведя величину рН водной фазы до 8 добавлением бикарбоната натрия и экстракционной обработкой дополнительным количеством этилацетата. Величина т/е для обеих порций про-, дукта составляет 274. Величина ni/e для второй порции составляет 253, что указывает на загрязнение целевого вещества продуктом следующей стадии. Б. 5-(6-Метокси-5-хинолил)-оксазолидин-2,4-дион 0,36 г (1,81 ммоль) объединенных порций продукта стадии А растворяют в 15-мл метанола. В раствор по каплям добавляют 0,56 г (2,62 ммоль) метапериодата натрия в 7,2 мп 5%-ного раствора бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают добавлением воды, подкисляют и подвергают экстракционной обработке двумя порциями зтилацетата. I1 Органические экстракты объединяют, высушивают над безводным сульфатом магния, отфильтровьшают и выпаривают досуха с получением 110 мг продук та. Величину рН войной фазы доводят до 7 и экстракционной обработко этилацетатом получают дополнительно 100 мг сырого продукта. Порции сырого продукта объединяют, растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия, подкисляют до рН 4, добавляют уксусную кислоту и подвергают экстракционной обработке дополнитель ным количеством этилацетата. Органические экстракты объединяют и выпа ривают досуха. Растирание остатка в диэтиловом эфире и последующая вьщер жка смеси в спокойном состоянии до завершения кристаллизации позволяет получить 34 иг целевого продукта с т. Ш1. 144-146°С. Пример 3. А. 5-(7-Метокси-8-хинолил)-оксазолидин-4-он-2-тионАналогично примеру 1А, но с доведением величины рН до 7 добавлением бикарбоната после охлаждения водой и путем экстракционной обработки этилацетатом, проводят конверсию 2,0 г (10,7 ммоль) 7-метоксихинолин-8-карбальдегида в 1,17 г целевого про дукта; R 0,7 (смесь этилацетата с хлороформом в соотношении 2:1). Этот продукт не разделяют между водным раствором основания и этилацетатом и не вьщеляют второй порции высаливанием водной фазы с последующей экстракционной обработкой. Б. 5-(7-Метокси-8-хинолил)-оксахолидин-2,4-дион 0,74 г (2,7 ммоль) продукта стадии А объединяют с 30 мл метанола и 15 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия. Затем в смесь добавляют по каплям 1,15 г (5,4 ммоль) метапериодата натрия в 15 мл воды. После пере мешивания в течение 3 ч. при комнатной температуре реакционную смесь ох ладдают водой, подкисляют до рН 2-3 и подвергают экстракгщонной обработке двумя порциями этияацетата. Экстракты объединяют, высушивают и выпаривают досуха с получением 350 мг продукта. В результате перекристаллизации из вод1л получают 100 мг очищенного целевого продукта с т.ш.207 . )7 Данные элементарного анализа для С,, HgNjOg-1,2,. Вычислено ; %: С 59,40; Н 4,34; N 10,66 Найдено, %: С 59,33; Н 4,01; N 10,66 Пример 4. А, 5-(5-Бром-2-тиенил)2-тиоксооксазолидин-4-он 7,9 г (0,123 ммоль) цианида калия и 10 г (0,104 ммоль) тиоцианата калия смешивают между собой в 8 мл воды и перемешивают при . В смесь добавляют затем 20 г (0,104 ммоль) 5-бром-2-тенальдегида, в результате чего образуется шлам. Далее добавляют 50,7 мл 50%-ной соляной кислоты. Реакционную смесь разбавляют 104 мл воды и перемешивают 48 ч. За этот промежуток времени образуется гранулированный твердый материал. Его выделяют фильтрованием и распределением между хлороформом и 5%-ным раствором бикарбоната натрия. Затем отфильтровывают , водный слой отделяют, подкисляют и выпавший в осадок продукт отделяют фильтрованием. Перекристаллизация из толуола позволяет получить 2,08 г очищенного 5-(5-бром-2-тиенил) -2-тиоксооксазолидин-4-она с температурой плавления 119-120С, т/е 279-277. Данные элементарного анализа для СтН ВгЫОгЗг Вычислено, %: С 30,23; Н 1,95; N 5,04 Найдено, %: С 30,54; В 1,72; N 5,26. Б. 5-(5-Бром-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион. 1,5 г 5-(5-бром-2-тиенил)-2-тиоксооксазолидин-4-она растворяют в 10 мл смеси воды с этанолом в соотношении 1:1 при 50С. Затем в раствор добавляют 7,0 мп 30%-ной перекиси водорода, одновременно перемешивая раствор до помутнения. После до1бавления 1 мл этанола реакционная смесь светлеет. Далее смесь 30 мин ввдерживают при , несколько охлажда- ют, разбавляют 100 мл воды и подвергают экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовый экстракт промывают двумя 50-мш1лилитровыми порциями раствора бикарбоната натрия. Объединенные водные экстракты,осветляют фильтрованием, подкисляют добавлением соляной кислоты до рН 1,0 и отфильтровьдаают с п -учением 0,51 г (36%-ный выход) 5-(.5-бром-2-тиенил)оксазолидин-2,4-диона с т.пл. 139139,5°С, т/е - 263/261. Данные элементарного анализа для C H BrNOjS Вычислено, %: С 32,08; Н 1,54; N 5,34 Найдено, %: С 32,16; Н 1,69; N 5,47. Аналогично получают другие соединения общей формулы I, представленные в табл. 1. Гипогликемическое действие соединений общей формулы I определяют в соответствии с процедурой испытаний на глюкозную TOJfepaHTHOCTb, которая описана ниже. С этой целью в качестве подопытных животных для проведения экспериментов испытаний Исполь(Содержание глюкозы в крови (С животных контр ольной группы) Содержание глюкозы в крови жи

В ходе проведения испытания сни- жение содержания глюкозыв крови на 9% или более обычно рассматривается как удовлетворительная или Физико-химические характеристики соединений формулы I З-Пиридил 2-Метокси Т. Ш1. 1832-ЭтоксиТ. пл. 1405-Хлор-2-метокси Т. пл. 212-214 С; т/е 1830, 1752 см-1 5-ХЛОР-2-ЭТОКСИ Т. пл. 145-147С; т/е хлороформ)

щ/е 228

8-Хинолил 1

активгипогликемическая

заметная ность.

