Способ получения рацемического или оптически активного гетероциклического соединения или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фармацевтически приемлемой катионной соли, когда соединение содержит карбоксигруппу Советский патент 1992 года по МПК C07D417/12 A61K31/44 A61K31/47 C07D403/12 C07D417/12 C07D213/02 C07D215/00 C07D277/62 C07D311/04 

ной соли, когда соединение содержит кар- боксигрулпу, которое может найти применение для профилактики и лечения астмы, артрита и других родственных заболеваний у млекопитающих.-, - -

Широко известна реакция алкилирова- ния (1).

Цель изобретения - синтез новых гетероциклических соединений с использованием известной реакции алкилирования, обладающих по ряду биолог 1ч е ёкШ: трестов преимуществами по сравнению с известными соединениями.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы 1, заключающимся во взаимодействии соединения формулы II

Y Y2

nrS-x KHzV W2I)«

с соединением R1 - СНа - X3, где X3 представляет собой нуклеофильно замещаемую группу, в присутствии основания, если необходимо, превращают полученное соединение формулы I в фа рма цевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или, если оно содержит карбоксигруппу, то в фармацевтически приемлемую катионную соль.

П р и м е р 1. 6-метокси-3-(3-пиридил)- метилен-4-хроманон,

К смеси 20 г (0,112 моль) ё-метокси-4- хроманона и 18,9 г (0,169 моль) 3-пиридин- карбальдегида в 100 мл метанола при 25°С добавляли 14,1 мл (0,169 моль) пирролиди- на Полученный раствор оставляли при перемешивании на 60 ч при 25°С, охлаждали до 0°С, фильтровали и получали 17,07 г (57%) целевого соединения, т.пл. 127- 131°С.

Масс-спектр (т/е) 267 (М), 238,161.150 (100%), 135 и 107.

ИК-спектр () 1671, (С 0). 1614, 1589 и 1566 см 1. 1Н-ЯМР-спектр (СДС1з). дельта (млн.д.).3,79 (с, ОСНз), 5,23 (д. J 1,5 Гц„СН2), 6,86 (д, j 8 Гц, С-8Н) 7,06 (дд, J 8 Гц, 2 Гц, С-7Н), 7,37 (д, j 1,5 Гц, винил, Н), 7,36, 7,5, 7,75, 8,52 и 8,57 (мультиплеты, 5 АгН).

Элементный анализ: вычислено для CieHiaNOa:

С 71,90; Н 4,90; N5,24%.

Найдено: С 71,72; Н 4,85; N 5,16%.

П р и м е р 2. б-метокси-3-(3-пиридилме- тил)-4-хроманон.

Смесь 25,2 г (94,4 моль) продукта, полученного по примеру 1, и 2 г 5%-ного палладия на угле и 50% воды в 1 л этилацетата гидрогенизировали при 2,5 кг/см2 давлении водорода в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю с промывкой этилацетатом и обьединен- ный фильтрат и промывочную жидкость выпаривали до получения масла. Растира- ние этого масла с диизопропиловым эфиром давало целевое соединение в виде Кристаллов, т.пл. 82-84°С.

Масс-спектр (т/е) 269 (М4), 252, 177, 150 (100%), 135, 118 и 107.

ИК-спектр () 1685 (С 0), 1618 и 1578 . 1Н-ЯМР-спектр () дельта (млн.д): 2,71 (дд. j 15 Гц. 10 Гц, ICH2Ar), 2,86 (м, СН), 3,19 (дд. j 15 и 6 Гц). ICH2Ar/, 3.75 (с, ОСНз).4,07(дд, 11 и8 Гц), СН20/,4,30 (дд, J 11,6 Гц, 1СН20), 7.82 (д, j 9 Гц, С-8Н), 7,03 (дд, j 9 и 2 Гц), С-7Н/; 7.10 (дд, j - 7,7 Гц, С-5 пир, Н), 7,27 (д, j - 2 Гц, М-5Н), 7,53 (д, J 7 Гц, С-4 пир, Н) и 8,45 (м, 2 пир. Н).

Элементный анализ: вычислено для CieHisNOs:

С 71,13; Н5.57; N5,12%.

Найдено С 71,31; Н 5,58; N5,15%.

П р и м е р 3. б-окси-З-(З-пиридилметил)- 4-хроманон,

Смесь 13,75 г (51,1 моль) целевого соединения, полученного в примере 2, 46 мл концентрированной бромистоводородной кислоты и 47 мл уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником 10 ч и затем перемешивали 12 ч при 25°С. Реакционную смесь выливали в 470 мл льда и воды и рН устанавливали равным 7,7-8 твердым бикарбонатом натрия. Образовавшийся осадок перемешивали 0,5 ч, фильтровали, промывали водой, сушили в вакууме и получали 11,79 г (90%) указанного в названии примера соединения, т.пл. 163-166°С.

Масс-спектр (т/е) 255 (М+, 100%), 241, 163, 136, 120 и 108.

ИК-спектр (КВг) 1687 (С 0), 1625, 1598 и 1582см 1. -ЙМР-спектрСДМСО-йб), дельта (млн.д.): 2,69 (дд, j 11 и 17 Гц, СН2Аг), 3,10 (м, СН и ICHaAr). 4,11 (дд, j 11 и 11 г 10СН2,4,27(дд, 11 и 5 Гц, 10СН2), 6,85(д. j 8 Гц, С-8 6,98 (дд, j - 8 и 2 Гц, С-7Н), 7,07 (д, j 2 Гц, С-5Н), 7,31 (дд, j - 9 и 8 Гц, С-5, пир Н), 7,67 (д, j 8 Гц, С-4 пир Н). 8.4 (м, 2 пир Н), и 9,48 (с. ОН)

Элементный анализ для Ci5Hi3N03 -Н20:

Вычислено: С 69,35; Н 5,24; N 5,39%.

Найдено: С 69,39; Н 5,08; N 5,37%.

П р и м е р 4, Цис- и транс-3-(3-пири- дил)метилхроман-4.6-диол

К раствору 17,86 г (70 моль) соединения, полученного по примеру 3, в 150 мл тетра- гидрофурана и 150 мл метанола при 0°С добавляли 7,94 г (0,21 моль) боргидрида натрия маленькими порциями для избежания избыточного вспенивания. Реакционную смесь перемешивали 18 ч при 0-25°С и затем растворители удаляли испарением в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл воды и 100 мл холодной хлористоводородной кис- лоты и перемешивали 20 мин. Полученный раствор подщелачивали твердым бикарбонатом натрия и смесь неоднократно экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали до масла (этот продукт является моногидратом). Гидратация смешивается со следующей операцией алкирования, так что гидратная вода замещалась этанолом путем азеотропных перегонок на роторном ис- парителе со 100 мл этанола каждая. Полученное масло сушили в вакууме до получения пены, которая ЯМР-анализом на ядрах 1Н определена как смесь транс- и цис-изомеров в отношении 3:5, содержащая 0,3 моль этанола.

Масс-спектр (т/е) 257 (М), 137, 120 и 101. 1Н-ЯМР-спектр (ДМСО-de) дельта (млн.д): 1,02 (т, J 7 Гц, СНз от этанола. 2,02 и 2.13 (м, СН). 2,42 (м, СН2Аг). 2,72 (м, ), 3,40 (м, СН2 от этанола), 3.72 (м, ICH20), 3,84 (м, СН20), 3,97 (м, ICHaO), 4,17 (после обмена ДаО, д, j 4 Гц, транс-изомер СНОД), 4,22 (после обмена Д20, д, j 2 Гц, цис-изомер СНОД) 4,22 (т, j б Гц, ОН эта- нола), 5,33 (д, j 6 Гц, ОН), 5,42 (д, j 6 Гц, ОН), 6,55, 6,70, 7,28, 7,67 и-8,28 (м, 7 АгН), 8,77 и 8,81 (с, ОН).

Пример 4,а. Цис-3-(3-пиридил)-метил- хр оман-4,6-диол.

Смесь целевого соединения по примеру 3 (6 г, 0,023 моль) и гептагидрат хлористого церия (СеС з Н20: 5,25 г, 0,0141 моль) в метаноле (125 мл) охлаждали до 0-5°С и тремя порциями добавляли боргидрид натрия (0,445 г, 0,0117 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 0,5 ч. Метанол удаляли, затем в вакууме и пенистый остаток обрабатывали хлористым аммонием (насыщенным раствором) с по- следующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме до пены. Пену обрабатывали толуолом и затем перекачивали под высоким вакуумом на не- сколько часов. Это повторяли еще 2 раза и получали соединение, указанное в названии примера (5,7 г, 94%). Анализ ЯМР на Н (см. предыдущий пример) индентифициро- валоколо4% примеси трансизомера.

П р и м е р 5. Цис- и транс-3-(3-пиридил- метил-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.

К раствору 18,3 г (71,2 моль) смеси транс- и цис-3(3-пиридил) метилхроман-4,6- диола в отношении 3:5 и 13,3 г (75,1 моль) 2-(хлорметил)-хинолина в 75 мл сухого диме- тилформамида при 0°С добавляли 1,8 г (75,1 моль) гидрида натрия в виде 60% суспензии в минеральном масле. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 0-20°С с последующим быстрым прекращением реакции добавлением избытка насыщенного хлористого аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический Экстракт 2 раза промывали насыщенным хлористым аммонием, сушили над сульфатом натрия и упаривали до масла. Этот сырой продукт очищали хроматографией на колонке с 1 кг силикагеля, элюируя смесью, состоящей из 10% изопррпанола, 10% этилацетата и 80% дихлорметана. и получали в порядке элюирования указанное в названии примера соединение, т.е. циси- зомер, 10,31 (36%), т.пл. 107-110°С, и неочищенный трансизомер, который повторно хроматографировали на 750 г силикагеля и получали целевой трансизомер, 4,89 г(17%), т.пл. 123-126°С после перекристаллизации из смеси хлористый метилен-эфир.

Цисизомер. Спектр Н-ЯМР (СДС1з) дельта (млн.д): 2,22 (м, С-ЗН), 2,59 (дд, j 12 и 6 Гц, 1СН2Аг), 2,87 (дд, j 12 и 8 Гц, ICH2Ar), 4,00 (м, ОСН2), 4,40 (д, J 3,37 Гц, СНОН), 5,22 (с, СН20), 6,73 (д. j 8 Гц, С-8Н), 6,82 (д, j 2 Гц, С-5 6,85 (дд; j 8 и 2 Гц, С-7Н), 7.18 (м, АгН), 7,48 (дд, J 8 и 8 Гц, АгН). 7,55 (м. 2АгН), 7,66 (дд. j 8 и 8 Гц, АгН). 7,75 (д, J 8 Гц, АгН), 7,95 (д, j - 8 Гц, АгН). 8,10 (д, j 8 Гц, АгН), 8,40 (м. АгН) и 8,47 (м, АгН):

Масс-спектр: (т/е) 398 (М4), 288, 261, 256, 238. 210 и 142(100%).

ИК-спектр(СНдз)3591, 3285(ОН), 1617, 1601 и 1577см 1.

Элементный анализ для С25На2№Оз:

Вычислено: С 75,36; Н 5,56; N 7.03%.

Найдено: С 75,15; Н 5,15; N 6,89%.

Трансизомер: масс-спектр (т/е) 398 (М4), 288, 261, 256 и 142 (100%).

ИК-спектр() 3583.3302 (ОН), 1618, 1601 и 1577см 1.

1Н-ЯМР-спектр (СДС1з) дельта (млн.д.): 2,15(м, С-ЗН), 2,48 (дд, j 13 и8 Гц. 1СН2Аг), 2,69 (дд, j 13 и 6 Гц СН2Аг). 3,85 (дд, j 12 и 6 Гц, СН20), 4,15 (дд, j 12 и 3 Гц, ICHaO), 4,41 (д, j 3,95 Гц, СНОН), 5.27(с, СН20), 6.77 (д, j - 8 Гц, С-8Н), 6,90 (дд, j - 8 и 2 Гц, С-7Н), 7,16 (м, АгН), 7,46 (м, 2АгН). 7,63 (д. j 8 Гц, АгН), 7,69 (м, АгН), 7,79 (д, J 8 Гц) АгН /, 8,02 (д, j 8 Гц, АгН), 8,15 (д. J 8 Гц, АгН).

Элементный анализ для С2бН22М20з:

Вычислено: С 75,36; Н 5,56; N 7,03%.

Найдено: С 75.15; Н 5,55; N 6,89.

Пример 5.а. Цис-3-(3-пиридил)-метил- 6-(2-хинолил}-метокси-4- хроманол.

К раствору 10 г (38,8 моль) целевого соединения, полученного по примеру 4,а, и 7,02 г (39,5 моль) 2-хлорметилхинолина в 70 мл диметилформамида добавляли одной порцией 1,58 г (39,5 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 25°С, быстро прекращали реакцию избытком насыщенного хлористого аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным хлористым натрием, сушили над сульфатом магния и выпаривали до получения пены, которую кристаллизовали и перекристалли- зовывали из смеси хлорформдиизопропило- вый эфир и получали 11,1 г (72%) целевого продукта, идентичного циссоединению из предыдущего примера.

П р и м е р 6. 3S, 4S- и 3R,4R-3-(3-nnpn- дил)-метил-6-(2-хинолил)- метокси-4-хрома- нила R-0-ацетилманделат.

К раствору 4 г (10,1 ммоль) целевого цисизомера, полученного в двух предыдущих примерах, 2,3 г (11.,8 ммоль) (R)-(-)-0- ацетилминдальной кислоты и 1,44 г (11,8 ммоль) 4-N,N- диметиламинопиридина в 20 мл дихлорметана добавляли 2,27 г (11 ммоль) дициклогексилкарбодиимида при 0°С. Реакционную смесь перемешивали 16 ч, нагревали приэтомдо25°С. Реакционную смесь фильтровали и фльтрат упаривали до масла. Хроматография этого сырого продукта на колонке с 600 г силикагеля с элюиро- ванием смесью 3% изопропанола, 5% этилацетата и 92% дихлорметана давала в последовательности элюирования 1,78 г (31 %)38,45-диастеромера, указанного в названии примера, и 2,08 (36%) 3R,4R-AnacTe- реомера, указанного в названии примера, в виде масла.

35,45-изомер: масс-спектр (т/е) 574 (М4), 397, 381, 28, 149, 147 и 142 (100%).

ИК-спектр () 1745 (С 0), 1619,

1600и 1579см 1.

1Н-ЯМР-спектр (), дельта (млн.д,): 1,91 (дд, j 15 и 10 Гц, ICH2Ar), 2,2 (ICH2Ar перекрывается пиком при 2,23), 2,23 (с, Ас), 2,35 (м, С-ЗН), 3,87 (м, ОСН2), 5,29 (с, СН20), 5,93 (д, J 3 Гц, С-4Н), 5,98 (с, манделат СН), 6.76 (д, j 9 Гц, С-8Н), 6,96 (м, С-5, 7Н) и 7,1-8,5 (9М, 15АгН).

ЗР,4Р-изомер: масс-спектр (т/е) 574 (М4) 397, 381, 288 (100%) 261. 238, 147 и 142.

ИК-спектр () 1742 (С 0), 1619,

1601и 1577см 1.

1Н-ЯМР-спектр () дельта (млн,д.): 2,22 (с, Ас), 2,48 (м. С-ЗН) 2.57 (дд, j - 14,9 Гц, 1СН2Аг), 2,83 (дд, j 14 и 6 Гц, ICH2Ar), 3,98 (м, ОСН2) 5,08 (м, ), 4,99 (с, СН эфира 5 миндальной кислоты), 5,93 (д, J 3 Гц, С-4Н), 6,59 (с, j - 3 Гц С-5Н). 6,69 (д, J 9 Гц, С-8Н). 6,84 (дд, j - 9 и 3 Гц, С-7Н), и 7,1-8,5 (8м, 15 АгН).

Строение и абсолютная стереохимия 10 этих размеров были подтверждены рентге- ноструктурными анализами. Для этой цели 35,4$-изомер был перекристаллизован из метанола, т.пл. 135-136°С (альфа)20 Д -7,78°(тетрагидрофуран, ,0465). 15 Элементный анализ для Сз5Нзо№Об: Вычислено: С 73,15; Н 5,26; N 4,88%. Найдено: С 72,88; Н 4,89; N 5,00%. Для той же цели 3R,4R-H30Mep был перекристаллизован из смеси хлороформ-гек- 0 сан, т.пл. 126,5-128°С, (альфа)20 Д +5а65° (тетрагидрофуран, с 0,034).

Элементный анализ для Сз5Нзо№Об 1 /4 Н20:

Вычислено: С 72.59; Н 5,31; N 4,84%. 5 Найдено: С 72,39; Н 5,30; N 4,80%.

Пример. 35-(3-пиридил)-метил-6-(2- хинолил)-метокси-45- хроманол.

35,45-диастереомерный сложный эфир, указанный в предыдущем примере, 1,78(3,1 0 ммоль) и 4,92 г (35,7 ммоль) карбоната калия в смеси с 38 мл метанола, 38 мл тетрагидро- фуранаи 10мл воды перемешивали 16ч при 25°С. Органический растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток раство- 5 ряли в 500 мл воды и 100 мл дихлорметана. Органический слой вместе с тремя 100 мл экстрактами водного слоя сушили над сульфатом магния и выпаривали до получения масла. Неочищенный продукт кристаллизо- 0 вали из смеси диизопропиловый эфир-дих- лор метан и получали 1,06 г (88%) соединения, указанного в названии примера, т.пл. 137-138°С, (альфа)20 Д -98,40°. (СНзОН, с 0,01045).

5 Масс-спектр (т/е) 398 (М+ 100%), 288, 263, 256, 238 и 142.

ИК-спектр () 3589, 3244 (04), 1618, 1600 и 1577см 1.

1Н-ЯМР-спектр () дельта (млн.д.):

0 2,24 (м, С-ЗН), 2.16 (дд, j 14,8 Гц, ICH2Ar),

2,89 (дд, j 14 и 8 Гц, ICH2Ar)4,02 (м. ОСН2),

4,41 (д, j 3 Гц, С-4Н), 5,22 (с, СН20), 6,75 (д,

J 8 Гц, С-8Н), 6.83 (д. j 2 Гц, ), 6,86 (д,

j 8 и 2 Гц, С-7Н), 7,2 (м, IArH)- 7-49 (м, (АгН)5 7-57 (м, 2АгН), 6,67 (ддд, j 8.8 и 2 Гц. IArH),

7,77 (д, j 8 Гц, IArH), 7,98 (д, j 8 Гц, IArH),

8,11 Сд, j 8 Гц. IArH), 8,42 (м, IArH) и 8,49 (д.

I 2 Гц, IArH).

Элементный анализ для С25Н221М2Оз: Вычислено: С 75.36; Н 5,56; N 7,03%.

Найдено: С 75,06; Н 5,36; N 7,00%.

П р и м е р 8. (3-пиридил)-метил-6-(2- хинолил)-метокси-4Р- хроманол.

Способом, описанным в предыдущем примере, целевой ЗР,4Р-диастереомерный сложный эфир по примеру 6, 2,08 г (3,62 ммоль) превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, 1,15 г (80%), перекристаллизованное из смеси ди- изопропиловый эфир-дихлорметан , т. Пп. 137-138°С, ( а)20 Д - + 98,40° (СН3ОН, с 0,0985).

Масс-спектр (т/е) 398 (М+) 288, 261,256, 238 и 142(100%).

ИК-спектр()3588, 3285 (ОН), 1619, 1600 и 1577см 1.

1Н-ЯМР-спектр (СДОз) д /(млн.д.): 2,24 (м, С-ЗН), 2,61 (дд. j 14 и 8 Гц, ICH2Ar), 2,89 (дд. J 14 и 8 Гц, ICH2Ar), 4,41 (д, j 3 Гц, С-4Н), 5,22 (с. СН20), 6,75 (д, J 8 Гц, С-8Н), 6,83 (д, j 2 Гц. С-5Н), 6,86 (дд, j 8 и 2 Гц, С-7Н), 7,2 (м, lArH). 7,49 (м, IArH), 7,57 (м. 2 АгН). 6,67 (дд, j 8,8 и 2 Гц, IArH), 7,77 (д, j 8 Гц, IArH), 7.98 (д, j 8 Гц, IArH, 8,11 (д, j 8 Гц IArH), 8.42 (м, IArH) и 8,49 (д, j 2, IArH).

Элементный анализ С2бН22№Оз:

Вычислено: С 75,36; Н 5,56; N 7,03%.

Найдено: С 75,19; Н 5,38; N 6,97%.

П р и м е р 9. 6-бензилокси-3-фенокси-4- хроманон.

Раствор 17 г 3-диазо-6-бензиокси-4- хроманона и 17 г фенола в 100 мл толуола нагревали до 110°С в масляной бане. Добавляли димер ацетата родия (II) 50 мг одной порцией. После прекращения выделения азота (5 мин) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли эти- лацетатом и промывали 10%-й гидроокисью натрия для удаления избытка фенола. Органический слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали хроматографией на колонке силикагеля, элюируя дихлорметаном, и получали 2,6 г целевого соединения, т.пл. 100-102°С.

1Н-ЯМР-спектр () дельта (млн.д.): 4,4 (м. 2Н). 4,84 (м, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 6,82 - 7,40 (м, 13Н).

Примерю. 6-окси-3-фенокси-4-хро- манон.

Смесь 2,76 г целевого соединения гго примеру 9,60 мл этилацетата и 850 мг катализатора 10%-ного палладия на угле гидро- генизировали под давлением водорода 3,1 кг/см2 в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат выпаривали в вакууме. Получали целевое соединение в виде твердого желтого вещества, т.пл. 142- 146°С.

Масс-спектр (т/е), вычислен для CisHi204: 256, 0736; найдено: 256, 0713.

Н-ЯМР-спектр (ацетон-de) б/ (млн.д.): 4,6 (м, 2Н), 4,15(дд, 1Н), 6,8-7,3 (м. 8Н). 5П р и м е р 11. Цис- и транс-3-феноксихроман-4,6-диол.

К раствору 1,86 г целевого продукта, полученного в предыдущем примере, в 50 мл тетрагидрофурана добавляли 550 мг алю0 могидрида лития. Реакционную смесь перемешивали 2 ч, затем реакцию прекращали водой, подкисляли до рН 4, разбавленной хлористоводородной кислотой, и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой

5 сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Получали неочищенный продукт в виде смеси продуктов реакции, которую растирали с дихлорметаном, фильтровали и получали чистое циссоединение, указанное

0 в названии примера, 650 мг, т.пл. 207- 208°С. Фильтрат выпаривали в вакууме и разделяли хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью хлороформ-эфир. Было получено всего 800 мг менее полярно5 го циссоединения и 450 мг более полярного трассоединения (т.пл, 144-146°С).

Цисизомер: масс-спектр (т/е) 258 (М4).

1Н-ЯМР-спектр (ацетон-de) дельта

(млн.д.): 4,00-4,18 (с, 2Н), 4,74 (м, 1Н), 4,95

0 (м, 1Н), 6,5-7,40 (м, 8Н).

Трансизомер: 1Н-ЯМР-спектр (ацетон- de) дельта (млн.д.): 4,25 (с, 2Н), 4,5-4,7 (м, 2Н), 6,55-7,3 (м,8Н).

П р и м е р 12. Цис-З-феноксихроман-4,65 диол.

Смесь 10,04 г целевого соединения, полученного в примере 9, 200 мл метанола, 100 мл тетрагидрофурана и 1 г катализатора - 10%-го палладия науглегидрогенизирова0 ли при давлении водорода около 3 кг/см2 в течение 24 ч. Катализатор удаляли фильтрацией, фильтрат выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который растирали с дихлорметано м и получали 4,9

5 г целевого соединения, указанного в названии примера, имеющего свойства, идентичные таковым циссоединения, полученного в предыдущем примере.

П р и м е р 13. (2+-)-цис-3-фенокси-6-(20 хинолил)-метокси-4- хроманол.

К раствору 800 мг целевого продукта, полученного в предыдущем примере, и 8,5 мг 2- хлорметилхинолина в 55 мл диметилформамида добавляли 299 мг 50%-го гидрида натрия. Реак5 ционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом: Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия, упаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали растиранием с эфиром, и

получали 455 мг соединения, указанного в названии примера, т.пл, 151 153°С.

1Н-ЯМР-спектр (ДМСО-de) дельта (млн.д.): 4,1-4,3 (м, 2Н), 4.75 (с, 1Н), 4,85 (с. 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,55 (д. j 1 Гц, 1Н), 6,65-8,0 (м, 14Н), 8,40 (д, j 1 Гц 1Н).

П р и м е р 14. (±)-транс-фенокси-6(2-хи- нолил)-метокси-4- хроманол.

К раствору 450 мг транссоединения, полученного по примеру 11, и 461 мг 2-хлор- метилхинолина в 30 мл диметилформамида добавляли 168 мг50%-ного гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч. затем выливали выводу и экстрагировали этилацетатом. Эти- лацетатный слой сушат над сульфатом натрия, упаривали в вакууме и Получали сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке силикагеля, элюируя дихлорме- тзном, и перекристаллизацией из смеси дихлорметан-изопропиловый эфир и получали 160 мг целевого соединения, т.пл. 127°С.

Пример15. (±}-цис-6-(5-фтор-2-бензо- тиазолил)-метокси-3- фенокси-4-хроманол.

Смесь 256 мг циссоединения, полученного в примере 11, 221 мг 2-хлорметил-6- фторбензотиазола, 415 мг карбоната калия, 165 мг йодистого натрия и 25 мл ацетона нагревали с обратным холодильником в течение полусуток (оставляли на ночь). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и неорганические вещества удаляли фильтрацией. Фильтрат выпаривали для получения неочищенного продукта, который очищали хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью дихлорме- тэн-эфир, и растирали с эфиром с получением 150 мг целевого соединения, т.пл. 144- 145°С.

Масс-спектр вычислен для CaaHieNFS: 423, 0940. найдено: 423, 0914.

1Н-ЯМР-спектр (ацетон-бе) дельта (млн.д.): 4,2-4,45 (м, 2Н), 4.85 (с, 1Н). 5,05 (с, 1Н), 5,5 (с, 2Н), 6,7-7,4 (м, 7Н), 7.75 (д, J 2 Гц, 1Н), 8,05 (м, 1Н).

П р и м е р 16. 3S.4R- и ЗР,45-3-фенокси- 6-(2-хинолил)-метокси-4- хроманиловый эфир R-0-ацетилминдальной кислоты.

К раствору 1,96 г соединения, полученного в примере 13, 710 мгдиметиламинопи- ридина и 1,13 г (Р)-(-)-0-ацетилминдальной кислоты добавляли 1,2 г дициклогексилкар- бодиимида. Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре при помешивании на ночь. Выпавшую в осадок дицикло- гексилмбчёвину удаляли фильтрацией и фильтрат выпаривали в вакууме для получения смеси продуктов реакции. Смесь разделяли хроматографией на колонке силикагеля,

элюируя смесью дихлорметан-изопропило вый эфир. Менее полярный продукт собирали и перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан и получали 610 мг продукта, т.пл. 92-94°С. Более полярный продукт собирали и перекристаллизовывали из смеси эфир-гексан и получали 577 мг продукта с т.пл. 107-108°С.

Один из этих диастереомерных циссое0 динений обладает указанной в названии примера 35,4В-хроманильной стереохимией, а другой - ЗР,45-хроманильной стереохимией. Хотя их абсолютая стереохимия самостоятельно еще не определена, но, ос5 новываясь на их полярности и оптическим вращении, можно полагать, что менее полярный изомер является 35,4Р-диастереои- зомером.,

П р и м е р 17. (-)-35-фенокси-6-(2-хино0 лил)-метокси-4Р -хромано.

Смесь 610 мг менее полярного сложного эфира, полученного в предыдущем примере, 1.7 г карбоната калия, 4 мл воды, 13 мл метанола и 13 мл тетрагидрофурана ос5 тавляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Избыточный карбонат калия удаляли фильтрацией, а фильтрат выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очиаоли

0 растворением в этилацетате и промыванием водой. Этилацетатный слой сушили, выпаривали и получали 400 мг соединения, указанного в названии примера, т.пл. 155- 157°С (альфа) Д -21,6° (с 0,005, тетрагид5 рофуран).

Абсолютная стереохимия этого циссоединения, по-видимому, 3S.4R.

П р и м е р 18. (+)-ЗН -фенокси-6- (2-хино- лил)-метокси-45 -хроман.

0Смесь 577 мг более полярного сложного

эфира миндальной кислоты по примеру 16, 1,6 г карбоната калия. 4 мл воды, 13 мл тетрагидрофурана и 13 мл метанола оставляли на ночь при перемешивании при ком5 натной температуре. Избыток карбоната калия удаляли фильтрацией и фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Этилацетатный слой сушили, выпаривали и получали

0 300 г продукта, т.пл. 159-160°С.

(а) д + 19,6° (с 0,005, тетрагидрофу- ран). Абсолютная стереохимия этого циссоединения, повидимому, 3R.4S,

П р и м е р 19. 6-бензилокси-3-(4-меток5 сифенокси)-4-хромано.

Заменяя фенол молярным эквивалентом 4-метоксифенола, способ из примера 9 был применен для превращения З-диазо-6- бензилокси-4- хроманона (22 г) в настоящий целевой продукт, 6,8 г. т.пл 98 100°С.

П р и м е р 20. (±)-цис-3-(4-метоксифенок- си)-4,6-х рома ндиола.

Способом, описанным в примере 12, превращали соединение, полученное в предыдущем примере, в указанное в назва- нии настоящего примера соединения, 2,7 г, т.пл. 187-189°С.

1Н-ЯМР-спектр (ДМСО-с б) дельта (млн.д.): 3,70 (с, ЗН), 4,05,4,30 (м, 2Н), 4,55(с, 1Н). 4,80 (с, 1Н). 6,50-7,10 (м, 7Н).

Пример21. (±)-цис-3-(4-метоксифенок- си)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 13, соединение, полученное в предыдущем примере (2,7 г), обращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, 1,1 г т.пл, 131-132°С.

Н-ЯМР-спектр (ДМСО-de), д , (млн.д.): 3,65 (с, ЗН), 4,05-4,3 (м, 2Н), 4,55 (с, 1 Н), 4,85 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,55 (д, J 1,1Н), 6.70-8,4 (м. 13Н).

Пример22. (±)-цис-6-(5-фтор-2-бензо- тиазолил)-метокси-3-(4- метоксифенокси)-4- хроманол.

Способом, опи( энным в примере 15, це- левое соединение по примеру 20 (0,70 г) превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, 0,11 г, т.пл. 180-181°С.

Масс-спектр (т /е) вычислен для C24H20N05FS: 453, 1047; найден: 453, 1043.

П р и м е р 23. (t-V и (-)-цис-3-(4-метокси- фенокси)-6-(2- xw олил)-меюкси-4-хрома- нол.

Способами, описанными в примерах 16-18, целевое соединение по примеру 21 (3,55 г) разделяли на следующие целевые соединения:

(+)-изомер, 0,29 г, т.пл. 152-154°С (альфа) д- +400°(с 0,005, дихлорметан); по-ви- димому 35,4-Р-изомер.

(-)-изомер: 0,40 г, т.пл. 152-154°С. (альфа) д -42,9° (с 0,005, дихлорметан); по-видимому 3R,4S-H3OMep,

П р и м е р 24. Г -бензилокси-3-(3-меток- сифенокси)-4-хромс нон.

Заменяя фенол молярным эквивалентом 3-метоксифенола, применяли метод, описанный в примере 9, для превращения З-диазо-6- бензилокси-4-хроманона (76 г) в настоящее целевое соединение 5,5 г, т.пл. 98-100°С.

1Н-ЯМР-спектр () дельта, (млн.д.): 3.85 (с, ЗН), 4,45-4,55 (м, 2Н), 5,0-5,2 (М. ЗН). 6,5-7.6 (м. 12Н).

П р и м е р 25. (±)-цис-3-(3-метоксифенок- с и)-4,6-х рома н дно л.

Способом, описанным в примере 12, соединение, полученное в предыдущем примере (5,5 г) превращали в настоящее целевое соединение, 2,3 г, т.пл. 187-189°С.

Масс-спектр (т/е) вычислен для CieHieOs: 288,0998: найдено: 288,0989.

П р и м е р 26. (±}-цис-3-{3-метоксифенок- си)-6-(2-хинолил)- метоксифенокси-6-(2-хино- лил)-метокси-4-хроманол.

Способом по примеру 13 превращали соединение, полученное в предыдущем примере (2,26 г), в настоящее целевое соединение, 3,5 г, т.пл. 128-129°С.

П р и м е р 27. 7-бензилокси-3,4-дигид- ро-4-фенокси-1-бензоксепин- 5(2Н)он.

К раствору 1,4 г фенола в 50 мл тетра- гидрофурана.добавляли 720 мл 50%-го гидрида натрия. После перемешивалия в течение 30 мин добавляли раствор 4,5 г неочищенного 7-бензилокси-4-бром-3,4- ди- гид ро-1-бен зоксепин-5(2Н)-о на. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 5 ч. Тетрагидрофуран испаряли в вакууме, а остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Этилацетат- ный слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали перекристаллизацией из метанола и получали 2 г целевого соединения, т.пл. 112-114°С.

Масс-спектр (т/е) вычислено для С28Н20СМ: 360, 1361; найдено: 360, 1401.

Пример 28. 3,4-дигидро-7-окси-4-фе- нокси-1-бензоксепин- 5(2Н)-он.

Смесь 2 г продукта, полученного в предыдущем примере, 200 мг 10% палладия на угле и 50 мл метанола гидрогенизировали в вибраторе Рарра при 3,5 кг/см2 в течение 2,5 ч. Катализатор удаляли фильтрацией, фильтрат выпаривали в вакууме и получали 1,5 г неочищенного продукта, который использовали без очистки на следующей операции.

П р и м е р 29, Цис- и транс-2,3,4,5-тет- рагидро-4-фено4кси-1- бензоксепин-5,7-ди- ол.

К раствору 3,5 г продукта, полученного в предыдущем примере, в 100 мл тетрагид- рофурана добавляли 1 г алюмогидратэ лития. Реакционную смесь перемешивали пои комнатной температуре в течение 15 мин, затем быстро прекращали реакцию водой, подкисляли до рН 4, разбавленной хлористоводородной кислотой, и экстрагировала этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали в вакууме и получали смесь продуктов реакции. Их разделяли хроматографией на колонке си- ликагеля, элюируя смесью дихлорметан- эфир, и получали 0,9 г менее полярного целевого транссоединения и 1,2 г более полярного целевого соединения, оба в виде масел.

П р и м е р 30. (± трэнс-2,3,4,5-тетрагид- ро-4-фенокси-7-{2-хинолил)-метокси-1-бензо- ксепин-5-ол.

К раствору 840 мг транссоединения, полученного в предыдущем примере, в 25 мл диметилформамида добавляли 154 мг 50%-го гидрида натрия. После перемешивания 20 мин добавляли 570 мг 2-хлорметил- хинолина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этила- цетатовый слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме для получения неочищенного продукта. Его очищали перекристаллизацией из смеси метэнол-изопро- пиловый эфир и получали 820 мг целевого продукта, т.пл. 128-129°С.

П р и м е р 31. (±)-цис-2,3,4,5-тетрагидро- 4-фенокси-7-(2- хинолил)-метокси-1-бензо- ксепин-5-ол.

К раствору 950 мг циссоединения, полученного по примеру 29, в 25 мл диметилформамида добавляли 173 мг 50%-го гидрида натрия. После 20-минутного перемешивания добавляли 641 мг 2-хлорметил- хинолина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, выливали в водуи экстрагировали этилацетатом. Этила- цетатный слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме для получения неочищенного продукта, который очищали перекристаллизацией из смеси метилового эфира уксусной кислоты и гексана и получали 200 мг целевого соединения, т.пл. -130- 132°С.

П р и м е р 32. Смесь 17 г 6-бензияокси- 4-хроманона, 11,3 г 3-карбометоксибен- зальдегида, 14,4 г пирролидина, 100 мл тетрагидрофурана и 300 мл метанола перемешивали при комнатной температуре полусутки (оставляли на ночь при перемешивании). Летучие компоненты выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали хроматографией на колонке сили- кагеля, элюируя дихлорметаном. Фракции продукта объединяли и концентрировали до масла, которое кристаллизовалось при растирании с метанолом и получали 17,2 г целевого продукта, т,пл. 109-112°С.

П р и м е р 33. 6-окси-3- 3-(метоксикар- бонил)-бензил -4-хроманон.

Смесь 17 г продукта, полученного в предыдущем примере, 1.7 г катализатора- 10% палладия на угле, 200 мл тетрагидрофурана и 200 мл метанола гидрогенизировали в вибраторе Рагг а при давлении 2,8 кг/см2 в течение 3 ч, Катализатор удаляли фильтрацией, а летучие компоненты выпаривали в вакууме и получали 10,6 г целевого продукта.

Н-ЯМР(ацетон-с1б) дельта, млн.д.: 2,653,30 (м, ЗН). 3,80 (с, ЗН), 4,2 (дд, j 4 и 8 Гц, 2Н), 6,80-8,30 (м, 7Н).

П р и м е р 34. Цис- и транс-3- 3-(3-меток- сикарбонил)-бензил}- хроман-4,5-диол. Способом, описанным в примере 4, продукт, полученный в предыдущем примере, превращали в разделенные хроматографией целевые соединения, указанные в названии настоящего примера, с теми же выходами. Этот цисизомер (т.пл. 135-137°С)

менее полярен и трансизомер (т.пл. 158- 160°С) более полярен; тонкослойная хроматография (дихлорметан-эфир в отношении 7:3), Rf 0,25 и 0,20 соответственно.

П р и м е р 35. (±)-цис-3- 3-{метоксикарбонил)-бензил}-6-(2- хинолил}-метокси-4-хро- мэнол.

Способом, описанным в примере 30, цисизомер целевого продукта, полученного в предыдущем примере, переводили в целевой продукт, указанный в названии настоящего примера, примерно с тем же выходом. П р и м е р 36. (±)-транс-3-{3-{метоксикар- бонил)-бензил1 6-(2- хинолил)-метокси-4-хро- манол.

Способом, описанным в примере 30, трансизомер целевого продукта, полученного в примере 34, превращали в целевой продукт, указанный в названии настоящего примера, примерно с тем же выходом, т.пл.

153-154°С.

Масс-спектр (т/е) вычислено для C28H25NC-5: 455, 1733; найдено: 455, 1721.

Пример37. (±)-цис-3-{3-карб0ксибен- зил)-б-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.

К раствору продукта примера 35 (0,50 г) в 30 мл метанола и 7,5 мл тетрагидрофурана добавили 2,5 мл 5н. NaOH. Смесь выпаривали в вакууме, остаток помещали в воду и доводили рН до 5 водным раствором HCI.

Осадок продукта, указанного в заголовке, выделяли фильтрацией. Выход 0,14 г, т.пл. 165-168°С.

П р и м е р 38. (±)-цис-6-(5-фтор-2-бейзо- тиазолил)-метокси-3-(3- метоксикарбонил)- бензил-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 15, переводили целевое циссоединение по примеру 34 (0,74 г) в целевой продукт, указанный в названии настоящего примера, 0,70 г. т.пл. 171-173°С.

П р и м е р 39. (± цис-3-(3-карбоксибен- зил)-6-(5-фтор-2- бензотиазолил)-метокси-4- хроманол.

Способом, описанным в примере 37. превращали целевой продукт, полученный в предыдущем примере (0,7 г), в целевой продукт, указанный в названии настоящего примера, 0,4 г. т.пл. 208-210°С.

П р и м е р 40 (±)-транс-3-{3-карбокси- бензил)-6-(2-хинолил}- метокси-4-хроманол.

Способом, описаннывм в примере 37, превращали целевой продукт, полученный по примеру 36 (0,5 г, в целевой продукт, указанный в названии настоящего примера, 0,1 г. т.пл. 20б-209°С.

П р и м е р 41. (±)-транс-6-(5-фтор-2-бен- зотмазол)-метокси-3- 3- (метокси-карбонил)- бензил -4-хроманол

Способом,огги( энным в примере 15, целевое транссоединение, полученное в примере 34, переводили в целевой продукт, указанный в названии настоящего примера, с тем же выходом.

П р и м е р 42. (±)-транс-б-(5-фтор-2-бен- зотиазолил)-метокси-3-(3-карбоксибензил)-4- хроманол.

Способом, описанным в примере 37, переводили целево й продукт, полученный в предыдущем примерз (0,45 г), в продукт реакции, указанный в названии настоящего примера, 0,33 г, т.пл. 189-190°С.

Пример 43. 6-(2-хинолил)-метокси-4- хроманон.

Смесь 6-окси-хроманона (10 г, 0,0609 моль), 2-хлорметил-хинолина (11,9 г, 0,0670 моль), йодистого натрия (10 г, 0,0670 моль), карбоната калия (25,3 г, 0,183 моль) и ацетона (200 мл) оставляли на ночь при нагревании с обратным холодильником в атмосфере. Через 17 ч реакционная смесь выглядела светлее и анализ тонкослойной хроматографией показал полное превращение исходного материала в несколько менее полярный продукт (ТСХ: 10% смесьэтилаце- тат-дихлорметан). Смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (400 мл), промывала водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме до получения темно-коричневого масла. Очисткой хроматографией на колонке силикагеля с вымыванием смесью этилаце- татдихлорметан получали целе-вое соединение в виде несовсем белого твердого вещества, 15.3 г(82%).т.пл. 112-114°С; ТСХ (этилацетат-дихлорметан в отношении 1:9), Rf 0,30.

П р и м е р 44. 3-(4-метоксикарбонил)- бензилиден-6-(2-хинолил)- метокси-4-хро- манон.

Способом, описанным в примере 1, целевое соединение по предыдущему примеру (5 г, 0,0164 моль), метиловый эфир

4-формидбензойной кислоты (3,2 г, 0,0194 моль) и пирролидин (9,37 мл, 0,0286 моль) превращали в целевое соединение, указанное в названии настоящего примера, 5,36 г, 5 ТСХ (изопропиловый эфир), Rf 0,25.

П р и м е р 45. (метоксикарбонил)- бензил -б-(2-хинолил)- метокси-4-хроманон. Целевое соединение, полученное в предыдущем примере, (3,6 г) в 50 мл тетра- 0 гидрофуране гидрогенизировали Ё вибраторе Рагг а при давлении водорода 3,15 кг/см2 над 0,40 г 10%-го палладия на угле в течение 3 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через диатомовую землю, а фильтрат отгоняли для 5 получения неочищенного целевого соединения (2,9 г), которое очищали растиранием с эфиром, 1,38.

Масс-спектр (т/е) вычислено для C28H23NOs: 453, 1596; найдено: 453. 1552. 0 П р и м е р 46. Цис- и транс-3- 4-(меток- сикарбонил)-бензил -6- (2-хинолил)-меток- си-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 4, за исключением того, что использовали один 5 метанол в качестве растворителя и смесь дихлорметан-этилацетат в отношении 10:1 в качестве хроматографического растворителя, превращали соединение, полученное в предыдущем примере (1,3 г), в неочищен- 0 ную смесь (1,4 г), разделяемую на 0.14 г менее полярного цисиз мера целевого продукта, т.пл, 138-140°С и на 0,13 г более полярного трансизомера целевого продукта, т.пл. 152-154°С.

5 Масс-спектр (т/е) вычислено для C28H25NOs: 455, 1733; найдено: 455, 1653.

П р и м е р 47. (±)-транс-3-(4-карбокси- бензил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 37, пе0 реводили трансизомер целевого продукта

по предыдущему примеру (0,24 г) в целевой

продукт, указанный в названии настоящего

примера, 0,1 г, т.пл. 214-215°С.

П р и м е р 48. (±)-цис-3-(4-карбоксибен- 5 зил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 37, ци- сизомер целевого продукта, полученного по примеру 46 (0,19 г), превращали в настоящее целевое соединение, 0,06 г, т.пл. 199- 0 201°С.

Масс-спектр (т/е) вычислено для C27H23NOs: 441, 1576; найдено 441. 1578.

П р и м е р 49. 3-оксиметилен-6-(2-хино- лил)-метокси-4-хроманон. 5 К раствору целевого продукта, полученного по примеру 43, (7 г, 0,0229 моль) и избытка этилового эфира муравьиной кислоты (35 мл) в толуоле (80 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли

по частям в течение 5 мин 2,2 г (0,0458 моль) 50%-го гидрида натрия в минеральном масле. Желто-зеленую смесь перемешивали при комнатной температуре 5 мин с последующим добавлением двух капель этанола для инициирования реакции. В течение 5 мин смесь становилась оранжево-красной с выделением газа и реакция была умеренно экзотермической. Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. после чего тонкослойная хроматография (5% метанолдих- лорметан) показала полное превращение исходного материала в более полярный продукт. Реакционную смесь выливали в 400 мл воды со льдом, устанавливали рН 5 с помощью 2н.хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали до получения бледно-желтого твердого вещества. Повторное растирание с гексаном для удаления минерального масла давало целевой продукт с 85% выходом; тонкослойная хроматография (подвижная фаза: смесь метанола с дихлорметаном), RfO,27.