В тавл .2 представлена гипогликемическая активность предлагаемых соединений. 186°С; Rf 0,32 (1:2 этил ацетат:хлороформ) 143С; т/е 27278 , зуют здоровых самцов белой крысы. Подопытным животным не давали корма 18-24 ч. Затем крыс взвесили, пронумеровали и распределили по группам по 5-6 особей. Затем животным каждой группы внутрибрюшинно ввели глюко зу (1 г/кг животного веса), а перорально - либо воду (контрольная груп|па) , либо испьггываемые соединения (0,1-100 кг/мг). Содержание глюкозы в крови определяли путем взятия крови на анализ из хвостов животных как контрольной, так и подопытных групп в течение 3 ч. Принимая во внимание эквивалентное содержание глюкозы в крови у животных контрольной и подопытных групп в нулевой час, процентное снижение содержания глюкозы в крови животных по истечении 0,5;1; 2 и 3ч рассчитьшают следующим образом : ание глюкозы в крови тных подопытной группы) X 100%. х контрольной группы Таблица общей 244/242; (КВг) 3174, 3074, 2980, 256, Rf 0,56 (1:1 этил ацетат: 3-Epatt З-Хлор 5-Вром 5-Метил 5-Фенил 1-(1-Бут 3 Фурип 2,5-Диме 2-Тиенил 3-Метил 3-Метокс 3-Хлор 3-Ером

1151207

10 Лй.ОЙЭЛХв.Ц.иб-Т.. jg&jofiu 5%-ную уксусную кислоту) Т. пл. 128-130°С; Rf 0,20 (5:1 гексангэтилацетат, содержащий 5%-ную уксусную кислоту) Т. пл. 112-114 0; tn/e 201; Rf 0,25 (5:1 гексан: зтилацетат, содержащий 5%-ную уксусную кислоту) Т. пл. 126-129С; т/е;245,247; Rf 0,2 (5:1 гексангэтилацетат, содержащий 5%-ную уксусную кислоту) т. пл. 136,5-137,5 с Т. пл. 216-218 с, Rf 0,6 (1:1 гексан:этилацетат, содержащий 5%-ную уксусную кислоту) т/е 222; Rf 0,72 (этилацетат) Т. пл. 86-88С; т/е 167 Т. пл. 144-145 С; т/е 195 Rf 0,3 (1:5 этилацетат:гексан, содержащий 5%-ную уксусную кислоту) Т. пл.140-144; Rf 0,55 (1:1 этилацетат:гексан) Т. пл.138-140 С; т/е 183 Т. пл.119-12ГС; т/е 197 Т. пл.147-148°С (разложение) Т. пл.126-130 0 Т. Ш1.138-139С

n

1 Т.пл.lOS-IQg-C, m/e 5-Метил Т.пл.147-148С (разл 5-Метокси Т.пл.139-139,5°С; m 5-Бром Т.пл.233-235 С 5-Фенил I Т.пл.153-155°С; m/e 5-Бензоил 5-(2-Фенил-1,3-диоксолан-2-ил) Rf 0,65 (1:1 этилацета ную кислоту) 3-Тиенил Т. пл. 136-138С, го/е Т. пл. 164-166°С; m/e 4-Бром t Т. пл. 144-1454; га/е 4-Этокси 4-п-Пропокси Т. пл. 134-136С; ш/е 4-Мет6кси-2Т. пл. 179-18ГС; га/е -метил : 4-Этокси-2-метилТ. .пл. 136-138С; m/e ,3 Индолил 5-Бром Т. пл. 185-189С;- Rf 0 15%-ной уксусной кисло 1-Метил Т. пл. 182-153,5°С Т. пл. 150-152С 2-1иазолил Т. пл. 214-216 С (разл 2-Бенз-тиазолил 6- Хлор-8-хромаТ. пл. 170-172 0; m/e нил 6-Фтор-8Т. пл. 174-176 0; щ/е -хроманил 3-Метил изоксаТ. пл. 172-1750 золил 5-ХПОР-7-бензо(в)фуТ. пл. 154-157 О; m/e

}2 1151207U °6° J5§SS IS55 -1197ожение) e 263/261 287 т-гексан, содержащий 15%-ную уксус183; (КВг) 5.5 ,д. 5.8,а 263-261 227; (КВг) 1822, 1737, 1568 см 241 (КВг) 1827, 1747, 1564 227 (КВг) 1820, 1750, 1727, 1583 см 241 (КВг) 1824, 1743 см ,55 (1:5 этилацетат:гексан с той) ожение) 269/267 251 251, 253 5-Хлор-2,3-дигидробензо (в)фуранилТ. пл. igy-igg C; m/e 1746 смТ. пл. 202-205 0; m/e 233 Т. пл. 130-132С

Г 1погликемическое действие оксадолин-2,4-дионов в ходе проведения испытаний по определению глюкозной толерантности

1 Продолжение табл, I

t-е

Таблица 2 255/253; (KBr) 3084, 1833, 1810,

15

У-БензоСъ фуранил5-Хлор6-Хлор1151207

16 Продолжение табл.2

10 (через 1,5ч)

23 (через 0,75 ч)

11

17

18 Продолжение табл. 2

П512Ъ7