Пример 50. 3-диазо-б-(2-хинолил)-ме- токси-4-хроманон.

К раствору целевого соединения, полученного в предыдущем примере. (7,60 г, 0,023 моль) и сухого триэтиламина (6,4 г, 0,047 моль) в сухом этилхлорметане (100 мл) при -30°С (сухая ацетоноледяная баня) по каплям добавляли в течение 20 мин раствор азида толилсульфонила (4,5, 0,023 моль) в дихлорметане (25 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, оставляя на ночь при перемешивании. Через 18ч тонкослойная хроматография (20% смесь этилацетата с дихлорметаном) показала полное исчезновение исходного материала и образование менее полярного продукта. Смесь обрабатывали 1н.гидроокисью натрия (100 мл) и перемешивали в течение 10 мин. После промывки рассолом слои разделяли и органический слой разбавляли 200 мл этилацетата. Хлористый метилен удаляли в вакууме. Этилацетатный остаток промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме для получения настоящего целевого продукта в виде темно-желтого твердого вещества, 6 г (90%); тонкослойная хроматография (смесью этилацетат-хлори- стый метилен в отношении 1:4), Rf 0,27.

П р и м е р 51. 3-фенилтио-б-(2-хинолил)- метокси-4-хроманон.

К суспензии целевого продукта, полученного в предыдущем примере, (3 г, 0,0091 моль) и тиофенола (3 мл, 0,029 моль)

е 15 мл сухого толуола при 70°С добавлял 4 мг димера ацетата родия (II). Реакционна5 смесь немедленно становилась гомогенной темнела, наблюдалось выделение газа. Ана

лиз тонкослойной хроматографией (10% смесь этилацетата-хлористого метилена, показал полную конверсию исходного материала в значительно менее полярный продукт. Реакционную смесь охлаждали.

0 разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали 1н.гидроокисью натрия (3 раза по 50 мл), водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме до получения темнобурого масла. Очистка хрома5 тографией на колонке силикагеля с элюированием смесью 10% этилацетат- дихлорметан давала целевой продукт, 1,83 г (49%); тонкослойная хроматография (смесь этилацетат - хлористый метилен в отноше0 нии 1:4), Rf 0,50.

П р и м е р 52. 3-(2-пиридилтио)-6-(2-хи- нолил)-метокси-4- хроманон.

Способом, описанным в предыдущем примере, используя 15%-ную смесь этила5 цетата с хлористым метиленом в качестве хроматографического элюента, целевой продукт, полученный по примеру 50, (2 г) и 2-меркаптопиридин превращали в соединение, указанное в названии настоящего при0 мера, 1,13г(45%);тонкослойнаяхроматография (этилацетат-дихлорметан в отношении 1:4), RfO,57.

П р и м е р 53. 3-бензилокси-6-(2-хино- лил)-метокси-4-хроманон.

5 Способом, описанным в примере51, целевое соединение по примеру 60 (2 г) и бен- зиловый спирт превращали в настоящее целевое соединение, указанное в названии примера 0,94 г (38%), т.пл. 113-115°С; тон0 кослойная хроматография (смесь этилацетат - хлористый метилен в отношении 1:4), RfO,69.

Пример 54, (±)-цис- и транс-фенилтио- 6-{2-хинолил)-метокси- 4-хроманол.

5 К суспензии целевого продукта, полученного в примере 51, (1,85 г, 0,00447 моль) в 70 мл метанола при 0-5°С добавляли порциями 208 мг (0,00538 моль) боргидрида натрия. Реакционную смесь нагревали до

0 комнатной температуры при перемешивании, затем разбавляли 20 мл тетрагидрофк- рана для получения гомогенной смеси, которую после перемешивания в течение 1,2 ч концентрировали в вакууме и остаток

5 растворяли в 400 мл этилацетата, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до получения желто-белой пены. Очистку проводили на колонке силикагеля методом хроматографии, элюируя смесью 20% этилэцетат-хлористый метилен. Менее полярный цисизомер целевого соединения был выделен в виде белого твердого вещества (1,11 г, 60% выход). Перекристаллизацией из смеси изопропанол-гексан получали 1,04 г белых кристаллов, т.пл. 144-14б°С. Более полярный трансизомер целевого соединения получали в виде смеси с примесью небольшого количества менее полярного продукта. Его повторно хроматографирова- ли с использованием того же элюента с выходом 400 мг (22%) трансизомера целевого соединения в виде пенообразного твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси толуол-гексан получали 280 мг белых кристаллов, т.пл. 100-102°С.

Цис-изомер. ИК-спектр (КВг) 750, 1015, 1210, 1500 .

Масс-спектр (т/е) 415, 1191.

Элементный анализ для CasbteiNOaS:

Вычислено, %: С 72,27: Н 5,08; N 3,37.

Найдено, %: С 72,78, Н 5,52; N 3,36.

Трансизомер. ИК-спектр (KBг) 750,1015, 1215, 1500см 1.

Масс-спектр (т/е) 415, 1311.

Элементный анализ: как и для цисизо- мера (расчетн.значения), найдено; С 72,10; Н5.02; N3,30%.

П р и м е р 55. (±)-цис- и транс-3-пиридил- тио-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.

Способом, описанным в предыдущем примере, целевой продукт, полученный по примеру 52, (1,11 г) переводили в указанные в названии настоящего примера продукты, используя смесь 40% этилацетата и хлористого метилена в качестве элюента при хро- матографическом разделении.

Цисизомер: 0.50 г (45%), т.пл. 136- 138°С.

ИК-спектр (КВг) 1210, 1500см 1.

Масс-спектр (т/е) 416, 1239.

Элементный анализ для С24Н2с№Оз5:

Вычислено, %: С 69,21; Н 4,84; N 6,73.

Найдено, %: 68,88; Н 4,86; N 6,47.

Трансизомер, 0,44 г (39%), т.пл. 52- 55°С.

ЙК-спектр (КВг) 1500 .

Элементный анализ: расчетное значение как и для цисизомера:

Найдено; %: С 68,33, Н 4,82; N 6,45.

П р и м е р 56. (±)-цис-3-(фенилсульфо- н ил)-б-(2-хинол ил)-метокси-4-х ро ма нол.

К раствору целевого цисизомера, полученного по примеру 54, (240 мг, 0,57 моль) в хлористом метилене (25 мл) при 0°С добавляли 125мг(0,57моль)м-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 0°С 2 ч, после чего тонкослойная хроматография (5% метанолхлористый метилен) показала полную конверсию исходного материала в менее полярный продукт Реакционную смесь разбавляли дихлорме- таном (50-70 мл), промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и 5 концентрировали в вакууме до получения не совсем белого пенистого твердого вещества. Очистка хроматографией на колонке си- ликагеля с 5% метаноломхлористым метиленом в качеств е эл юента давала суль0 фоксид целевого соединения в виде белого твердого вещества, 240 мг (96%). Перекристаллизацией из смеси гёксан-толуол получали более кристаллическое вещество, т.пл. 174-176°С.

5 ИК-спектр (КВг) 1500 .

Элементный анализ для C25H21N04S: Вычислено, %: С 69,59; Н 4,91; N 3,25. Найдено, %: С 69,90; Н 4,93; N 3,21. П р и м е р 57. (±}-транс-3-(фенилсульфи0 нил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.

К раствору комнатной температуры трансизомера целевого соединения по примеру 54 (230 мг, 0,55 моль) в метаноле (30 мл) добавляли раствор кислого сернокислого

5 калия (КНЗОз, оксомоноперсульфат; 340 г 0,55 ммоль) в воде (10 мл). Через 0,5 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и водой (300 мл). Органический слой отделяли, промывали водой ( 2 раза по 300

0 мл) и рассолом (300 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до получения пенообразного твердого вещества. Очищали хроматографией на колонке си- ликагеля, элюируя смесью из 5% метанола

5 и хлористого метилена, и получали сульфок- сид целевого продукта в виде пеноподобно- го твердого вещества (185 мг, 77%). Перекристаллизация из смеси изопропа- нолгексан давала 170 мг белого твердого

0 вещества, т.пл. 169-171°С. ИЕ-спектр (КВг) 1490 .

П р и м е р 58. 6-метокси-3-(3-пиридилок- си)-4-хроманон. К раствору комнатной температуры 35 оксипиридина (7,55 г, 0,0778 моль) в диме- тилформамиде (400 мл) по частям добавляли 3,74 г (0,0780 моль) 50%-го гидрида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин с последующим добавлением

0 20 г (0,0778 моль) 3-бром-6-метокси-4-хро- манона одной порцией. Полученную оранжево-красную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, после чего тонкослойная хроматография (20% этилацетат

5 - хлористый метилен) показала полное превращение исходного материала в более полярные продукты. Реакционную смесь , выливали в 1,2 л воды, устанавливали рН 8-9 1н.гидроокисью натрия и экстрагировали этилацетатом (2 раза по 800 мл). Объединенные экстракты промывали водой и рассолом., сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до получения желтого масла. Очищали испарительной колоночной хроматографией, используя 2,3 кг тонкодисперсного силикагеля и элюируя смесью из 20% этилацетата и хлористого метилена. Получали целевой продукт в виде бледно-желтого твердого вещества с 3,6% выходом. Т.пл. 135-136°С.

П р и м е р 59. б-окси-З-(З-пиридилокси)- 4-хроманон.

К раствору целевого соединения, полученного по примеру 58, (1,60 г, 5,90 ммоль) в 150 мл сухого хлористого метилена при -78°С медленно добавляли с помощью шприца 11,8 мл (11,8 ммоль) 1 М трибромида бора за 30 мин. Полученную красную смесь медленно нагревали до -20°С и затем помещали в холодильник (-10°С) на ночь. На следующий день реакционную смесь перемешивали при 0-5°С (на ледяной бане) в течение 1 ч с последующим добавлением воды (150 мл). Смесь перемешивали при 0- 5°С еще 2 ч и затем слои разделяли. Органическую фазу экстрагировали 150 мл воды, а объединенные водные экстракты доводили до рН 8 1 н.гидроокисью натрия и экстрагировали этилацегатом (2 раза, после 600 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до желтого твердого вещества. Неочищенный продукт хроматографировали на колонке силикагеля, элюируя смесью из 5% метанола и хлористого метилена, и получали целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета 640 мг (42%); тонкослойная хроматография (смесью метанол - хлористый метилен в отношении 119), Rf 0,21.

П р и м е р 60. Цис-6-окси-3-(3-пириди- локси)-4-хроманол.

К раствору целевого соединения, полученного по предыдущему примеру (640 мг, 2,49 ммоль), в смеси метанол - тетрагидро- фуран в отношении 2-1 (45 мл) при 0-5 С добавляли 96 мг (2,49 ммоль) боргидрида натрия. Желтый раствор перемешивали при комнатной температуре и он почти обесцвечивался в течение 5 мин в то время, когда тонкослойная хроматография (10% метанол - хлористый метилен) показала полное превращение исходного материала в более полярный продукт. Добавляли еще примерно 20 мг боргидрида натрия, смесь перемешивали 10 мин и затем концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали испарительной хроматографией на короткой колонке с кремнеземом, элюируя смесью 10% метанол - хлористый метилен,

и получали целевое соединение в виде белого твердого вещества, 610 мг (94%), т.пл 194-197°С.

П р и м е р 61. (±)-цис-6-(6-фтор-2-хинолил)-метокси-3-(3- пиридилокси)-4-хроманол. К раствору комнатной температуры целевого соединения, полученного в предыдущем примере (460 мг, 1,74 ммоль), и 6-фтор-2- хлорметилхинолина (374 мг, 1,91

ммоль) в диметилформамиде (17 мл) по частям добавляли 92 мг (1,91 ммоль) 50-го гидрида натрия в масле. Смесь перемешивали при комнатной температуре, цвет ее постепенно изменялся от светло-желтого до коричневого. Через час тонкослойная хроматография (10% метанолхлористый метилен) показала образование значительно менее полярного продукта и только следы исходного материала. Реакционную смесь

выливали в 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом (2 раза по 200 мл). Объединенные экстракты промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до получения

темно-желтого масла Очищали испарительной хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью 5% метанолхлористый метилен, и получали целевое соединение в виде не совсем белого цвета твердого

вещества, 460 мг (63%). Перекристаллизация из смеси эфирхлористый метилен дана- ла 420 мг белого кристаллического вещества. Т.пл. 157-159°С.

ИК-спектр (КВг) 1240, 1480, 1495 см 1,

масс-спектр (т/е) 418, 1302.

Элементный анапиз для C24HigFN204: Вычислено, %: С 68,89; Н 4,58; N 6,69 Найдено, %: С 69,20; Н 4.41; N 6,62.

П р и м е р 62. (±)-цис-3-(3-пиридилокси)6-(2-хинолил)-метокси- 4-хроманол.

Способом, описанным в предыдущем

примере, заменяя молярным количеством

2-хлорметилхинолина 6-фтор-2-хлорметилхинолин, превращали целевое соединение

по примеру 60 (0,26 г) в настоящий целевой

хроматографированный продукт (0,35 г,

88%), также перекристаллизованный из

смеси изопропиловый эфир-хлористый метилен.т.пл. 126-128°С.

ИК-спектр (КВг) 1500 . Масс-спектр (т/е) 400, 1433.

Элементный анализ для СазНаоМаОз:

Вычислено, %: С 71,99; Н 5,03; N 7,00, Найдено, %: С 71 52; Н 4,90; N 6,86.

П р и м е р 63,(±) -цис-б-{5-фтор-2-бензоти- азолил)-метокси-3-(3-пиридилокси)-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 61, заменяя 6-фтор-2-хлорметилхинолин молярным

количеством 2-хлорметил-5- фторбензотиа- зола, превращали целевое соединение по примеру 60 (0,4 г) в целевой хроматографи- рованный продукт, указанный в названии настоящего примера, 0,19 г (29%), также перекристаллизованный из смеси изопропи- ловый эфир - хлористый метилен, т.пп. 213-215°С.

ИК-спектр (КВг) 1260, 1495 .

Масс-спектр (т/е) 424, 0870.

П р и м е р 64. 6-метокси-3-(2-тиазолил}- метилен-4-хромазон.

Способом, описанным в примере 1, 6- метокси-4-хроманон (3,97 г, 0,0223 моль) и 2-тиазолкарбальдегид (3,00 г, 0,0265 моль) превращали в целевое соединение, укапанное в названии настоящего примера, которое перекристаллизовывали из метанола, 1,20 г (20%), т.пл. 130-132°С, тонкослойная хроматография (смесь метанолхлористый метилен в отношении 1:19), Rf 0,67,

П р и м е р 65. 3-(3-индолил)-метилен-б- метокси-4-хроманон.

Способом,описанным в примере 1,превращали 6-метокси-4-хроманон (10 г) и 3-ин- докарбальдегид в целевое соединение согласно настоящему примеру, перекри-1 сталлизованное из смеси метанолхлористый метилен, 16,7 (98%), т.пл. 217-219°С.

П р и м е р 66. 6-метокси-3-(2-тиазолил)- метил-4-хроманон.

Способом, описанным в примере 2, целевое соединение по примеру 64 (1,2 г, 0,0044 моль) переводили в целевое соединение, указанное в названии настоящего примера, перекристаллизованное из гексана, 1,01 г (83%), т.пл. 71-73°С; тонкослойная хроматография (смесь этилацетатхлори- стый метилен в отношении 1:1) Rf 0,39.

Пример 67. 3-(3-индолил)-метил-6-ме- токси-4-хроманон.

Способом, описанным в примере 2, целевое соединение по примеру 65 (15,5 г) превращали в целевой продукт, указанный в названии настоящего примера, перекри- сталлизованнь|й из смеси изопропанолгек- са, 12,5 г (80%). т.пл. 121-123°С.

П р и м е р 68. 6-окси-3-(2-тиазолил)-ме- тил-4-хроманон.

Способом, описанным в примере 3, целевое соединение по примеру 66 (2,1 г) превращали в целевое соединение, указанное в названии настоящего примера, перекристаллизованное из смеси изопро- пиловый эфир-гексан, 1,80 г (95%), т.пл. 150-152°С; тонкослойная хроматография (смесь метанолхлористый метилен в отношении 1:19), Rf 0,23.

П р и м е р 69. 6-окси-3-(3-индолил)-ме- тил-4-хроманон.

Способом, описанным в примере 50, целевой продукт, полученный по примеру 67 (2,5 г), превращали в целевое соединение, указанное в названии настоящего 5 примера, 0,43 г (18%), т.пл. 188-190°С.

П р и м е р 70. Цис- и транс-3-(2-тиазо- лил)-метил/хроман-4,6-диол.

Способом, описанным в примере 4, целевое соединение по примеру 68 (1,74 г) 0 превращали в неочищенный продукт, очищенный, но не разделенный хроматографией на колонке силикагеля, проявляемой смесью метанол-хлористый метилен в отношении 1:9, с получением целевого сое- 5 динения, указанного в названии настоящего примера в виде смеси цис- и трансизомеров, 1,73 г (98%), т.пл. 50°С.

П р и м е р 71. Цис-и транс-3- -(3-индо- лил)метил -хроман-4,6-диол. 0 Способом, описанным в примере 4, целевое соединение по примеру 69 (0,4 г) превращали в смесь продукта, указанного в названии настоящего примера, 0,40, т.пл. 78°С (разлагается),

5 Пример 72. (±)-цис- и -транс-б-(2-хи- нолил)-метокси-3- (2-тиазолил)-метил-4- хроманол.

Способом, описанным в примере 5, используя смесь метанолхлористый ме- 0 тилен в отношении 1:39 в качестве элю- ента для хроматографического разделения цис- и трансизомеров и перекристаллизуя конечные продукты из смеси изопропиловый эфир-гексан. смесь 5 продуктов, полученную по примеру 70, превращали в менее полярный циспро- дукт, 0,28 г (40%), т.пл. 50°С (разлагается), и в более полярный трансизомер, указанные в названии примера, 0,27 г 0 (39%), т.пл. 125-127°С.

Цисизомер: ИК-спектр (КВг) 1210, 1495 .

Трансизомер: ИК-спектр (КВг) 1225, 1495, 3280 .

5 Элементныйанализдля

С2зН2о№Оз5:

Вычислено, %: С 68.30: Н 4,98; N 6,98.

Найдено. % ; С 68,19; Н 4.75; N 6,60.

П р и м е р 73. (±)-цис- и транс-6-(60 фтор-2-хинолил)-мегокси-3- (2-тиазолил)метил-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 5. используя тот же самый элюент. что и в предыдущем пр имере для начальной хро- 5 матографии, смешанные целевые продукты по примеру 70 (0,45 г) и 2-хлор-метил-б- фторхинолин превращали в менее полярный целевой цисизомер, растираемый с гексаном, 0,18. г (24%). т.пл. 47°С (разлагается); и неочищенный, более полярный трансизомер. Последний очищали хроматографией на колонке, используя смесь 30% гексана и этилацетат в качестве элюента. получая при этом целевой транспродукт, 0,24 г (33%), перекристаллиэованный из смеси изопропиловый эфир - хлористый метилен, т.пл. 159-161°С.

Цисизомер. ИК-спектр (КВг) 1210, 1500 .

Масс-спектр: (т/е) 422. 1057.

Трансизомер. ИК-спектр (КВг) 1220, 1495см 1.

Масс-спектр: (т/е) 422, 1103.

Элементный анализ для С2зН1эРЫ20з5:

Вычислено, %: С 65,39; Н 4,53; N 6,63.

Найдено, %: М 64,81; Н 4,00; N 6.20.

П р и м е р 74. (±)-цис- и транс-6-(5-фтор- 2-бензотиазолил)- метокси-3-(2-тиазолил)-ме- тил-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 5, смешанный целевой продукт, полученный по примеру 70(0,43 г) и 2-хлорметил-5-фтор-ти- азол превращали в неочищенную смесь продукта, указанного в названии настоящего примера. Целевой трансизомер кристаллизовали из неочищенного продукта с помощью СНзСМ, выход этого изомера составил 0,08 г (12%), т.пл. 168-170°С. Маточную жидкость отгоняли и хроматографировали на колонке силикагеля, используя тот же элемент, что и в примере 72 для получения цисизомера, 0.14 н, перекристаллизован из смеси изопропиловый эфир-хллористый метилен, т.пл. 138-140°С.

Цисизомер. ИК-спектр (КВг) 1220, 1500

см 1.

Масс-спектр (т/е) 428, 0689.

Элементный анализ для C2iHi FN203S2:

Вычислено, %: С 58,73; Н 4,22; N 6,52.

Найдено, %: С 58,66; Н 4,03; N 6,42.

Трансизомер. ИК-спектр (КВг) 1430, 1460, 1500см 1.

Масс-спектр (т/е) 428, 0689.

Элементный анализ: расчетный такой же, что и для цисизомера: найдено: С 58,71; Н4.09; N6,50%.

П р и м е р 75. (±)-цис-3-(3-индолил)-ме- тил-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 5, без выделения соответствующего трансизоме- (5% в этом случае смешанный целевой продукт, полученный по примеру 71 (0,38 г), и 2-хлорметилхинолин, используя смесь 40% этилацетата и гексана в качестве элюента для хроматографии, превращали в менее полярный целевой продукт, 0,163 г (29%), перекристаллизованный из смеси изопропиловый эфир-гексан, т.пл. 60°С, масс- спектр (т/е) 436. 1762.

П р и м е р 76. (±)-цис-6-(2-пиридил)-ме- токси-3-(3-пиридил}- метил-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 5, используя смесь 10% и опропанола и хлори- стого метилена в качестве элюента для хроматографии, но без выделения соответствующего трансизомера в этом случае, смешанные целевые продукты, полученные по примеру 4 (1 г), и хлористый 2-пиколил 0 обращали в настоящий целевой менее полярный продукт с аналогичным выходом, перекристаллизованный из смеси изопропа- нолгексан, т.пл, 108-1 Ю°С. МК-спектр (КВг) 1220,1505см 1. Масс-спектр (т/е) 348, 1500. 5 Элементный анализ для С21Н2оНзОз:

Вычислено, %: С 72,40; Н 5,79; N 8,04.

Найдено, %: С 72,30; Н 5,66; N 7,87.

П р и м е р 77. (±)-цис- и транс-6-{1-метил- 2-бензимидазолил)- метокси-З-(З-пиридил)- 0 метил-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 5, используя хроматографический элемент, как и в предыдущем примере, смешанные целевые продукты, полученные в примере 4, 5 (0,97 г) превращали в менее полярный циси- зомер указанного в названии настоящего примера соединения, 0,5 г (30%), перекристаллизованный из смеси изопропанолгек- сан, т.пл. 151-153°С, и более полярный 0 трансизомер целевого соединения 0,27 г (18%), также перекристаллизованный из смеси изопропаногексан, т.пл. 181-183°С:

Цисизомер: ИК-спектр (КВг) 1212, 1500

-1

. 5 Масс-спектр (т/е) 401, 1717.

Трансизомер: ИК-спектр (КВг) 1490 см Масс-спектр (т/е) 401, 1721.

Элементный анализ для С24Н2зМзОз: Вычислено, %: С 71,80; Н 5,77; N 10,47. 0 Найдено, %: С 71,63; Н 5,67: N 10,14.

Пример 78. Цис-3-(4-метоксифонок- си)-6-(2-пиридил)-метокси- 4-хроманол.

Способом по примеру 13, используя испарительную хроматографию со смесью 5 хлористый метилен-изопропанол в отношении 39:1 в качестве элюента и пе рекристэл- лизацию из смеси изопропиловый эфир - хлористый метилен для очистки продукта реакции, целевое соединение по примеру 0 20 и 2-пиколилхлорид переводили в целевой продукт, указанный в названии настоящего примера с 26% выхода, т.пл. 117-118°С. Масс-спектр, вычислено: 379, 1420; найдено: 379. 1412.

5П р и м е р 79. Цис-6-(6-фтор-2-хинолил)3-(4-метоксифенокси)- 4-хроманол.

Способом по примеру 13, используя испарительную хроматографию со смесью хлористый метилен-изопропанол в отношении 35:1 в качестве элюента и перекристаллизацию из хлористого метилена для очистки продукта реакции, целевое соединение по примеру 20 (0,20 г), 0,69 ммоль) и 6-фтор- 2-хлорметилхинолин превращали в целевое соединение, указанное в названии настоящего примера, 1,104 г (34%), т.пл. 151- 153°С. Масс-спектр, вычислено 447, 1486; найдено: 447, 1494.

П р и м е р 80. Цис-6-(6-фтор-2-хинолил)- З-(З-метоксифенокси)- 4-хроманол.

Способом по примеру 13, используя испарительную хроматографию смесью хлористый метилен-изопропанол в отношении 49:1 в качестве элюента и перекристаллизацию, как и в предыдущем примере, целевое соединение по примеру 25 (0,37 г, 0.00128 моль) и 2-хлорметил-7- фторхинолин превращали в целевой продукт, указанный в названии настоящего примера, 0,39 г после хроматографии на колонке, 0,113 г после перекристаллизации, т.пл. 131-133°С. Масс-спектр (гл/е) вычислено: 447, 1486; найдено: 447, 1497.

Пример 81.-Диастереомерные цис-6- (6-фтор-2-хинолил)- метокси-3(3-пиридилок- си)-4-хроманиловые эфиры -(Р-1 -найтилэтил)- карбаминовых кислот.

Соединение, указанное в названии примера 61 (0,93 г, 0,0022 моль), толуол (30 мл) и Р-(2-нафтилэтил)- 1эоциэнат(2 г, 0,01 моль) смешивали в указанном порядке и смесь нагревали с обратным холодильником 18 ч, после чего тонкослойная хроматография (смесью хлористый метилен-метанол в отношении 19:1) показала, по мпньшей мере, 95% конверсию в менее полярный продукт. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, 3 раза промывали водой по 10 мл и водный слой промывали обратной струей этилацетата (2 раза по 8 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, отгоняли до смолы (2,88 г), которую хроматографировали на колонке силикагеля, используя смесь толуол- этилацетат в отношении 1:1 в качестве элюента, и получали очищенную смесь целевых диастереомеров 1,2 г. Диастереомеры разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией, элюируя смесью гекса- этилацетат в отноиении 53:47, и получали менее полярный диастереомер, 0,52 г, смесь диастереомера, пригодную для повторного цикла, 0,23 г и более полярный диастереомер 0,31 г,

П р и м е р 82. (-)-цис-6-(6-фтор-2-хино- лил)-метокси-3-(3- пиридилскси)-4-хрома- нол.

Осушенную в пламени спиртовки колбу в атмосфере сухого азота за-оужали последовательно менее полярным диастереоме- ром, полученным в предыдущем примере (0,497 г, 0,81 ммоль), бензолом (30 мл), триэ- тиламином (0,404 г, 0,56 мл, 0,004 моль) и 5 (0,542 г, 0,40 мл, 0,004 моль) при энергичном перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре 61 ч, после чего тонкослойная хроматография (смесь хлористого метилена и метанола в отноше0 нии 19:1) показала полное превращение в один более полярный продукт. Реакцию быстро прекращали 60 мл воды, рН устанавливали 7 1 н.гидроокисью натрия и полученную эмульсию фильтровали через диатомовую

5 землю. Фазы фильтрата разделяли и водную фазу 2 раза промывали этилацетатом по 30 мл. Органические слой объединяли, сушили над сульфатом магния и сухой раствор объединяли с 3 см силикагеля и смесь отго0 няли досуха. Сухую смесь продукта реакции и силикагеля загружали в колонку для хро- матографирования, которую элюировали смесью хлористый метилен - изопропанол в отношении 19:1, и полученный хроматогра5 фированный продукт перекристаллизовы- вали из метанола. Получали 0,16 г продукта, точка плавления , по-видимому, 35,4Н-изомер.

(Альфа)

,21 .

-57° (с 1,3 в хлористом

0 метилене).

П р и м е р 83. ()-цис-6-(6-фтор-2-хино- лил)-метокси-3-(3- гшридилокси)-4-хрома- нол.

Способом, описанным в предыдущем

5 примере, более полярный диастереоизомер по примеру 80 (0,3 г, 0,49 ммоль) переводили в целевое соединение, указанное в названии настоящего примера, 1 г, т.пл. 163,5- 164,5°С, по-видимому, ЗР,45-изомер,

0 (альфа)д21 - +57° (с 1.1 в хлористом метилене).

П р и м е р 84. 6-бензилокси-3-(4-меток- си-3-)метоксикарбонил(- бензилиден)-4-хро- манон.

5 Способом, описанным в примере 32, 6- бензилокси-4-хроманон (20,95 г) и 4-меток- си-3-метоксикарЬонилбензальдегид превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, 25,75 г (73%);

0 тонкослойная хроматография (смесь хлористый метилен-эфир в отношении 19:1), Rf 0,70.

Пример 85. 6-окси-3-(4-метокси-3-ме- токсикарбонил)-бензил- 4-хроманон.

5 Способом, описанным в примере 33, целевое соединение, полученное в предыдут щем примере (25 75 г), превращали Е соединение, указанное в названии настоящего примера, 13.2 г(64,5%); тонкослойная хроматография (эфир), RfO,40.

1Н-ЯМР-спектр (СДС(з), б , млн.д.: 2,60- 3,40 (м, ЗН), 3,90 (с, ЗН). 3.95 (с, ЗН). 4,1 (д, j 3 Гц, 1Н), 4,35 (д, j 3 Гц, 1Н), 6,80-7,70 (м,6Н).

П р и м е р 86. Цис- и транс-3-{4-меток- си-3-)метоксикарбонил(- бензил)-4,6-хро- мандиол.

Способом, описанным в примере 4, используя смесь 10% эфира и хлористый метилен в качестве элюента для хроматографического разделения, целевое соединение по предыдущему примеру (13,2 г) превращали в менее полярный цисизомер, указанный в названии настоящего примера, 6,2 г; тонкослойная хроматография (смесь хлористый метилен - эфир в отношении 7:3), Rf 0,20, и более полячрный трансизомер целевого продукта, 3,94 г; тонкослойная хроматография (смесь хлористый метилен - эфир в от- ношении 7:3), Rf 0,25.

Пример 87. Цис-3-(4-метокси-3-меток- сикарбонил)-бензил-6- (2-хинолил)-метокси- 4-хроманол.

Способом, описанным в примере 30, цисизомер целевого продукта, полученного в предыдущем примере, (1 г) и 2-хлор-метил- хинолин переводили в целевое соединение, указанное в названии настоящего примера, очищенное хроматографией на колонке си- ликагеля с использованием смеси 5% эфира и хлористый метилен в качестве элюента, 0,5г.

1Н-ЯМР-спектр(СДС1з), д , млн.д.: 2,3- 2,9(м, ЗН), 2,90(с, ЗН), 2,95(с, ЗН), 4,0(м, 2Н), 4,4 (с. 1 Н), 5,25 (с, 2Н), 6,70-8,20 (м, 12Н).

П р и м е р 88. Цис-б-(5-фтор-2-бензоти- азолил)-метокси-3-(4- метокси-3-(метокси- карбонил)бензил)-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 15, цисизомер целевого продукта, полученного в примере 86 (1 г), и 2-хлорметил-5-фторбен- зотиазол превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, очищенного хроматографически, как и в предыдущем примере, 0,84 г, т.пл. 160- 162°С.

1Н-ЯМР-спектр (), д , млн.д.: 2,3- 2.9 (м, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН), 4,0 (д, j 2 Гц, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 5.30 (с, 2Н), 6,70-7,80 (м, 9Н).

.П р и м е р 89. Транс-3-(4-метокси-3-)ме- токсикарбонил(-бензил)-6 -(2-хинолил)-ме- токси-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 30, трансизомер целевого продукта, полученного по примеру 86, (1 г) и 2-хлорметилхино- лин обращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, которое очищали хроматографически, как описано в примере 87, 0,88 г.

1Н-ЯМР-спектр (). дельта, млн.д.: 2,1-2,8 (м, ЗН), 2,90 (с. 6Н), 4.10 (д, j 4 Гц, 1Н),4.4(с. 1Н), 5,25(с,2Н), 6.70-8,20(м. 12Н).

П р и м е р 90. Транс-6-(5-фтор-2-бензо- тиазолил)-метокси-3-(4-метокси)-3- (меток- сикарбонил)-бензил)-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 15, трансизомер целевого продукта, полученного в примере 86 (0.6 г), и 2-хлорметил-5-фтор- 0 бензотиазол превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, очищенное хроматографически аналогично описанному в примере 87, 0,43 г.

-ЯМР-спектрССДаз), д , млн.д.: 2,1- 5 2,8 (м, ЗН), 2,90 (с, 6Н), 4,15 (д, j 4 Гц, 1Н), 4,4 (с. 1 Н). 5.30 (с, 2Н), 6,70-7,80 (м, 9Н).

П р и м е р 91. Цис-3-(3-карбокси-4-ме- токсибензил)-б-(б-хинолил) метокси-4-хро- манол.

0 Способом по примеру 37 целевой продукт, полученный в примере 87 (0.88 г), превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, 0,25 г, т.пл. 167-169°С.

5 П р и м е р 92, Цис-3-(3-карбокси-4-ме- токсибензил)-6-(5-фтор-2- бензилтиазолил)- метокси-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 37, целевой продукт, полученный по примеру 88 0 (0,83 г), превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, 0,56 г, т.пл. 197-198°С.

П р и м е р 93. Транс-3-(2-карбокси-4-ме- токсибензил)-6-(2- хинолил)-метокси-4-хро- 5 манол.

Способом, описанным в примере 37, целевое соединение по примеру 89 (0,50 г), превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, 0,35 г. т.пл. 0 172-174°С.

П р и м е р 94. Транс-3-(3-карбокси-4-ме- токсибензил)-6-(5-фтор-2- бензотиазолил)- метокси-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 37, це- 5 левое соединение по примеру 90 (0.42 г), превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, 0,28 г, т.пл. 149-151°С.

П р и м е р 95. 2-бензил-3.4-дигидро-7- 0 метокси-1(2Н)-нафталинон.

К раствору диизопиламида лития при -78°С(из 43,8 мл, 0,312 моль) диизопропила- мина в 280 мл тетрагидрофурана и 119 мл (0,298 моль) 2,5-н-бутиллития, медленно до- 5 бавляли раствор 50 г (0,285 моль) 7-метокси- 3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинона в 100 м/г тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь перемешивали 10 мин при -78°С. Охлаждающую ванну заменяли на1 ледяную ва нну с температурой 0°С с последующим

немедленным быстрым добавлением 38 мл (0,32 моль) бромистого бензила, Затем добавляли гексаметилфосфорамид (106 мл, 0,60 моль) и полученный раствор перемешивали при 25°С 2 ч. Реакционную смесь до- бавляли к насыщенному хлористому аммонию и насыщенному хлористому натрию, сушили над сульфатом магния, выпаривали до получения масла, которое очищали хроматографией на колонке с одним килограммом силикагеля, элюируя смесью 10% эфир-гексан, и получали 20 г (26%) целевого соединения в виде масла, Масс-спектр (т/е) 266 (М4). 175 и 91.

ИК-спектр (СНС1з 1611. 1608, 1491 см

.-Г11 Н-ЯМР-спектр (СДС1з), 300 МГц, б , млн.д.: 1,70 (м, 1Н), 2.03 (м, 1Н), 2,5-2,9 (м, 4Н), 3,42 (дд, J 12 и 3 Гц, 1 Н), 3,79 (с, ОСНз), 6,98 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 7,07 (д, j 8 Гц, АгН), 7,2 (м, 5 Гц АгН) и 7,49 (д, j 2 Гц, АгН).

П р и м е р 96. 2-бензил-3,4-дигидро-7- окси-1(2Н)-нафталинон.

Смесь 9 г (33,8 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, в 32 мл уксусной кислоты и 32 мл концентрированной бромистоводородной кислоты нагревали с обратным холодильником 8 ч. Реакционную смесь охлаждали к медленно добавляли к 150 мл воды со льдом. Выпавшие в осадок игольчатые кристаллы собирали фильтрацией, сушили в вакууме и получали 8,46 г (99%) соединения, указанного в названии настоящего примера. Часть продукта перекристаллизовывали из смеси эфир-гексан, т.пл. 158-160°С (разлагается).

Масс-спектр (т/е) 252 {М, 174, 161, 133, 115и91.

ИК-спектр (КВг) 1677, 1610 . 1Н- ЯМР-спектр ( - ДМСО - de, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,57(м, 1Н), 1,90(м, 1Н), 2.42.7(м, 4Н). 3,28 (дд, j 14 и 3 Гц, 1Н), 6,38 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 6,91 (д, j 8 Гц. АгН),

7.08(м, 5 Гц АгН), 7,33 (д, J 2 Гц, АгН), и 8,86 (с, ОН).

Элементный анализ для СттНшОз: Вычислен, %: С 80,93; Н 6,39. Найдено, %: С 81,25; Н 6,16.

Пример 97.2-бензил-7-(2-хинолил)-ме- токси-3,4-дигидро-1(2Н)- нафталинон.

Смесь 3,87 г (15,5 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, 4,7 (54,9 ммоль) карбоната цезия и 220 мг (0,849 ммоль) йодистого цезия в 33 мл ацетона нагревали с обратным холодильником 15 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли эфиром и фильтровали. После выпаривания фильтрата получали масло. Неочищенный продукт кристаллизовали из

смеси эфиргексан и получали 4,17 г (69%) целевого соединения, т.пл. 117-118°С.

Масс-спектр (т/е) 393 (М4) 143, 142, 115 и91.

5ИК-спектр(СНС1з)1678. 1604, 1568см 1.

1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,72 (м. 1Н), 2,06 (м, 1Н), 2,5-3.0 (м, 4Н), 3.46 (м, 1Н), 5,40 (с, ОСН3), 7,2 (м, 7Н), 7,52 (дд, j 8 и 8 Гц, 1АгН), 7,65 (м, ЗАгН), 0 7,80 (д, j 8 Гц, АгН). 8,07 (д, j 8 Гц, АгН) и 8.17(д, J 8 Гц, АгН).

Элементный анализ для С2 Н2зМ02:

Вычислено, %: С 82,42; Н 5,89; N 3,56.

Найдено, %: С 82,32; Н 5,91; N 3,51. 5 П р и м е р 98. Цис- и транс-2-бензил- 1,2,3,4-тетрагидро-7-(2-хинолил)-метокси-1- нафтол.

К раствору 3 г (7,63 ммоль) целевого соединения, полученного по предыдущему 0 примеру, в 100 мл смеси метанол-тетрагид- рофуран в отношении 1:1 при 0°С по частям добавляли 1,5 г (39,5 ммоль) боргидрида натрия и реакционную смесь перемешивали 15 ч. Реакционную смесь концентрировали 5 на роторном испарителе и остаток растворяли в смеси этилацетата и насыщенного хлористого натрия. Органический слой промывали насыщенным раствором хлористого натрия, сушили над сульфатом магния и вы- 0 паривали до получения твердого вещества, которое очищали жидкостной хроматографией умеренного давления на силикагеле, элюируя 66% эфиром с гексаном, и получали в порядке элюирования 1,09 г (36%) цисизо- 5 мера целевого соединения и 1,69 г (56%) трансизомера целевого продукта в виде масел. Кристаллизацией из смеси диизопропи- ловый эфир-дихлорметан получали 850 мг цис- и 1,30 г трансизомера. 0Цисизомер: т,.пл. 113-115°С: массспектр (т/е) 395 (М). 286, 142, 130, 115 и 91.

ИК-спектр()3596, 3435.1602, 1576 . 1Н-ЯМР-спектр(СДС1з, 300 МГц), дельта млн.д.: 1,5-1,9 (м, ЗН), 1,96 (м, 1Н), 2,5- 5 2,84 (м, 2Н и ОН), 2,90 (м, 1 Н), 4,42 (широкий синглет, ОСИ), 5,31 (с. ОСН2), 6,96 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 6,93 (д, j 2 Гц, АгН), 6,99 0 8 Гц, АгН), 7,22 (м, 5 Гц, АгН), 7,50 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7.60 (д, j 8 Гц, АгН), 7.69 (дд, j 8 0 и 8 Гц, АгН), 7,79 (д, j - 8 Гц, АгН), 8.03 (д, j 8 Гц, АгН) и 8,13 (д, j 8 Гц, АгН).

Элементный анализ для С2 Н25М02:

Вычислено, %: С 82,00; Н 6.37; N 3,54.

Найдено, %: С 82,11; Н 6,36; N 3,50. 5 Трансизомер: т.пл. 112-113°С: масс- спектр (т/е) 395 (М4). 304, 303, 286, 143.142, 115и91.ИК-спектр(СНС1з)3578,3350, 1601, 1576 . 1Н-ЯМР-спектр (. 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,20 (м, 1Н), 1,9 {м, ЗН), 2.43 (дд, 12и8Гц. 1Н), 2,62(м, 1Н, и ОН), 3,03

(дд, j 13 и 5 Гц, 1Н), 4,19 (дд, J 7 и 7 Гц. ОСН), 5,32 (с, ОСН2), 6,92 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 6,94 (д, j 8 Гц, АгН), 7,15 (м, 5АгН), 7,48 (дд, j 8 и 6 Гц, АгН), 7062 (д, j 8 Гц, АгН), 7,62 (дд, J 8 Гц и 8 Гц, АгН), 7,76 (д, j 8 Гц, АгН), 8,02 (д, j 8 Гц, АгН) и 8,12 (д, J 8 Гц, АгН).

Элементный анализ для C27H25N02:

Вычислено, %: С 82,00; Н 6,37; N 3,54.

Найдено, %: С 82.12; Н 6.39; N 3,49,

П р и м е р 99. Транс-2-бензил-1,2,3,4- тетрагидро-7-(-хинолил)- метокси-1 -нафтол, гидрохлорид.

К раствору 1 г (2,53 ммоль) трансизомера соединения, полученного в предыдущем примере, в 100 мл этанола при 0°С добавляли 2,53 мл 1 н.хлористоводородной кислоты (2,53 ммоль). Реакционный раствор выпаривали на роторном испарителе и остаток разбавляли 100 мл этанола и выпаривали. Этот процесс повторяли 3 раза и получили сухой продукт, Остаток кристаллизовали из смеси дихлорметан-эфир и получали 855 мг целевого соединения, т.пл. 183-185°С.

1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,40 (м, 1 Н), 1,8-2,05 (м, 2Н), 2,47 (дд, j 13 и 8 Гц, 1Н),2,73(м, 2Н), 3,19(дд, j 14 и 4 Гц, 1Н), 4,50 (д, j 7 Гц, ОСН), 5,85 (д, j 15 Гц, ОСН21 Н), 5,99 (д, j 15 Гц, ОСН2, 1 Н), 6,86 (дд. j 8 и 2 Гц, АгН), 7,86 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 8,08 (м, АгН), 0,75 (д, j - 8 Гц, АгН) и 8,98 (д, j 8 Гц, АгН).

Пример 100. 1R.2R- и 15,25-(транс)-2- бензил-1,2,3,4- тетрагидро-7-(2-хинолил)- метокси-1-нафтиловый эфир R-0- ацетилминдальной кислоты.

К раствору 2 г (10,3 ммол ь) (Р)-О-ацетил- миндальной кислоты и 1,26 г (10,3 ммоль) 4-М,Г 1-диметиламинопиридина в 16 мл хлористого метилена при 0°С добавляли 3,4 г (8,60 ммоль) трансизомера соединения по примеру 98 с последующим добавлением 1,95 (9,46 ммоль) дихлоргексилкарбодиими- да. Реакционную смесь перемешивали затем при 25°С до получения неочищенного масла. Это масло очищали хроматографией на колонке с 500 г силикагеля, элюируя смесью 50% эфира и гексана, и получали в порядке элюирс(вания 1,93 г(39%) 1R,2R-fln- астереомера целевого продукта и 2,03 г (41r%) 1S.2S- диастереометра. Первый из них кристаллизовали из смеси эфир-гексан.

1В,2В-диастереометр: т.пл, 150-151 °С: масс-спектр (т/е) 571 (М4), 378, 296, 286, 261, 241, 142, 125, 111, 97 и 85. ИК-слектр (СНС1з)1741, 1602, 1600см 1.

1Н-ЯМР-спектр (), дельта, млн.д.: 1,28 (м, 1 Н), 1,94 (с, 1 Н), 2,22 (с, СНзСО), 2,24 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,66 (м, 2Н), 2,96 (дд, j 13 и 3 Гц, 1 Н), 4,94 (д, j 15 Гц, ОСН21Н), 5,04

(д, j 15 Гц, ОСН2. 1 Н), 5,90 (д, J - 7 Гц, ОСН), 5,94 (с, ОСН), 6,36 (д, j 2 Гц, АгН), 6,91 (дд; j 8 и 2 Гц, АгН), 6,96 (д, j 8 Гц, АгН), 7,1 -7,3 (м, ЭАгН), 7,56 (м, ЗАгН), 7,75 (дд, j 8 Гц, АгН), 7,85 (д, j 8 Гц, 1АгН), 8,11 (д, j 8 Гц, 1АгН), и 8,20 (д, 8Гц, АгН).

Элементный анализ для СзтНззМОб.

Вычислено, %: С 77,74; Н 5,83; N 2,45.

Найдено, %: С 78,40; Н 5,87; N 2,41.

0 15,25-диастереометр; 1Н-ЯМР-спектр

(, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,20 (м, 1 Н),

1,77 (м, 1 Н), 1,97 (м, 1 Н), 2,15 (м, 1 Н), 2,26 (с.

СНзСО), 2,45 (дд, J 15 и 2 Гц, 1Н), 2,65 (м,

2Н), 5,36 (АВ полосы, ОСН2), 5,91 (д, J 7 Гц,

5 ОСН), 5,98 (с, ОСН 6,85-7,04 (м, 5АгН), 7,2 (м,

4АгН), 7,38 (м, ЗАгН), 7,55 (м, 2АгН), 7,72 (м,

2АгН), 7,84 (д, j 8 Гц, 1 АгН), 8,11 (д, j 8 Гц,

АгН) и 8,21 (д, j 8 Гц, АгН).

Пример 101. 1R,2R-2-6eH3Mn-1,2,3,4- 0 тетрагидро-7- (2-хинолил)-метил-1-нафтол.

Смесь 1,7 г (2,98 ммоль) 1Р,2Р-диастере- омера целевого продукта, полученного в предыдущем примере, и 4,75 г (34,4 ммоль) безводного карбоната калия в 35 мл тетра- 5 гидрофурана, 35 мл метанола и 9 мл воды перемешивали при 25°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в смеси 300 мл и 100 мл эфира. Объединенный 0 органический слой и два прежних 100 мл эфирных экстракта сушили над сульфатом магния и выпаривали. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси хлористый метилен-гексан и получали 1,10 г 5 (93%) целевого соединения, указанного в названии примера, т.пл. 130-132°С.

ИК-спектр(СНС1з)3580,3387,1602.1580

. Масс-спектр (т/е) 395 (М4) 395, 376,

366. 348, 303, 328, 286, 253. 143, 142, 115 и

0 91. 1Н-ЯМР-спектр(СДС1з, 300 МГц), дельта,

млн.д.: 1,25 (м, 1Н), 1,80 (д, j 7 Гц, ОН),

1,84-2.6 (М.2Н). 2,48 (дд,) 16 и 10 Гц, 1Н),

2,67 (м, 2Н), 3,07 (дд, j 15 и 6 Гц, 1Н), 4,43

(дд, j 7 и 7 Гц, ОСН), 5,37 (с, ОСН2), 6,85 (дд,

5 J 8 и 2 Гц, АгН), 6,98 (д, j 8 Гц, АгН), 7,1-7,4

(м, 7АгН), 7,52 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,66 (д,

j 8 Гц, АгН), 7,71 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,81

(д, j 8 Гц, АгН), 8,06 (д, j 8 Гц, АгН) и 8,16

(д, j 8 Гц, АгН).

0 Элементный анализ для С2 Н25М02:

Вычислено, %: С 82,00; Н 6,37; N 3,54.

Найдено. %: С 81,90; Н 6,42; N 3,51.

(Альфа)д21 -55,3° (метанол, с 0,01).

Пример 102. 15,25-2-бензил-1,2,3,4- 5 тетрагидро-7- (2-хинолил)-метокси-1-наф- тол.

Используя способ, описанный в предыдущем примере, 700мг(1,23 ммоль) 1S.2S- диастереомера целевого соединения по примеру 100, переводили в 393 мг (81%)

настоящего целевого соединения, перекристаллизованного из смеси дихлорметан-ди- изопропиловый спирт, т.пл. 131-132°С,

ИК-спектр () 3581, 3375, 1601, 1493 масс-спектр (т/е) 395 (М4), 376, 303,286,253 143, 142, 115 и 91.

(Альфа)д20 + 55,26° (метанол, с 0,01026).

П р и м е р 103. 3,4-дигидро-7-(2-хино- лил)-метокси-1(2Н}- нафталинон.

Способом, описанным в примере 97, из 5 г (30,9 ммоль) 7-окси- 3,4-дигидро-1(2Н)- нафталинона и 9,91 г (46,3 ммоль) гидро- хдлорида 2-хлорметилхинолина, получали 3,5 г целевого соединения, указанного в названии настоящего примера (37%).

Macc-cneKTp(m/e)303(MJ.286,274,142 и 115.

1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,08 (м, 2Н), 2,60 (т, J 7 Гц, СН2), 2,87 (т, j 6 Гц, СН2). 5,39 (с, ОСН2), 7,16 (д, j 2 Гц, АгН), 7,52 (дд, j 7 и 8 Гц, АгН), 7,6-7,75 (м, 4АгН), 7,79 (д, j 8 Гц, АгН), 8,07 (д, j 8 Гц, АгН) и 8,16 (д, j 8 Гц, АгН).

П р и м е р 104. 2-(3-пиридилметилен)-7- (2-хинолил)-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-наф- талинон.

Раствор 3,5 г (11,5 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, 2,47 г(23,1 ммоль) 3-пиридинкарбальдегида и 1,9 мл (23 ммоль) пирролидина в 12 мл метанола нагревали с обратным холодильником 22 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли к 300 мл насыщенного хлористого натрия и 150 мл этилацетата. Органический слой объединяли с двумя прежними 150 мл экстрактами этилацетата, сушили над сульфатом магния, выпаривали досуха, остаток растирали с эфиром и получали 2,95 г (66%) соединения, указанного в названии примера, т.пл. 147-148°С.

Масс-спектр (т/е) 392 (М4). 363, 300, 142 и115,ИК-спектр(СНС1з) 1667,1600,1566см 1.

1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,90 (т, j 7 Гц, 2Н), 3,08 (т, j 7 Гц, 2Н), 5,43 (с, ОСН2), 7,1-7,4 (м, ЗАгН), 7,54 (дд, j 8 Гц, АгН), 7.4-7,9 (м, 6АгН), 8,08 (д, j 8 Гц, АгН), 8,19 (д, j 8 Гц, АгН), 8,54 (д, j 2 Гц, АгН) и 8,66 (с, винил.Н).

П р и м е р 105. 2-(3-пиридилметил)-7-(2- хинолил)-метокси-3,4- дигидро-1 (2 Н)-нафтали- нон и цис-2-(3-пиридилметил)-7-(2-хинолил}- метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1 -нафтол.

Смесь 3,3 г (8,42 ммоль) целевого соединения, полученного в прежнем примере, в 500 мл 10%-го палладия на угле в 177 мл тетрагидрофурана перемешивали под давлением водорода в одну атмосферу. Когда поглощение водорода прекращалось, реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали до получения твердого вещества. Колоночная хроматография этого твердого вещества на 500 гсиликагеля с использованием смеси 25% ацетонитрила-дихлорметана в качестве

5 элюента в порядке элюирования 1,35 г (41%) кетонного целевого соединения в виде твердого вещества, т.пл. 115-117°С, и 350 мг(11%) циснафтольного целевого соединения, перекристаллизованного из дихлорметана,

0 т.пл, 157-160°С.

П ри м е р 106. Цис-итранс-1,2,3,4-тет- рагидро-2-(3-пиридилметил)-7-(2-хинолил)- метокси-1-нафтол.

К раствору 1,35 г (3,43 ммоль) кетонного

5 соединения, полученного в предыдущем примере, в 45 мл смеси метанол-тетрагидро- фуран в отношении 1:1 при 0°С добавляли 320 мг (8,57 ммоль) боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали 2 ч и затем

0 добавляли к 200 мл насыщенного хлористого натрия и 150 мл дихлорметана. Органиче- скийслойобъединялисдвумя дополнительными 150 мл экстрактами хлористого метилена, сушили над сульфатом магния м упаривали до

5 получения твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на 500 г силикагеля, элюируя смесью 10% изопропи- ловый спирт - хлористый метилен и получали в порядке элюирования целевой

0 цисизомер, идентичный цисизомеру. полученному в предыдущем примере, и трансизомер целевого соединения в виде масла. П р и м е р 107. 3,4-дигидро-7-метокси- 2-фенокси-1(2Н)-нафталино.

5Смесь 2,95 г (31,4 ммоль) фенола, 25,5 г

(78,2 ммоль) карбоната цезия и 320 мг (1,23 ммоль) йодистого цезия в 64 мл ацетона нагревали 40 мин с обратным холодильником и затем охлаждали до 0°С. К этой смеси

0 при 0°С добавляли 8 г (31,4 ммоль) 2-бром- 3,4- дигидро-7-метокси-1(2Н)-нафталинона. Полученную реакционную смесь перемешивали 3 ч при 0°С и 15 ч при 25°С, затем фильтровали. Фильтрат выпаривали до пол5 учения масла, которое очищали колоночной хроматографией на 400 г силикагеля, элюируя смесью 25% эфира и гексана, и получали 5,14 г (61%) настоящего целевого соединения в виде масла, которое кристаллизовали

0 из смеси эфир-гексан, т.пл. 94,5-96,5°С.

Масс-спектр (т/е) 268 (М4), 174, 173. 160, 147, 131, 120, 115 и 103.

ИК-спектр (. 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,3-2,7 (м, 2Н). 3,0-3,4 (м, 2Н), 3,82 (с , ОСНз),

5 4.88 (ад, j 8 и 6 Гц, ОСН), и 6,9-7,6 (м, 8АгН). Элементный анализ для CnHteOa: Вычислено, %: С 76,10; Н 6,01. Найдено, %: С 75,75; Н 5,95. П р и м е р 108. Цис- и транс-1,2,3.4-тет- рагидро-7-метокси-2- фенокси-1-нафтол.

Способом, описанным в примере 98. превращали 2,86 г (10,8 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, в 2,88 г (100%) смеси настоящих целевых продуктов в виде твердого вещества.

Масс-спектр (т/е) 270 (М4), 176,159.147 и 121.

ИК-спектр (хлороформ) 3560. 1611, 1597, 1588см 1.

1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,9 (м, 1Н), 2,3 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,85 (м, 1 Н), 3,79 (с, ОСНз), 4,4, 4,69. 4,85 (м, 2Н), 6,79, 7,0, 7,25 (м. 8АгН).

П р и м е р 109. Цис- и транс-2-фенокси- 1,2,3,4-тетрагидро-1,6- нафталиндиол.

К раствору 2,8 г (10,4 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, в 5 мл гексаметилфосфорамида (дистиллированный в вакууме из натрия) был добавлен в 15,66 мл (около 42 ммоль) раствора н-пропилмеркаптида лития, полученного из 74,6 ммоль пропантиола в 75 мл тетрагидрофурана и 44 мл 1,6н.н-бутилли- тия в гексане с последующим разбавлением 70 мл гексаметилфосфорамида. Реакционный раствор нагревали при 105°С в течение 4,5 ч и затем перемешивали 15 ч при 25°С. Реакционную смесь добавляли к 200 мл воды, содержащей 2,6 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь с быстро прекращенной реакцией экстрагировали двумя порциями по 100 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты промывали водой и насыщенным хлористым натрием, сушили над сульфатом магния и выпаривали до получения твердого вещества. Перекристаллизацией из бензола получали 1,94 г (73%) настоящего целевого продукта в виде смеси цис- и трансизомеров, т.пл. 140-157°С.

Масс-спектр (т/е) 256 (М4), 162, 145 и 144. ИК-спектр(КВг), 1615, 1597, 1588см 1.

1Н-ЯМР-спектр(СДС13,300 МГц), (5, млн.д.: 1,85 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,5-2,9 (м, 2Н), 4,39, 4,55, 4,7 (м, 2Н), 6,64, 6,85, 7,15 (м, 8АгН).

Элементный анализ для СчеНшОз:

Вычислено, %: С 74,98; Н 6,29.

Найдено, %: С 74,79; Н 6,26.

ПримерИО. Цис- и транс-2-фенокси- 7-(2-хинолил)-метокси- 1,2,3,4-тетрагидро-1- нафтол,

Способом, описанным в примере 97, 1,82 г (7,16 ммоль) целевого продукта, полученного в предыдущем примере, и 2,30 г (10,8 ммоль) 2-хлорметилхинолина гидрохлорида превращали в 2,2 г смеси цис- и трансизомеров целевого соединения после хроматографии на колонке силикагеля. Разделение изомеров проводили посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке 21,4 мм х 25 см Dynamax Marco, кварцевой колонке для высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя смесью из 15% эфира с дихлормет- ном (при скорости потока 16 мл/мин) и получали менее полярный цисизомер (186 мг, 6%) и более полярный трансизомер (28 мг, 1 %) в виде чистых фракций.

Цисизомер: т.пл. 118°С: масс-спектр 0 (т/е) 387 (М+), 304, 286, 274, 143, 142, 116 и 115. ИК-спектр (хлороформ) 3562, 1609, 1599, 1583см 1.

1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), млн.д.; 2,0 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 2,93 (м, 5 1 Н), 4,71 (ддд, j 3,02, 3,02 и 8,44 Гц, АгОСН). 4,81 (с, ОСИ), 5,39 (с, ОСН2) 6,9-7,1 (м, 5АгН), 7,15-7,35 (м, ЗАгН), 7,54 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,7 (м, 2АгН). 7,83 (д, j 8 Гц, АгН), 8,08 (д. j - 8 Гц. АгН) и 8,19 (д, j 8 Гц, АгН). 0 Элементный анализ для С2бН2зМОз:

Вычислено, %: С 78,57; Н 5,83; N 3,52.

Найдено, %: С 78,30; Н 5,82; N 3,33.

Трансизомер; 1Н-ЯМР-спектр (,

300 МГц), дельта, млн.д.: 1,85(м, 1Н), 2,22 (м,

5 1 Н), 2,82 (м, 2Н), 4,44 (ддд, j - 2,77, 6,85 и 9.82

Гц, АгОСН), 4,84 (д, j 7 Гц, ОСН), 5,35 (с,

ОСН2), 6,8-7,1 (м, 5АгН), 7,24 (м, ЗАгН), 7,50

(дд, j - 7 и 8 Гц, АгН), 7,65 (м, 2АгН), 7,78 (д,

j 8 Гц, АгН), 8,04 (д, j 8 Гц, АгН), и 8,14 (д,

0 j 8 Гц, АгН),

П р и м е р 111. 3(2Н)-бензилиден-6-ме- токси-1(п-толуолсульфонил)- 4(1 Н)-хиноли- нон.

Способом, описанным в примере 104, 5 превращали25г(75,5ммоль)б-метокси-1-(п- толуолсульфонил)-2,3-дигидро-4(1Н)-хинол ина (j.Chem.Soc. vol, том 71, стр.1901, 1949) и 12 г(113ммоль)бензальдегида в 20 (63%) целевого соединения, указанного в назва- 0 нии настоящего примера, перекристаллизованного из смеси эфир-гексан, т.пл. 131-132°С. Масс-спектр (т/е) 419 (М4), 264 и 221.

ИК-спектр (хлороформ) 1672,1599, 1569

.1Н-ЯМР-спектр(СДС1з): дельта, млн.д.:

5 2,32 (с, АгСНз), 3,83 (с. ОСНЗ), 5,05 (д, j Гц,

СНа), 7,0-7,77 (м, ЮАгН, винил, Н), и 7,75 (д,

j 8 Гц, АгН).

Элементный анализ для C24H21N04S:

Вычислено, %: С 68,72; Н 5,05: N 3,34. 0Найдено, %: С 68,85; Н 4,98; N 3,17. ,

Пример112. 6-метокси-1-(п- толуол- сульфонил)-3-бензил-2,3- дигидро-4(1 Н)-хи- нолинон.

Способом, описанным в примере 105, 5 19,9 г (47,4 ммоль) целевого продукта, полученного в предыдущем примере, переводили в 13,8 г (69%) целевого соединения, указанного в названии настоящего примера, т.пл. 101-103°С.

Масс-спектр (т/е) 421 (М4). 266 и 91.

ИК-спектр (хлороформ) 1683, 1604 . 1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,2-2,5 (м, 2Н). 2,38 (с, АгН), 3,28 (дд, j 15 и 2 Гц, 1Н), 3,56 (дд, j 13 и 12 Гц, 1Н), 3,62 (с, ОСНз), 4,24 (дд, j 15 и 5 Гц, 1Н), 7,0 (м, 2АгН), 7.11 (с, 1АгН), 7,25 (м, 6АгН), 7,39 (д, j 2 Гц, АгН) и 7,77 (д, J 8 Гц, АгН).

Элементный анализ для C24H24NCMS:

Вычислено, %: С 68,39: Н 5,50; N 3,32.

Найдено, %: С 68,52; Н 5,51; N 3,28.

П р и м е р 113. б-метокси-З-бензил-2,3- дигидро-4(1 Н)-хинолинон,

Смесь 9,71 г (23,1 ммоль) целевого продукта, полученного в предыдущем примере, в 78 мл уксусной кислоты и 48 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали с обратным холодильником 8 ч, Реакционную смесь добавляли к 1 л воды со льдом и осадок собирали фильтрацией. Получали 6,2 г (100%) целевого соединения, указанного в названии настоящего примера, т.пл. 108-111 °С.

Масс-спектр (т/е) 267 (М+), 190, 176,91.

ИК-спектр (КВг) 1638 . 1Н-ЯМР- спектр (СДС1з), дельта, млн.д.: 2,4-3,5 (м, 5Н), 3,73 (с, ОСНз), 6,64 (д, j 8 Гц, АгН), 6,96 (д, J 2 Гц, АгН) и 7,3 (м, 6АгН).

П р и м е р 114. 6-окси-3-бензил-2,3-ди- гидро-4(1 Н)-хинолинон.

Способом, описанным в примере 96, превращали 6,16 г (23 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, в 2,52 г (43%) целевого соединения, указанного в названии настоящего примера, т.пл. 143-149°С.

Масс-спектр (т/е) 253 (М4) ,176, 162 и 91.

ИК-спектр (КВг) 1640 см 1. 1Н-ЯМР- спектр (ДМСО-Об. 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,5-2,7 (м, 2Н), 2,9-3,3 (м, ЗН), 6,25 (с, ПН), 6,64 (д, j 8 Гц, АгН), 6,84 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 7,01 (д, J 2 Гц, АгН), 7,25 (м, 5АгН) и 8,81 (с, ОН).

Элементный анализ для CieHisNOa:

Вычислено, %: С 75,87; Н 5,97; N 5,53.

Найдено, %: С 75,61; Н 5,94; N 5,37.

П р и м е р 115. 6-окси-1-(п-толуолсуль- фонил)-3-бензил-2,3- дигидро-4(1 Н)-хиноли- нон.

К раствору 2,19 г (8,66 ммоль) целевого продукта, полученного в предыдущем примере, в 13 мл пиридина добавляли (постепенно) 1,65 г (8,66 ммоль) хлористого n-толуолсульфонила. Реакционную смесь перемешивали 1 ч и затем добавляли к 200 мл 1н.хлористоводородной кислоты. Погашенную реакционную смесь экстрагировали зтилацетоном и органический экстракт промывали однонормальной хлористоводородной кислотой и насыщенным хлористым

натрием; сушили над сульфатом магния, выпаривали, остаток растирали со смесью эфиргексана и получали 2,88 г (82%) настоящего целевого соединения, перекристалли5 зованного из эфира, т.пл, 200-205°С.

Масс-спектр (т/е) 407 (М), 252 и 91. ИК-спектр (КВг), 1687, 1604 см 1. 1Н- ЯМР-спектр (СДС1з + ДМСО - de, 300 МГц), дельта, млн., д.: 2,1-2,3 (м, 2Н), 2,32 (с,

10 АгСНз), 3,20 (м, 1 Н), 3,47 (т, J 12 Гц, 1 Н), 4,15 (дд, J 14 и 4 Гц, 1 Н), 6,8-7,3 (м, 11 АгН), 7,61 (д, j 8 Гц, АгН) и 8,96 (с, ОН).

Элементный анализ для C23H2iN04Sx х1/2Н20:

15 Вычислено, %: С 66,33; Н 5,32; N 3,36. Найдено, %: С 66,57; Н 5,29; N 3,30. П р и м е р 116. 1-(п-толуолсульфонил)-3- бензил-6-(2-хинолил)- метокси-2,3-дигидро- 4-(1 Н)-хинолинон.

20 Смесь 2,88 г (7,08 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, 1,38 г (7,79 ммоль) 2-хлорметилхинолина, 2,93 г (21,2 ммоль) безводного карбоната калия и 1,17 г (7,79 ммоль) йодистого натрия в

25 7 мл ацетона нагревали с обратным холодильником 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат выпаривали. Кристаллизация из смеси эфир-гексан давала 2,19 г (56%) настоящего целевого соеди30 нения, т.пл. 165-175°С.

Масс-спектр (т/е), 393, 154, 142, 115 и 91. .

ИК-спектр (КВг) 1687, 1604 . 1Н- г ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта,

5 млн.д.: 2,2-2,5 (м, 2Н), 2,39 (с. АгСНз), 3,29 (дд, j 15 и 2 Гц, 1Н), 3,57 (т, j 15 Гц. 1Н), 4,25 (дд, j 15 и 5 Гц, 1 Н), 5,40 (с, ОСН2), 7,03, 7,12 (м, 4АгН), 7,3 (м, 6АгН), 5,57 (м, 2АгН), 7,65 (д, j 8 Гц, АгН), 7,74 (дд, j 8 Гц, 8 Гц,

0 АгН), 7,82 (М, 2АгН), 8,08 (д. j 8 Гц, АгН) и 8,21 (д, j 8 Гц, АгН).

Пример 117. 3-бензил-б-(2-хинолил)- метокси-2,3-дигидро-4- (1 Н)-хинолинон,

5 Смесь 2,05 г (3,74 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, 13 мл уксусной кислоты, 8 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 2 мл воды нагревали с обратным

0 холодильником 9 ч . Реакционную смесь добавляли к 250 мл воды со льдом, устанавливали рН 6 6н.тидроокисью натрия (около 45 мл) и затем устанавливали рН 8 добавлением твердого кислого углекислого натрия.

5 Смесь экстрагировали хлористым метиленом, экстракт сушили над сульфатом магния, выпаривали и остаток растирали с эфиром и получали 850мг(58%)соединения, указанного в названии примера, т.пл. 174- 176°С.

Масс-спектр (m/e) 394 (М4), 252,143,115 и 91. ЯМР-спектр (на 1Н. ДМСО-de, 300 МНг), дельта, млн.д.: 2,62 (м, 1Н), 2,9-3,2 (м, ЗН), 3,29 (м, 1Н). 5,27 (с, ОСН2), 6,51 (с.ПН), 6,74 (д, J 8 Гц, АгН), 7,1-7,3 (м, 9АгН), 7,6 (м, 2АгН), 7,76 (дд. J - 8 и 8 Гц, АгН), 7,98 (м, 2АгН), и 8,37 (д, j 8 Гц, АгН).

Пример 118. Цис- и транс-3-бензил- б-(2-хинолил)-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-4- хинолинол.

Способом, описанным в примере 98, 810 мг (2,06 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, переводили в соединение, указанное в названии настоящего примера. При очистке колоноч- ной хроматографией на 300 г силикагеля элюировали цисизомер целевого продукта, т.пл. 163-164°С, 260 мг (32%) трансизомера целевого продукта, т.пл. 152-153°С, оба изомера перекристаллизовывали из смеси дйхлорметандиизопропиловый эфир.

Цисизомер: масс-спектр (m/e) 396 (М4), 254, 143, 117 и 91. ПК-спектр (хлороформ) 1616,1600,1560см 1.

1Н-ЯМР-спектр (ДМССЮб, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,86 (м, 1Н), 2,8 (м, 2Н), 2,98 (м, 1Н), 3,3 (м, 1Н, трансформирован пиком Н20), 4,26 (широкий синглет, ОН), 4,97 (д, J 5 Гц, ОСИ), 5,19 (с, ОСН2), 5,46 (с, ПН), 6,38 (д, j 8 Гц, АгН), 6,75 (м, 2 АгН), 7,1-7,4 (м, 6АгН), 7,6 (м, 2АгН), 7,75 (дд, j 8 Гц, 8 Гц, АгН), 7,97 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), и 8,36 (д, J - 8 Гц, АгН).

Элементный анализ для С2бН22№Оах Х1/2Н20:

Вычислено , %: С 78,27; Н 5,68; N 7,02.

Найдено, %: С 78,35; Н 6.25; N 6,92.

Трансизомер; масс-спектр (m/e) 396 (М4), 254, 143, 117 и 91. ИК-спектр (хлороформ) 1619, 1601, 1561 .

1Н-ЯМР-спектр (ДМСО - ое, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,92 (м, 1Н), 2,31 (дд, j 12 и 10 Гц, 1Н), 2,67(дд, 15и6Гц, 1Н), 2,78 (м, 1 Н), 3,09 (м, 1 Н), 4,18 (т, j 6 Гц, ОСИ, с. Д20: д, j 5,8 Гц), 5,15 (д, J 6 Гц. ОН), 5,26 (с, ОСН2), 5,46 (с, ПН), 6,44 (д, j 8 Гц, АгН), 6,76 (широкий дублет, j 8 Гц, АгН), 6,92 (широкий синглет, АгН), 7,1-7,3 (м, 5АгН), 7,63 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,69 (д, J 8 Гц, АгН), 7,80 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 8,02 (м, 2АгН), и 8,22 (д, j 8 Гц, АгН).

Элементный анализ для С2бН22№02 1/2Н20:

Вычислено, %: С 78,27; Н 5,68; N 7,02.

Найдено. %: С 78,32; Н 5.80; N 6,89.

П р и м е р 119. З-бензилилен-6-меток- ситиохроман-4-он.

Способом, описанным в примере 1, 39,9 г (0,206 моль) 6-метокситиохроман-4-она (Chem. Abstracts, 66 : 4629) и 21,8 г (0,206

моль) бензальдегида давали 54,8 г (95%) соединения, указанного в названии настоящего примера, т.пл, 124-126°С. Масс-спектр (m/e) 282 (М4), 265, 253, 194. 177. 166. 151, 138.122 и 115. ИК-спектр (хлороформ) 1661, 1594см 1.

1Н-ЯМР-спектр () дельта, млн.д.: 3,85 (с, ОСНз), 4,05 (д, j 1,5 Гц, СН2). 6.92 (дд, J 8 и 2 Гц, АгН). 7,1-7.4 (м, 6АгН), 7.63 (д, J 2 Гц, АгН) и 7.70 (широкий синглет, винильный Н).

П р и м е р 120.З-бензил-6-метокситиох- роман-4-он.

Способом, описанным в примере 2, за исключением использования метанола в качестве растворителя, 52 г (0,184 моль) целевого соединения по предыдущему примеру превращали в 39,8 г (76%) соединения, указанного в названии настоящего примера, перекристаллизованного из смеси дихлор- метан-диизопропиловый эфир, т.пл. 66- 68°С.

Масс-спектр (m/e) 284 (М+): 251, 229, 193, 180, 166, 150, 138, 123 и 91. ИК-спектр (хлороформ) 1669, 1600 .

Н-ЯМР-спектр (СДС12) дельта, млн.д.: 2,6-3,5 (м, 54), 3,89 (м, ОСНз). 6,97 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 7,08 (широкий синглет, АгН), 7,28 (м, 5АгН), и 7,62 (д, J 2 Гц, АгН).

Пример 121. З-бензил-6-окситиохро- ман-4-он.

Способом, описанным в примере 3.39,8 г (0,140 ммоль) целевого соединения по предыдущему примеру переводили в 37,1 г (98%) соединения, указанного в названии настоящего примера, т.пл, 73-77°С. Масс- спектр (m/e) 270 (М4), 251,237.179,166.153. 152, 124. 115 и 91.

ИК-спектр (КВг) 1662, 1594, 1579. 1552 .1Н-ЯМР-спектр ( + ДМСО - de), д. млн.д.: 2,5-3.5 (м, 5Н), 6,9-7,4 (м. 7АгН) и 7,52 (д. J - 2 Гц, АгН).

П р и м е р 122. 3-бензил-6-(2-хинилил)- метокситиохроман-4-он.

Способом, описанным в примере 43. 36 г (0,133 моль) целевого соединения по предыдущему примеру и 26 г (0,147 моль) 2-хлор- метилхинолина переводили в 20 г (37%) настоящего целевого соединения, перекристаллизованного из смеси дйхлорметандиизопропиловый эфир, т.пл. 127-130°С.

Масс-спектр (m/e) 411 (М), 320. 142, 117, 116, 115и91.

ИК-спектр (хлороформ) 1669, 1598 .

1Н-ЯМР-спектр (. 300 МГц), дельта, млн,д.: 2,74-2,91 (м, 2Н), 2,96(м. Ж). 3,07 (дд, J - 12 и 3 Гц, 1Н). 3.28 (дд, j - 15 и 4 Гц, 1Н), 5,35 (с, ОСН2). 7,06-7,32 (м. 7АгН). 7,50 (дд, j - 8 Гц. АгН). 7,69 (дд, J - 8 и 8 Гц. АгН),

7.78 (м. 2АгН). 8,05 (д, 8 Гц, АгН) и 8,14 (д, j 8 Гц, АгН).

Элементный анализ для C26H21N02S:

Вычислено, %: С 75,89; Н 5,14; N 3,40.

Найдено, %: С 75,72; Н 5,12; N 3.33.

П р и м е р 123. Цис- и транс-З-бензил-6- (2-хи нол ил)-метокси- тиох рома н-4-ол.

Способом, описанным в примере 4, из 2,91 г (7,08 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, в по- рядке элюирования получали 1,45 г (50%) цисизомера соединения, указанного в названии настоящего примера, перекристаллизованного из смеси эфир-гексан, т.пл. 93-108°С и 1,13 г 39%) трансизомера, пе- рекристаллизованного из смеси дихлорме- тан-диизопропиловый эфир, т.пл. 128°С.

Цисизомер: масс-спектр (пл/е) 413 (М4), 322,277,215, 182. 143, 117, 116, 115 и 91.

ИК-спектр(КВг): 1618, 1599, 1568

1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,2 (м, 1Н), 2,61 (дд, j 12 и 2 Гц, 1 Н), 2,72 (дд. J 14 и 8 Гц; 1 Н), 2,92 (дд. j 14 и 8 Гц, 1 Н), 3,10(т, j - 12 Гц, 1 Н), 4,46 (с, ОСН). 5,26 (с, ОСН2), 6,82 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 6,89 (с, АгН), 6,98 (д, j 8 Гц, АгН), 7,1-7,3 (м, 5АгН). 7,50 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,56 (д, j 8 Гц, АгН), 7,68 (дд. j 8 и 8 Гц. АгН), 7,77 (дг j 8 Гц. АгН), 8,01 (д, j - 8 Гц, АгН) и 8,12 (д. j 8 Гц, АгН).

Элементный анализ для C26H23N02S:

Вычислено, %: С 75,52; Н 5,61; N 3,39.

Найдено, %: С 75,63; Н 5,53; N 3,26.

Трансизомер: масс-спектр (т /е)413(М+), 271, 143, 142, 117, 116, 115 и 91.

ИК-спектр(КВг): 1617, 1598, 1565см 1.

1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.; 2,35-2,7 (м, 4Н), 3,34 (дд, j 15 и 3Гц, 1 Н),4,43(fl.j 4 Гц, ОСН), 5,13(с, ОСН2), 6,88 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 7,00 (д. J - 2 Гц, АгН), 7,1-7,3 (м, 5АгН), 7,52 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,62 (д, j 8 Гц, АгН), 7,68 (дд, j - 8 и 8 Гц, АгН), 7,80 (д, j 8 Гц, АгН), 8,05 (д, j 8 Гц, АгН), и 8,16 (д, j 8 Гц, АгН).

Элементный анализ расчетный такой же, как и для цисизомера:

Найдено: С 75,63; Н 5,53; N 3,26%.

Пример 124. З-бензилиден-6-меток- си-4-хроманон.

Способом, описанным в примере 1, 20 г (0,112 моль) 6-метокси-4- хроманон и 11,9 г (0,112 моль) бензальдегида переводили в 25,1 г (84%) настоящего целевого соединения.т.пл. 118°С.

Масс-спектр (т/е) 266 (М4), 151, 150. 115, и 107.

ИК-спектр (хлороформ). 1668, 1610см 1.

1Н-ЯМР-спектр (). дельта, млн.д.: 3.85 (с. ОСНз), 5,29 (д, j 2 Гц, СН2), 6,86 (д,

j 8 Гц, АгН), 7,00 (д, j - 2 Гц, АгН), 7,1-7,5 (м, 6АгН), и 7,83 (т, j 2 Гц, винильный Н)

Элементный анализ для

Вычислено, %: С 76,68; Н 5,30.

Найдено, %: С 76,64; Н 5,08.

П р и м е р 125. 3-бензил-6-метокси-4- хроманон.

Способом, описанным в примере 2, используя метанол в качестве растворителя, 6,85 г (25,8 ммоль) целевого продукта, полученного в предыдущем примере, превращали в 5,04 г (88%) соединения, указанного в названии настоящего примера, т.пл, 71- 72°С.

Масс-спектр (т/е) 268 (), 237, 177, 150, 107 и 91.

И К-спектр (хлороформ): 1682,1617,1586 , 1Н-ЯМР-спектр(СДС1з), дельта, млн.д.: 2,6-3,4 (м, ЗН), 3,83 (с, ОСНз), 4,2 (м, СН2), 6,80 (д, j 8 Гц, АгН), 6,98 (д, j 2 Гц, АгН), и 7,2 (м, АгН).

Элементный анализ для CirHieOs:

Вычислено, %: С 76,10; Н 6,01.

Найдено, %: С 76,31; Н 5,90.

П р и м е р 126, 3-бензил-6-окси-4-хро- манон.

Способом по примеру 3 превращали 5,5 г (20,5 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, в 5,11 г (98%) настоящего целевого соединения, т.пл. 140-143°С.

1Н-ЯМР-спектр (СДС1з), дельта, млн.д.: 2,6-3,6 (м, ЗН), 4,3 (м, СН2), 6,35 (широкий синглет, ОН), 6,82 (д, j 8 Гц, АгН), 7,15 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН). 7,3 (м, 5АгН) и 7,51 (д, j 2 Гц, АгН).

П р и м е р 127. 3-бензил-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманон.

Способом по примеру 97 из 4,96 г (19,5 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, и 4,18 г (19,5 ммоль) 2-хлорметилхинолина солянокислого получали 2,58 г (33%) настоящего целевого соединения.

1Н-ЯМР-спектр (), дельта, млн.д.: 2,66(дд.15и12Гц, 1Н),2,86(8лин.м. 1Н), 3,24 (дд, j 14,4 Гц, 1Н). 4,1 (дд, j 14 и 10 Гц, 1Н), 4,29 (дд, j 14 и 10 Гц, 1Н), 5,34 (с, ОСН2), 6.89 (д, j 8 Гц, АгН), 7.25 (м. 8АгН), 7,53 (м. 2АгН), 7,62 (д, j 8 Гц, АгН), 7,70 (дд, j - 8 и 8 Гц, АгН). 7,80 (д, j 8 Гц, АгН). 8,07 (д, J 8 Гц, АгН), и 8,17 (д, j 8 Гц. АгН).

П р и м е р 128. Цис- и транс-З-бензил-6- (2-хинолил)-метокси-4- хроманол.

Способом, описанным в примере 98, из 2,58 г (6,53 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, в порядке элюирования (на 150 г силикагеля со смесью 66% эфира и гексана в качестве элю- ента) после перекристаллизации из смеси

дихлорметан-диизопропиловый эфир получали 853 мг (33%) цисизомера целевого соединения, т.пл. 107-108°С, 710 мг (27%) трансизомера, т.пл. 148-149°С.

Цисизомер: масс-спектр (т/е) 397 (), 262, 142, 115 и 91.ИК-спектр (хлороформ): 1619, 1601, 1566см 1.

1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта млн.д.: 2,28 (м, СН), 2,63 (дд, j 13 и 17 Гц, 1Н), 2,86 (дд, j 13 и 7 Гц, 1Н), 4,02 (д, j 9 Гц, 1 Н), 4,45 (дд. J 8 и 4 Гц, ОСИ), 5,62 (с, ОСН2), 6,75 (д, J 8 Гц, АгН), 6,87 (м, 2АгН), 7,25 (м, 5АгН), 7,52 (м, АгН), 7,60 (д, J 8 Гц, АгН). 7,70 (дд, J 8 Гц. АгН), 7,80 (д. j - 8 Гц, АгН), 8,04(д, j 8 Гц, АгН), и 8,14 (д, 8 АгН).

Элементный анализ для C26H23N03:

Вычислено, %: С 78,57; Н 5,38; N 3,52.

Найдено, %: С 78,61: Н 5,80; N 3,47.

Трансизомер: масс-спектр (т/е) 397 (), 255, 142, 115 и 91. ИК-спектр (хлороформ): 1619, 1601, 1566 .1Н-ЯМР-спектр (. 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,05 (д, J 6Гц, ОН), 2,18 (м, 1Н), 2,52(дд, 14и 10 Гц, 1 Н), 2,70 (дд, j 14 и 6 Гц, 1 Н), 3,98 (дд, J 13 и 4 Гц, 1Н), 4,16 (дд, j 12 и 2 Гц, 1Н), 4,43 (широкий триплет, ОСН), 5,32 (с, ОСНз), 6,80 (д, j 8 Гц, АгН), 6,92 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 7,00 (д, j 2 Гц, АгН), 7,1-7,3 (м, 5АгН), 7,54 (дд, J 8 и 8 Гц, АгН), 7,66 (д, j 8 Гц, АгН), 7,72 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,82 (д, j 8 Гц, АгН), 8,06 (д, j 8 Гц, АгН), и 8,18 (д, j 8 Гц, АгН).

Элементный анализ для С2бН2зМОз:

Вычислено, %: С 78,57; Н 5,38; N 3.52.

Найдено, %: С 78,54; Н 5,76; N 3,47.

П р и м е р 129. 6-окси-3-(3,4-метиленди- окси)-бензилиден-4- хроманон.

Способом, описанным в примере 1, из 5,7 г (34,8 ммоль) 6-окси-4-хроманона и 5,21 н (34,8 ммоль) пиперонола получали 9,21 г (90%) настоящего целевого соединения, указанного в названии примера, тонкослойная хроматография (60% эфира-гексан) Rf 0,30.

1Н-ЯМР-спектр (ДМСО - de), дельта, млн.д.: 5,33 (д, j 2 Гц, СН2), 6,10 (с, ОСН20), 7,0 (м, бАгН), 7,15 (м, АгН), и 7,61 (т, j 2 Гц, винильный Н).

Пример 130. 6-окси-3,3,4-(метиленди- окси)-бензил-4-хроманон.

Способом, описанным в примере 2, из 9 г (30,4 ммоль) целевого соединения по предыдущему примеру получали 7,15 г (79%) соединения, указанного в названии настоящего примера; тонкослойная хроматография (смесь 60% эфира-гексана), Rf 0.38.

1Н-ЯМР-спектр ( + ДМСО - de), дельта, млн.д.: 2,3-3,3(м. ЗН), 3,9-4,5(м, 2Н), 5,96 - с, ОСН20) и 6,6-7,6 (м. 6АгН).

Пример 131. ,4-(метилендиокси)бензил -б-(2-хинолил)- метокси-4-хроманон.

Способом по примеру 97 из 6,9 г (23,1

ммоль) целевого соединения, полученного в

предыдущем примере, и 4,96 г (23,1 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметилхинолина получали 5,40 г (53%) настоящего целевого соединения; тонкослойная хроматография (смесью 10% эфира-дихлорметан), Rf 0,39.

0 1Н-ЯМР-спектр (ДМСО - de). дельта, млн.д.: 2,65(м. 1 Н), 3.0 (м, 2Н), 4,08 (дд, j 12 и 12 Гц, 1Н), 4,27 (дд, j 12 и 5 Гц, 1Н). 5,35 (с, ОСН2), 5.97 (с, ОСН20), 6.62 (д, j 8 Гц, АгН), 6,78 (м, 2. АгН). 6.98 (д. j - 8 Гц. АгН),

5 7.30 (м. 2АгН), 7.60 (м. 2АгН), 7,76 (дд, j - 8

Гц, АгН), 7,98 (м, 2 АгН), и 8,38 (д. J 8 Гц, АгН).

П р и м е р 132. Цис- и транс-3-(3,4-метилендиокси)-бензил-6-(2- хинолил)-метокси4-хроманол.

0 Способом по примеру 98 из 3.92 г (8,92 ммоль) целевого соединения по предыдущему примеру в порядке элюирования (на 400 г силикагеля, элюированного смесью 25% этилацетата-лихлорметана) и после пере5 кристаллизации из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир получали 1,91 г (49%) цисизомера, т.пл, 140-143°С, 1,16 г (30%) трэнсизомера целевого соединения, т.пл, 153-155°С.

0 Цисизомер: масс-спектр (т/е) 441 (), 281,261,251, 160, 142. 135 и 115. ИК-спектр (хлороформ): 3590, 3355. 1619, 1601, 1566 . -ЯМР-спектр (СДС1з, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,85 (д. j 6 Гц, ОН), 2,17 (м, 1Н).

5 0,51 (дд, j - 14 и 7 Гц. 1Н). 2.71 (дд, j 13 и 8 Гц, 1Н), 3,97 (д, J 8 Гц. 2Н). 4,41 (широкий триплет, ОСН: с Д20 : Д, j 3,37 Гц), 5,24 (с, ОСН2), 6,65 (м, 4АгН), 6,83 (м, 2АгН). 7,48 (дд. j 8 и 8 Гц, АгН). 7,57 (д, j - 8 Гц. АгН), 7.67

0 (дд, j 8 и 8 Гц. АгН), 7,76 (д, J - 8 Гц. АгН), 8,00 (д. j 8 Гц, АгН). и 8.11 (д, j 8 Гц. АгН). Элементный анализ для С2 Н2зМ05: Вычислено, %: С 73.46; Н 5.25: N 3.17. Найдено, %: С 73.73; Н 5,15; N 3,12.

5 Трансизомер: масс-спектр (т/е) 441 (М4). 281.261,251, 160, 143, 142, 135 и 115. ИК-спектр (хлороформ): 3590, 2255. 1619, 1601, 1566 см т.

1Н-ЯМР-спектр (. 300 МГц). 6 ,

0 млн.д.: 2,08 (м, 1Н), 2,40 (дд, J 15 и 11 Гц, 1 Н), 2,58 (дд, j 14 и 6 Гц, 1 Н), 3,87 (дд, j 12 и 5 Гц. 1Н). 4.12 (дд. J 11 и 2 Гц. 1Н). 4,38 (широкий триплет, ОСН: с ДО: д, j 3.96 Гц). 5,28 (с, ОСНг), 5,89 (с, ОСН20), 6,54 (д. j - 8

5 Гц. АгН). 6,62 (д, J 2 Гц. АгН), 6,67 (д. j - 8 Гц, АгН), 6.75 (д, J 8 Гц, АгН), 6,89 (дд, j - 8 и 2 Гц, АгН), 6,95 (д. j - 2 Гц, АгН), 7,50 (дд, j - 8 и 8 Гц. АгН), 7,62 (д, j - 8 Гц, АгН), 7,66 (д. J - 8 и 8 Гц. АгН), 7,68 (д, J 8 Гц, АгН), 8,02 (д, 8 Гц, АгН), и 8,14 (д, j 8 Гц, АгН).

Элементный анализ для C27H23NOs:

Вычислено. %: С 73.46; Н 5,25: N 3,17.

Найдено, %: С 73,89: Н 5,08; N 3,16.

П р и м е р 133. 6-окси-3-(3.4-диметокси- бензилиден)-4-хроманон.

Способом, описанным в примере 1, из 5 г (30,5 ммоль) б-окси-4- хроманона и 5,06 г (30,5 ммоль) вератральдегида получали 4,29 г 145%) настоящего целевого соединения, тонкослойная хроматография (66% эфира - гексан), Rf 0,13.

П р и м е р 134. Транс-6-окси-3-(3,4-ди- метоксибензил)-4-хроманол.

«суспензии 1,2 г(33,6ммоль)алюмогид- рида лития в 26 мл тетрагидрофурана при 0°С медленно добавляли суспензию 4,14 г (13,4 ммоль) целевого соединения, полученного по предыдущему примеру в 30 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 30 мин, затем охлаждали до §.°С и быстро прекращали реакцию водой. Реакционную смесь подкисляли 60 мл 10%-й серной кислотой и экстрагировали эфиром. Органический экстракт сушили над сульфатом магния и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на 400 г си- ликагеля, элюируя смесью 50% этилацетата-дихлорметана, и получали (после перекристаллизации из смеси дихлорметан- диизопропиловый эфир) 900 мг (21 %) насто- ящего целевого соединения, т.пл. 165-166°С.

Масс-спектр (т/е)316 (М4), 152,137,121 и 107.

ИК-спектр (КВг): 1593, 1515: 1495 . 1Н-ЯМР-спектр(СДС1з + ДМСО-de), дельта, млн.д.: 2,05 (м, 1Н), 2,34 (дд, j 15 и 10 Гц, 1Н), 2,59 (дд, j 15 и 6 Гц, 1Н), 3,45 (д, j 6 Гц, ОН), 3,76 (с, 20СН3), 4,05 (дд, j 12 и 2 Гц, 1 Н), 4,26(т, j 6 Гц, ОСН), 6,5-6,8(м, АгН), и 7,91 (с, ОН).

Элементный анализ для Cis Н 2оОбх 1/8Н20:

Вычислено, %: С 67,86; Н 6,41.

Найдено, %: С 67,81; Н 6,37.

П р и м е р 135. Транс 3-(3,4-диметокси- бензил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 97, 700 мг (2,22 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, и 711 мг (3,32 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил- хинолина переводили в 700 мг(69 %) настоящего целевого соединения, перекристаллизованного из смеси этилацетат-эфир, т.пл. 175°С.

Масс-спектр (гл/е) 457 (М4), 306, 261, 176, 152, 151, 144. 143 и 115.

ИК-спектр (КВг): 1617. 1599, 1570см 1. 1Н-ЯМР-спектр (ДМСО - об, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,00 (м, 1Н), 2,21 (дд. j 14 и 9 Гц.

1Н), 2,61 (дд, j 14 и 6 Гц, 1Н), 3,70 (L, 20СНЗ), 3,77 (дд, J 12 и 6 Гц, 1 Н), 3,99 (дд, J 12 и 2 Гц, 1Н), 4,19 (широкий синглет, ОСН), 5,28 (с, ОСН2), 5,43 (широкий синглет, 5 ОН), 6,57 (д, J 8 Гц, АгН). 6,66 (д, j 8 Гц, АгН), 6,72 ( широкий синглет, АгН), 6,78 (д, j 8 Гц, АгН), 6.85 (дд, J 8 и 2 Гц, АгН), 6,99 (д, j 2 Гц, АгН), 7,57 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,62 (д, j 8 Гц, АгН), 7,74 (дд, j 8 и 8 Гц, 0 АгН), 7,94 (м, 2АгН), и 8,37 (д, j 8 Гц, АгН), Элементный анализ для C2eH27NOs: Вычислено, %: С 73,51; Н 5,95; N 3,06. Найдено. %: С 73.28; Н 5,92; N 2,92. Пример 136. 3S,4R- и ЗН,45-3-бензил- 5 б-(2-хинолил)-метокси- 4-хроманиловый эфир R-0-ацетилминдальной кислоты.

Способом по примеру 6 из 19,97 г(50,90 ммоль) трансизомера целевого продукта по примеру 181 и 11,71 г (60,36 моль) (RJ-3-0- 0 ацетилминдальной кислоты в порядке элю- ирования (на 2,7 кг силикагеля элюировали смесью из 10% эфира и толуола) и после перекристаллизации из смеси дйхлорметан- эфир получали 10,87 г(37%)35,4Р-диостере- 5 ометра, т.пл. 142-145°С, 5,97 г (20,7%) 3R,4S-AnacTepeoMeTpa. Абсолютная конфигурация этих диастереоизомеров была определена методом реНтгено-структурного анализа.

0 3S,4R-flnacTepeoH30Mep: масс-спектр (т/е) 573 (М4); 396, 380, 288, 261, 237, 142 и 91.

И К-спектр (хлороформ): 1740,1612, 1599

. . н-ЯМР-спектр (СДСЬ, 300 МГц), дель5 та, млн.д.: 2,16 (с, СН3СО), 2,33 (м, 1Н), 2,47

(дд, 12 и 10 Гц, 1Н). 2,71 (дд.) 12 и 6 Гц,

1 Н), 3,90 (дд, j 12 и 3 Гц, 1 Н), 4,05 (дд, j 12

и 2 Гц. 1Н), 5.04 (д, J- 14 Гц, 1Н), 5,11 (д. J14 Гц, 1 Н), 5,63 (д. j 3 Гц. ОСН), 5,81 (с, СН).

0 6,52 (д, j 2 Гц, АсН), 6,74 (д. j 8 Гц. АгН),

6,87(дд, 8и2Гц,АгН),7,1-7,45(м, ЮАгН),

7,51 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,57 (д, j 8 Гц,

АгН), 7,70 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,80 (д, j 8

Гц, АгН), 8,05 (д, j 8 Гц, АгН), 8,15 (д, J 8

5 Гц, АгН). (Альфа)д20 +0,69° (ацетон, с

0,0116).

Элементный анализ для СзеНзтМОе: Вычислено, %: С 75,38; Н 5,45; N 2,44. Найдено, %: С 75,54; Н 5,47; N 2,45. 0 ЗР,45-диастереоизомер: масс-спектр (т/е) 573 (М4), 380, 288, 260, 237. 142 и 91. И К-спектр (хлороформ): 1740, 1599см 1. 1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,99 (м, 1Н), 2,18 (с, СНзСО), 2,37 5 (дд, 12 и 10 Гц, 1Н), 2,53(дд, 12 и 6 Гц, 1Н). 3,76 (д, j 3,29 Гц. СНз), 5,28 (с. ОСН2) 5,68 (д, j 3 Гц, ОСН), 5.87 (с, СН), 6.77 (д, j 8 Гц, АгН), 7,01 (д, j 8 Гц, АгН), 7,1-7,45 (м АгН), 7,51 (дд. j 8 и 8 Гц, АгН), 7.7 (м. 2HJ 7,80 (д, j 8 Гц, АгН), 8.06 (д. j 8 Гц, АгН). и

8,18 (д, j 8 Гц, АгН), (альфа)д20 -41,65° (ацетон, с 0,0121).

Элементный анализ для СзбНзМОе:

Вычислено, %: С 75,38; Н 5,45; N 2,44.

Найдено, %: С 75,13; Н 5,51; N 2,39.

П р и м е р 137. 35-бензил-6-(2-хинолил) метокси-4В-хроманол.

Способом, описанным в примере 7, из 35,4Р-диастереомера, полученного в предыдущем примере, получали 6,42 г (87%) со- единения, названного в названии примера, перекристаллизованного из смеси хлористый метилендиизопропиловый эфир, т.пл. 137-138°С.

Масс-спектр, И К- и ЯМР-спектры были идентичны таковым для рацемического целевого трансизомера по примеру 181 и 3R.4S- энатиометру в следующем примере. (Альфа)д20 +21.6° (метанол, с 0,101).

Элементный анализ для С2бН2зМОз:

Вычислено, %: С 78,57; Н 5,38; N 3.52.

Найдено, %: С 78,19; Н 5,74; N 3,50.

П р и м е р 138. ЗР-бензил-6-(2-хинолил}- метокси-45-хроманол.

Способом, описанным в примере 7, из 5.91 г (10,3 ммоль) 3R.4S- диастереомера по примеру 135 получали 3,76 г(92%) настоящего целевого соединения, перекристаллизованного из смеси хлористый метилендиизопропиловый эфир, т.пл. 138°С.

Масс- ИК- и ЯМР-спектры были идентич- ны спектрам целевого рацемического трансизомера по примеру 181 и спектрам 3S,4R- энантиомера по предыдущему примеру (альфа)д20 21,9° (метанол, с 0,122).

Элементный анализ для С26 Н2зМОз:

Вычислено, %: С 78,57; Н 5,38; N 3,52.

Найдено, %: С 78,32; Н 5,75; N 3,47.

Пример 139. 6-метокси-3-(2-пиридил)- метилен-4-хроманон.

Способом, описанным в примере 1, из 20 г (0,112 моль) 6-метокси- 4-хроманона и 18 г (0,168 моль) 2-пиридинкарбальдегида получали 17,5 г (60%) настоящего целевого соединения, т.пл. 109-111°С.

Масс-спектр (т/е) 267 () и 117. ИК- спектр (хлороформ): 1668, 1611, 1586, 1564 .

1Н-ЯМР-спектр (СДСЬ, 300 МГц), дельта, млн.д.: 3,80 (с, ОСНз), 5,83 (д, j 2 Гц, СН-2), 6,89 (Д, j 8 Гц, АгН), 7,17 (дд, j 8 и 2 Гц. АгН), 7,2 (м, АгН), 7,39 (д, j 2 Гц, АгН), 7,46 (д, j 8 Гц, АгН), 7,70 (м, АгН), и 8,76 (д, j 2 Гц, Н винила).

Элементный анализ для CieHisNOs:

Вычислено, %; С 71,90; Н 4,90; N 5,24.

Найдено. %: С 71,98; Н 4,90; N 5,22.

П р и м е р 140.6-метокси-3-(пиридилме- тил)-4-хроманон.

Способом, описанным в примере 2, из 2, 154 г (0,577 моль) целевого соединения по предыдущему примеру получали 128 г (82 %) настоящего целевого соединения, т.пл. 112- 114°С.

Масс-спектр (т/е) 269 (М4), 254, 177, 118, 107 и 93.

ИК-спектр(КВг): 1684, 1641, 1620, 1588, 1565см 1.

1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,82 (дд, j 14 и 9 Гц. 1 Н), 3,29 (м, 1Н). 3,39 (дд, j 14,4 Гц, 1Н), 3,74 (с, ОСНз), 4,17(дд, 10и9Гц. 1Н), 4.45(дд. 11 и 5 1Н), 6,84 (д, j 8 Гц, АгН), 7.02 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН). 7,08 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,18 (дд, 8 и 2 Гц), 7,27 (д, j - 2 Гц, АгН), 7,56 (ддд, j 8, 8 и 2 Гц, АгН), и 8,47 (д, j 5 Гц, АгН),

Элементный анализ для CieHisNOs:

Вычислено, %: С 71,13; Н 5,57; N5,12.

Найдено, %: С 71,36; Н 5,61; N 5,12.

Пример 141. 6-окси-3-(2-пиридилме- тил)-4-хроманонч

Способом, описанным в примере 3, из 128 г (0,474 моль) целевого соединения, полученного по примеру 140, получали 104 г (86%) соединения, указанного в названии примера, кристаллизованного из этилацета- та,т.пл. 150-151°С.

Масс-спектр (т/е) 255 (М4). 163, 137, 118, 117и93.

ИК-спектр (КВг): 1691, 1645, 1616, 1599 .

1Н-ЯМР-спектр (ДМСО-de). дельта, млн.д.:2.81(дд, 16иЮГц, 1Н), 3,2-3,3 (м, 2Н и Н20), 4,20 (т, j 12 Гц, 1 Н). 4.36 (дд, j 12 Гц, 4 Гц, 1Н), 6,88 (д, j 8 Гц, АгН), 7,01 (дд, J 8 и 2 Гц , АгН), 7,10 (д, J - 2 Гц, АгН), 7,22 (дд, j - 8 и 6 Гц, АгН). 7,31 (д. j 8 Гц, АгН), 7,72 (дд, J 8 и 8 Гц. АгН), 8,47 (д, J 5 Гц, АгН) и 9,50 (широкий синглет, ОН).

П р и м е р 142. Цис- и транс-6-окси-3-(2- пиридилметил)-4- хроманол.

Способом, описанным в примере 4, из 11,5 г (45,1 ммоль) целевого соединения по предыдущему примеру получали неочищенную смесь изомеров. Эту смесь очищали и изомеры разделяли хроматографией на колонке из 830 г силикагеля, элюируемой смесью 10% изопрапанола - 60% этилаце- тата - 30%, дихлорметана. и получали в порядке элюирования 4,27 г (31%) цисизомера, т.пл. 153-155°С и 5,50 г (40%) трансизомера, т.пл, 146-147°С.

Цисизомер: масс-спектр (т/е) 257 (М4), 240, 147, 118 и 93.

ИК-спектр (КВг): 1617, 1590. 1569см 1.

-ЯМР-спектр (ДМСО-de). дельта, млн.д.: 2,41 См, 1Н). 2.68 (м, 1Н), 2,96 (дд. j

14 и 6 Гц, 1 Н), 3,91 (м. 2Н), 4,35(широкий синглет, ОСН). 5,36 (д, j - 7 Гц. ОН). 6.6 (м,

ЗАгН), 7,22 (м, АгН), 7,31 (д, J 8 Гц, АгН). 7,72 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 8,48 (широкий синглет, АгН), и 8,81 (с, ОН).

Элементный анализ для CisHisNOs,:

Вычислено, %: С 70,02; Н 5,83; N 5,44.

Найдено, %: С 69,96; Н 5,82; N 5,33.

Трансизомер: масс-спектр (т/е) 257 (М4), 240, 118, и 93.

ИК-спектр(КВг): 1613, 1595, 1570см 1.

1Н-ЯМР-спектр (ДМСО-de), дельта, млн.д.: 2,88 (дд, j 13 и 5 Гц, 1 Н), 2,32 (м, 1 Н), 2,61 (дд, J 13 и 8 Гц, 1Н), 3,82 (дд, j 12 и 6 Гц, 1 Н), 4,07 (дд, j 12 и 2 Гц, 1 Н), 4,25 (т, j б Гц, ОСН), с Д20: (д, j 6 Гц), 4,47 (д, j 6 Гц, ОН), 6,58 (широкий синглет, 2АгН), 7,75 (широкий синглет, АгН), 7,24 (д, j 8 Гц, АгН), 7,72 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 8,51 (д, j 4 Гц, АгН), и 8,84 (с, ОН).

Элементный анализ Ci5Hi5N03«1/8H20:

Вычислено, %: С 69,42; Н 5,92; N 5,40.

Найдено, %: С 69,61; Н 5,86; N 5,35.

П р и м е р 143. Цис-3-(2-пиридилметил)- 6-(2-хинолил)-метокси-4- хроманол.

Способом по примеру 5 из 5 г (19,5 ммоль) цисизомера целевого соединения по предыдущему примеру и 3,54 г (20 ммоль) 2-хлорметилхинолина получали 4,41 г (57%) настоящего целевого соединения, перекри- сталлизованного из смеси дихлорметандии- зопропиловый эфир, т.пл.115-118°С.

Масс-спектр (т/е) 398 (М4), 306, 288, 256, 142, 118 и 93.

ИК-спектр(КВг): 1618, 1594, 1566см 1.

1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,38 (м, 1 Н), 2,84 (дд. j 15 и 5 Гц, 1 Н). 3,00 (дд. J-12 и 11 Гц, 1Н), 4,07 (м, 2Н), 4,38 (д, J 3 Гц, ОСН с Д20: д, j 3,63 Гц), 5,32 (с, ОСНз), 5,38 (широкий синглет, ОН), 6,78 (д, J 8 Гц, АгН), 6,88 (дд, j « 8 и 2 Гц, АгН). 7,01 (д, j 2 Гц, АгН), 7,2 (м, ЗН), 7,52 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,81 (д, j 8 Гц, АгН), 8,05 (д, j 8 Гц, АгН) 8,16 (д, j 8 Гц, АгН), и 8,54 (д, j 5 Гц, АгН).

Элементный анализ для С2бН22МОз:

Вычислено, %: С 75,36; N 7,03.

Найдено, %: С 75,30; Н 5,52; N 6,98.

П р и м е р 144. Транс-3-(2-пиридилме- тил)-6-(2-хинолил)-метокси-4 -хроманон.

Способом по примеру 5 из 4 г (15,6 ммоль) трансизомера целевого соединения по примеру 142 и 2,89 г (16,3 ммоль) 2-хлорметилхинолина получали 3,8 г (61 %) настоящего целевого соединения, также кристаллизованного из смеси дихлорметан- диихлорпропиловый эфир, т.пл. 121-123°С.

Масс-спектр (т/е) 306, 288, 144, 118 и 93. ИК-спектр (КВг): 1658, 1619, 1589см 1.

1Н-ЯМР-спектр ( + Д20, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,7 (м, 1Н), 2,75(дд, j 13 и 6 Гц, 1Н), 2.94 (дд. j 13 и 7 Гц, 1 Н), 3.89 (дд, j

12 и 6 Гц, 1Н), 4,20 (дд. j 12 и 2 Гц, 1Н), 4,56 (д, j 6.26 Гц. ОСН), 5,30 (с. ОСН2), 6,74 (д, J 8 Гц, АгН), 6,87 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 7,12 (м, ЗАгН), 7,5-7,9 (м, 5АгН), 8,45 (д, J 8 Гц, АгН), 8,15 (д, 8 Гц, АгН), и 8,44 (д. j 5 Гц, АгН).

Элементный анализ для С25Н22№Оз: Вычислено, %: С 75,36; Н 5.56; N 7,03. Найдено, %: С 75,11, Н 5,64, N 6,95. Трансизомер: масс-спектр (т/е) 348 (М4) 331,256, 238, 118, и 93.

ИК-спектр (): 3200,1595,1571 см 1 1Н-ЯМР-спектр (СДС1з, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,47 (м, 1Н), 2,79(дд, j 15 и 6 Гц, 5 1Н), 2,95(дд, 14 и 6 Гц, 1Н), 3.92 (дд, J 15 и 6 Гц, 1Н), 2,95 (дд, j 13 и 6 Гц. 1Н), 3,92 (дд,11и9Гц, 1Н),4.21Сдд,-11иЗГц, 1Н), 4,59 (д, j 6 Гц, ОСН), 4,98 (широкий синглет (ОН), 5,14 (с. ОСН2), 6,73 (д, j 8 Гц, 0 АгН), 6,82 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 7,15 (м, 4 АгН), 7,49 (д, j 8 Гц, АгН), 7,60 (ддд, j 8, 8 и 2 Гц. АгН). 7,68 (ддд, j - 8, 8 и 2 Гц, АгН), 8,48 (д, J 6 Гц, АгН), и 8,54 (д, j 6 Гц, АгН).

Элементный анализ для С21Н2о№Оз: 5Вычислено, %: С 72.40; Н 5,79; N 8,04.

Найдено, %: СЧ 72,41; Н 5,52; N 8,05. П р и м е р 145. Цис- и транс-6-(2-пири- дил)-метокси-3-(2- пиридилметил)-4-хрома- нол.

0Способом, описанным в примере 61, из

10 г (38,8 ммоль) смеси целевого продукта, полученного по примеру 142, из 5,08 г (39,9 ммоль)2-пиколилхлорида получали в порядке элюирования (на 360 г силикагеля смесью 5 50% ацетон-дихлорметан в качестве элюен- та) 3,3 г (24%) цисизомера, т.пл. 85-95°С, 5,95 г (42%) трансизомера, т.пл. 103-104°С, оба перекристаллизованы из смеси дихлор- метан-диизопропиловый эфир, 0Цисизомер: масс-спектр (т/е) 348 (М4),

256, 238, 119, 118 93 и 92. ИК-мпектр (хлороформ): 3262, 1596.1571 см 1.1Н-ЯМР-спектр (СДС1з, 300 МГц), дельта, млн.д,: 2,37(м, 1 Н), 2,83 (дд, j 12 и 5 Гц, 1Н), 2,99 (дд, J 12 и 5 11 Гц, 1 Н), 4,05 (м, 2Н), 4,38 (д, j 4 Нц, ОСЕ), 5,11 (с, ОСН2), 5,36 (широкий синглет, ОН), 6,73 (д, j 8 Гц, АгН), 6,82 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 6,93 (д, j 2 Гц. АгН), 7,2 (м, ЗАгН). 7,48 (д, j 8 Гц, АгН), 7.63 (м, 2АгН), и 8,52 (м, 0 2АгН),

Элементный анализ для С21Н2о№Озх хЗ/4Н20: s

Вычислено, %: С 69,69; Н 5,99; N 7,74. Найдено, %: С 69,89; Н 5,69; N 7,88. 5П р и м е р 146.3R.4S- и 35,4Р-3-(2-пиридилметил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хрома- ниловый эфир R-0-ацетилминдальной кислоты.

Способом, описанным в примере 136, из 4.78 г (12 ммоль) целевого продукта по

примеру 144 и 3,2 г (16,5 ммоль) (R)-0- аце- тилминдальной кислоты получали в порядке элюирования (на 1,2 кг силикагеля смесью 33% этилацетата и дихлорметана в качестве элюента) и после кристаллизации из смеси дихлорметан- диизопропиловый эфир 980 мг (14%) ЗР,45-диастереомера, т.пл. 97- 1026С, 1,64 г (24%) 35,4Р -дистереомера, т.пл. 109-110°С.

ЗР,45-диастереомер: 1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2.18 (с, СНзСО), 2,33 (м, 1Н), 2,64 (2Н), 3,85 (м, 2Н), 5,28 (с, ОСИ), 5,72 (д, J 4 Гц, ОСИ), 5,87 (с. СН), 6,78 (д, j 8 Гц, АгН), 6,9 (м, ЗАгН), 7,07 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,35 (м, 6АгН), 7,51 (дд, j 8 Гц, АгН), 7,68 (м, 2АгН), 7,80 (д, J - 8 Гц, АгН), 8,05 (д, j 8 Гц, АгН), 8,18 (д. J 8 Гц, АгН). 8,48 (д, j 5 Гц, АгН).

35,4Р-диастереометр: Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,17 (с. СНгСО), 2,65 (широкий синглет, ОЕ), 2.75 (дд, j 9 и 9 Гц, 1Н), 2,87 (дд, j 12 и 6 Гц, 1Н). 3,97 (дд, j 12 иЗ Гц, 1Н), 5,11 (д, j 14 Гц, 1Н), 5,71 (д, j 4 Гц, ОСН), 5,85 (с, СН), 6,55 (д, j 2 Гц, АгН), 6.73 (д, j 8 Гц, АгН), 6,87 (дд, j 8 и 2 Гц, АгН), 7,09 (м, 2АгН), 7,38 (м, 2АгН), 7,55 (м, 2АгН), 7,71 (дд, j 8 и 8 Гц, АгН), 7,81 (д, j 8 Гц, АгН), 8,07 (д, j 8 Гц, АгН), 8.17 (д, j 8 Гц, АгН), и 8,52 (д, j 4 Гц, АгН).

Пример 147, ЗР-(2-пиридилметил)-6- (2-хинолил)-метокси-45- хроманол.

Способом, описанным в примере 7, из 949 мг (1,64 ммоль) 4S.3R- диастереомера целевого продукта по предыдущему приме- ру получали 470 мг (72%) настоящего целевого соединения, перекристаллизованного из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир, т.пл. 142-143°С. Масс-. ИК-и 1Н-ЯМР- спектры были идентичны таковым для реце- мического транссоединения по примеру 206.

Элементный анализ для С25Н22№Оз 1/2Н20:

Вычислено, %: С 74,52; Н 5,63; N 6.95.

Найдено, %: С 74,68; Н 5,54; N 6,96.

(Альфа)д -18,51° (метанол, с 0,01345).

Пример 148.35-(2-пиридилметил)-6-(2- хинолил)-метокси-4Р- хроманол.Способом, отписанным в примере 7, из 1,6 г(2,78 ммоль) 3S.4R- диастереомера по примеру 146 получали 900 мг (82%) настоящего целевого соединения, перекристаллйзованного из смеси хлористый метилен-диизопропило- вый эфир, т.пл. 142-143°С.

Масс-, ИК-и н-ЯМР-спектры были идентичны спектрам рецемического транссоединения по примеру 146.

Элементный анализ для С2бН22М20з 1/2Н20:

Вычислено. %: С 74,52; Н 5,63; N 6,95.

Найдено, %: С 74,71; Н 5,58; N 6,98.

П р и м е р 149. Цис-З-(З-пиридилметил)- 6-(2-хинолил)-метокси-4- хромано.дигидрох- лорид.

К продукту предшествующего примера (800 мг, 2,31 ммоль), растворенному в 4 мл абсолютного этанола, добавили 0,4 мл (0,4 ммоль) 1 NHCI и смесь перемешивали несколько минут, отпаривалои досуха и остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-простой эфир, получали 841 мг указанного в заголовке продукта, т.пл. 138- 140°.С.

П р и м е р 150. Транс-3-(3-пиримидил- метил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хрома- нол .дигидрохлорид.

Способом по примеру 149 трансизомер целевого продукта по примеру 4 (560мг, 1,41 ммоль) превращали в 572 г (87%) целевого дигидрохлорида, кристаллизованного из ацетона, этанола и эфира, т.пл. 197°С.

Элементный анализ дляС25Н24С12М20з 1/4Н20:

Вычислено, %: С 63,10; Н 5,19; N 5,89.

Найдено, %: С 63,24; Н 5,16; N 5,85.

Пример 51. 3-(4-)этоксикарбонил- и метоксикарбонил(2- пиридил)метилен-6-(2- хинолил)-метокси-4-хроманон,

Способом по примеру 1 из 12,1 г (39,7 ммоль) целевого соединения по примеру 43 и 7,1 г (39,7 ммоль) К-карбоэтокси-2-пири- дин- карбальдегида получали 11,8 (64%) настоящего целевого соединения в виде смеси сложных метилового и этилового эфиров.

1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1:40 (т, 6 Гц, СНз), 3,95 (с, ОСНз), 4,39 (g, j 6 Гц, ОСНз этилового эфира), 5,36 (с, ОСН2), 5,81 (д, j 2 Гц, СН2), 6,91 (д, j - 8 Гц, АгН), 2,2 (м, 2АгН), 7,4-7,8 (м, 5АгН), 7,98 (широкий синглет, винильный Н), 8,05 (д, j 8 Гц, АгН), 8.15 (д, j - 8 Гц, АгН), и 8,79 (д. j -- 5 Гц, АгН).

П р и м е р 152. 3-/4-/-этоксикарбонил- и метоксикарбонил(-2- пиридин)-метил-6-(2- хинолил)-метоксихроманон.

Способом по примеру 2 из 11,8 г (25,3 ммоль) целевого продукта, полученного по предыдущему примеру, в тетрагидрофуранс получали 11,7 г (99%) настоящих целевых соединений в виде смеси этилового и мети лового эфиров.

1Н-ЯМР-спектр(СДС1з, 300 МГц).

1,35 (т, j 6 Гц, СНз). 2,87 (дд, j 15 и 10 Гц, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н). 3,39 (с ОСН), 4.16 (т, J 11 Гц, 1Н), 4,34 0 6 Гц, ОСН2 эфира), 4,43 (дд, j 11 и 5 Гц, 1 Н), 5,29

(с, ОСН2), 6,85 (д, J 8 Гц, АгН), 7,15 (м, АгН), 7,4-7,8 (м. 7АгН). 8,01 (д, j 8 Гц, АгН), 8,11 (д, j 8 Гц, АгН), и 8,59 (д, j 5 Гц, АгН).

П р и м е р 153. 3-бензил-6-(6-фтор-2-хи- нолил)-метокси-4- хроманон.

Способом, описанным в примере 43, из 1 г (3,94 ммоль) целевого продукта, полученного по примеру 126, и 847 мг (4,33 ммоль) 6-фтор-2-хлорметилхинолина получали 1,38 г (85%) настоящего целевого соединения, перекристаллизованного из смеси хлористый метилен-диизопропиловый эфир, т.пл. 142-143°С.

Масс-спектр (т/е) 413 (), 160, 134 и 91. ИК-спектр (хлорофил): 1687, 1628, 1609, 1585, 1567 . 1Н-ЯМР-спектр (СДС1з, 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,62 (дд, j 15 и 12 Гц, 1Н), 2,88 (8-лин.м,, 1Н), 3,26 (дд, j 14 и 4 Гц, 1Н),4,11(дд, 11 и8Гц, 1Н),4,31(дд. 10 и 4 Гц, 1Н), 5,33 (с, ОСН2), 6,91 (д, j 8 Гц, АгН), 7,25 (м, 6АгН), 7,45 (м, ЗАгН), 7,63 (д, j 8 Гц, АгН), 8,06 (дд, j 12 и 8 Гц, АгН), и 8,12 (д, j 8 Гц, АгН).

Элементный а.нализ для С2бН2оМОз:

Вычислено, %: С 75,53; Н 4,88; N 3,39.

Найдено, %: С 75,53; Н 4,33; N 3,44.

П р и м е р 154. Цис- и транс-З-бензил-6- (6-фтор-2-хинолил)-4- хроманол.

Способом, описанным в примере 4, из 1,33 г (3,22 ммоль) целевого продукта, полученного в предыдущем примере в порядке элюирования (130 г силикагеля, проявляемого смесью Ю.% эфира-дихлорметана) и последующей перекристаллизации из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир, получали 691 мг(52%) цисизомера целевого соединения, т.пл. 145-147°С и 444 мг (33%) трансизомера, т.пл. 154-155°С.

П р и м е р 155. 6-бензилокси-3-(1-ими- дазолил)-метил-хроманон.

Раствор 3,7 г 6-бензилокси-З-метилен- 4-хроманона и 3,7 г имидазола в 50 мл диме- тилформамида нагревали при 60°С 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатбм. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 4 г неочищенного продукта, кбторый очищали перекристализацией из смеси дих- лорметан-эфир, и получали 3 г целевого соединения, т.пл. 108-110°С.

Масс-спектр, вычисленный для С2оН18№Оз: 334, 1317; найдено: 334. 1317.

П р и м е р 156. 6-окси-3-(1-имидазолил)- метокси-4-хроманон.

Способом, описанным в примере 2, 3 г целевого соединения, полученного в предыдущем примере, превращали в 2 г настоящего целевого соединения; тонкослойная

хроматография (смесь хлористого метилена и метанола в отношении 9:1) Rf 0,5.

П р и м е р 157. Цис- и транс-6-окси-3-(1- имидазолил)-метил-4- хроманол. 5 Способом по примеру 4, 2 г целевого соединения по предыдущему примеру переводили в смесь указанных в названии примера продуктов, 1,8 г; тонкослойная хроматография (смесь дихлорметанметанол Ю в отношении 9:1) Rf 0,15 - цисизомер и 0,17 - трансизомер.

П р и м е р 158. Цис- и транс-3-(1-имида- золил)-метил-6-(2- хинолил)-метокси-4-хро- манол.

15 Способом, описанным в примере 13,1,8 г смеси цис- и трансизомеров целевого соединения по предыдущему примеру превращали в смесь настоящих цис- и транссоединений, которые разделяли хро- 0 матографией на силикагеле, элюируя смесью хлористый метилен метанол. Менее полярный цисизомер (680 мг) был получен таким образом. Его перекристаллизовали из смеси метанол-этилацетат и получали 500

5 мг чистого цисизомера целевого соединения, т.пл. 168°С. Масс-спектр для С2зН21МзОз (расчетный): 387, 1610; найдено 387, 1613.

Более полярный трансизомер (720 мг)

0 перекристаллизовывали из тетрагидрофу- рана и этилацетата и получали 440 мг чистого целевого трансмзомера, т.пл. 142-144°С. П р и м е р 159.6-бензилокси-3-(3-меток- сикарбонил)-бензилиден/-4-хроманон.

5 Способом, описанным в примере 1, б- бензилокси-4-хроманон (2,5 г, 0,0098 моль) превращали в настоящий целевой продукт, 5,76 г в виде смолы; тонкослойная хроматог- равия (смесь дихлорметан-нексан вотноше0 нии 9:1), Rf 0,5.

П р и м е р 160. 6-окси-3-(3-метоксикар- бонил)-бензил-4-хроманон.

Целевое соединение по предыдущему примеру (5,74 г) в 167 мл тетрагидрофурана

5 и 83 мл этилацетата гидрогенизировали примерно при 3,5 кг/см2 в течение 24 ч над 2,5 г 10%-го палладия на угле, после чего тонкослойная хроматография (смесь хлористого метилена и этилацетата в отношении

0 9:1) показала полное превращение в желаемый продукт. Катализатор удаляли фильтрацией через диатомовую землю, а фильтрат отгоняли досуха и получали настоящий целевой продукт в виде желтой смолы, 3 г;

5 тонкослойная хроматография (смесь хлористого метилена-гексана в отношении 9:1), Rf 0,07.

Пример 161. Цис- и транс-3-{3-меток- сикарбонил)-бензил-4,6- хромандиол.

Целевое соединение по предыдущему примеру (4,38 г, 0,014 моль) и боргидрид натрия (0.568 г, 0,015 моль) смешивали в 65 мл метанола и перемешивали 30 мин. Затем добавляли силикагель и смесь выпаривали досуха, загружали в колонку с силикагелем размерами 25 см х 10 см и смешанные целевые продукты элюировали 2500 мл смеси хлористый метилен-изопропэнол с получением после отгонки желаемых фракций, 2,2 г настоящей смеси изомеров, указанной в названии примера; тонкослойная хроматография (смесь хлористый метилен-изопропа- нол в отношении 29:1) Rf 0,31 (цисизомер) и 0,28 (трансизомер).

П р и м е р 162, Цис- и транс-3-(3-меток- сикарбонил)-бензил-6-(2-пиридил)-метокси- 4-хроманол.

Способом, описанным в примере 61, целевой продукт, полученный в предыдущем примере, превращали в настоящие целевые продукты, которые разделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлористый метилен-изопропанол в отношении 33:1, и получали 0,463 г менее полярного цисизомера; тонкослойная хроматография, троекратно проявленная смесью хлористый метилен-изопропэнол в отношении 33:1, Rf 0,4 и смесь упомянутого цисизомера с более полярным трансизомером (Rf 0,3 в той же системе элюентов для тонкослойной хроматографии), Цисизомер далее очищали хроматографией на колонке смесью толуол-этилацетат в отношении 3:1 в качестве элюента снижающей выход продукта до 0,422 г.

П р и м е р 163. Цис-3-(3-карбоксибен- зил)-6-(2-пиридил)- метокси-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 37, целевой цисизомер по предыдущему способу (0,42 г, 0,001 моль) превращали в целевое соединение по настоящему примеру, очищенное хроматографией на силикагеле, используя смесь хлористый метилен-метанол в отношении 6:1 в качестве элюента. и перекристаллизацией из смеси изопропиловый эфирхлористый метилен-гексан, 0,26 г, т.пл. 196,5-197,5°С: масс-спектр (т/е) теоретический: 391, 1424; найдено:391, 1425.

П р и м е р 164. 3-(3-пиридил)-метилен- 6-(2-хинолил)-метокси- 4-хроманон.

Способом по примеру 1, 3,4 г (11,1 ммоль) целевого соединения по примеру 43 и 1,19 г (11, 1 ммоль) пиридин-карбальдеги- да давали 1.6 г (36%) целевого соединения по настоящему примеру, т.пл. 163-165°С.

Масс-спектр (т/е) 393 (М4), 302,142,116 и 115. ИК-спектр(КВг) 1639, 1613,1584см 1.

Пример 165. 3-(3-пиридилметил)-6 (2- ханолил)-метокси-4- хроманон.

Способ А.

Способом, описанным в примере 2, из 1 г (2.53 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, получали

530 мг (53%) настоящего целевого соединения, кристаллизованного из смеси этилаце- тат-гексан, т.пл. 108-1 Ю°С.

Масс-спектр (т/е) 396 (М4), 304, 142, 116,115. 107 и 92,

0ИК-спектр(КВг): 1681, 1614, 1601, 1574,

1562 см 1.

1Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц), дельта. млн,д.: 2,73 Сад, j 14 и 11 Гц, 1Н), 2,89 (м, 1Н),3,13(дд, 15и5Гц, 1Н), 4,11 (дд, j

5 12 и 9 Гц, 1Н),4,34(дд, J 15 и 11 Гц, 1Н), 5,34 (с, СН2), 6,91 (д. j 8 Гц, АгН), 7,23 (м, 2АгН), 7,53 (м, ЗАгН), 7,62 (д, J 8 Гц, АгН), 7,71 (дд, j 8 Гц, 8 Гц, АгН), 7,80 (д, j 8 Г2, АгН), 8.07 (д, J 8 Гц, АгН), 8,17 (д, J 8 Гц,

0 АгН), 8,47 (широкий синглет, АгН).

Элементный анализ для С25Й2оМ20з: Вычислено, %: С 75,74; Н 5,09; N 7,07. Найдено. %: С 75,64j Н 4.76: N 6,97. Способ В.

5 К смеси 22,2 г (55,7 ммоль) целевого трансизомера по примеру 5 в 75 мл воды при 5°С добавляли 5,9 мл (111 ммоль) концентрированной серной кислоты. К этому раствору добавляли 300 мл ацетона и затем

0 быстро добавляли 79,6 мл (55,7 ммоль) 0.7 М реагента Джонеса. Полученную смесь перемешивали 1 ч при 25°С и затем добавляли насыщенный бикарбонат натрия (300 мл). Реакционную смесь с погашенной реакцией

5 2 раза экстрагировали этилацетатом по 150 мл и один раз 150 мл дихлорметана. Объединенный органический экстракт сушили над сульфатом магния и выпаривали до получения твердого вещества. Очищали хрома0 тографией на колонке силикагеля. элюируя смесью дихлорметан-изопропанол-этила- цетат в отношении 90:5:5 и получали 18,5 г (34%), а после перекристаллизации из смеси эти л ацетат-re ксан получали продукт, иден5 тичный соединению, полученному по способу А.

Этот способ, примененный к целевому цисизомеру по примеру 5, дает тот же продукт. Будучи применен к соединению по

0 примеру 7, получают 35-(3-пиридил)-метил- 6-(2-хинолил)-метокси-4-хроманон. Примененный к соединению по примеру 8 дает ЗР-(3-пиридил-метил- 6-(2-хинолил)-меток- си-4-хроманон.

5 П р и м е р 166. Цис-3-(3-пиридил)-метил- 6-(2-хинолил)-метокси- 4-хроманол.

Способом, описанным в примере 4А, из 5 г (12.6 ммоль) целевого соединения по предыдущему примеру получали 3,75 г(74%) настоящего целевого соединения (после перекристаллизации из смеси хлороформ-ди- изопропиловый эфир), идентичного продукту, полученному способом по примеру 5А.

П р и м е р 167. ТраИс-3-бензил-6-(6- хлор-2-пиридил)-метокси-4- хроманол.

Способом, описанным в примере 5, 0,5 г (1,96 ммоль)транс-3- бензил-4,6-хроманди- ола и 445 мг (2,16 ммоль) 2-хлор-6- (бромме- тил)-пиридина переводили в соединение, указанное в названии настоящего примера, очищенное перекристаллизацией из хлористого метилена-гексана, с выходом 0,50 г (67%), т.пл. 117-119°С.

Масс-спектр (т/е) 381 (М4), 363, (М+ - НаО), 137,91 (100% спектроскопия высокого разрешения: 363,0986 (М+- Н20). ИК-спектр (): 3674, 3577, 3011, 1602. 1588, 1491,

1261,1157, 1013,991,852см 1. 1Н-ЯМР-спектр (ДМСО - de), дельта,

млн.д.: 7,91 (т, j - 7.8 Гц, 1Н), 7,47 (д, J 7,8 Гц. 1Н), 7,15-7,32 (м, 5Н), 6,98 (д, j 3,7 Гц, 1Н). 6,95 (дд, J 9,7 и 3,7 Гц, 1Н), 6,71 (д, J 9,7 Гц, 1 Н), 5,49 (д, j 5,7 Гц, 1 Н), 5,09 (с, 2Н). 4,25 (т, j 5,7 Гц, 1Н), 4,02 (дд, J - 10.3 и 3.1 Гц, 1H),3,80&w.J 10.3M6,Oru, 1Н),2,73(дд, J 12,5 и 6,1 Гц, 1Н). 2,41 (дд, j 12,5 и 8,6 Гц, 1Н). и 2,03-2.10 (м, 1Н).

П р и м е р 168. Транс-6-(2-пиридил)-ме- токси-З-(З-пиридил)- метил-4-хроманол.

Способом по примеру 5 500 мг (1,95 ммоль) транс-З-(З-пиридил)- 4,6-хромандио- ла и 226 мг (2,09 ммоль) хлористого 2-пико- лила превращали в указанное в названии настоящего примера соединение, которое очищали экспресс-хроматографией на 100 г силикагеля, используя смесь метанол-эфир в отношении 1:19 в качестве элюента, и получали 136 мг(20%) целевого продукта в виде масла.

Масс-спектр (т/е) 348 ( 256, 92 (100%): высокое разрешение: 348, 1429. ИК- спектр (хлороформ): 3592, 2957, 1595, 1491,

1262,1206, 1015см 1.

-ЯМР-спектр (ДМСО - de), дельта, млн.д.: 8,54 (д, т. j 4,8 Гц, 1 Н), 8,40 СвД. j 5.0 и 1,5 Гц, 1Н), 8,38 (д, j 1,2 Гц, 1Н), 7,81 (д, т, 1,8 и 7,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, т, j 7,8 и 1,2 ГцО 1Н), 7,49 (д, j 7,8 Гц, 1Н), 7,28-7.36 (м, 2Н), 6,98 (д, j 3,6 Гц, 1 Н), 6,84 (дд. J 8,5 и 3,6 Гц, 1 Н), 6,69 (д, j 8.5 Гц, 1 Н), 5,53 (д. J - 6 Гц. 1Н. -ОН), 5,10 (с, 2Н), 4, 4,26 (т. J 6 Гц, 1Н), 4,03 (дд, j 10,9 и 3,1 Гц, 1Н), 3,80 (дд. j - 10,9 и 5,8 Гц, 1Н), 2,73 (дд, j 13,9 и 6,0 Гц, Ж), 2,46 (дд, j 13,9 и 8,7 Гц, Ж), и 2,04-2.1 б (м, Ж).

П р и м е р 169. 6-(6-фтор-2-хинолил)-ме- токси-3-(3-пиридилокси)- 4-хроманон.

Способом, описанным в примере 165 метод В, целевой продукт по примеру 61 (500 мг, 1,2 ммоль) переводили в соединение, указанное в названии настоящего примера, очищенное экспресс-хроматографией на силикагеле с использованием смеси дих- лорметанметанол в отношении 21:1 в каче- 5 стве элюента, 202 мг, т.пл. 188°С; масс-спектр: вычислено: 416,1176; найдено: 416,0798.

П р и м е р 170. (-)- и (+)-цис-3-(4-меток- сифенокси}-6-2- пиридил-метокси-4-хрома- 0 нол.

Способами, описанными в примерах 16-18, целевой продукт по примеру 78 (14 г) расщепляли на соединения, указанные в названии настоящего примера. Начальное 5 разделение промежуточных диастереомер- ных сложных эфиров достигали с использованием градиентного элюирования смесью толуол-этилацетат в отношении 5:1,4:1,3:1 и в заключение 1:1 и получали 11,87 г чистого 0 менее полярного (-)-цисизомера и 19,51 г более полярного (+}-цисизомера, загрязненного некоторым количеством IR-изомера. Последний повторно хроматографировали с использованием смеси толуол-этилацетат в 5 отношении 3:1, затем 2:1 и получали 15,32 г чистого, более полярного (+)-цисизомера. Гидролизом по примеру 18 получали целевой (- цисизомер, 7.17 г: т.пл. 117-118,5°С; точная расчетная масса: 379,1454; найдено: 0 379, 1437.

Элементный анализ для C22H2iNOs:

Вычислено, %: С 69,64; Н 5,58; N 3,69Г

Найдено, %: С 69.53; Н 5,59; N 3,77.

Целевой (+)цисизомер, 8,21 г; т.пл. 115- 5 117°С, точная расчетная масса: 379, 1420; найдено:379, 1282.

Расчетный элементный анализ такой же, что и для (-)-изомера; найдено: С 69,46; Н 5,51 ;N3,74%.

0 П р и м е р 171. (+ и (-)-цис-3-(3-пириди- локси)-6-(2-пиридил)- метокси-4-хроманол.

Способом по примерам 81-83 расщепляли целевой продукт, полученный по примеру 61 (1,52 г), в соединения, указанные в 5 названии настоящего примера. Промежуточные карбаматные диастереоизомеры разделяли хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан-изопропа- нол, с последующей высокоэффективной 0 жидкостной хроматографией на колонке, упакованной Zorbax s с использованием смеси хлороформа с ... в отношении 19:1 в качестве элюента, и получали 986 мг (-)-цис- диастереомера низкого давления и 875 мг 5 очищенного (+)-цисизомера, хроматографи- рованного при среднем давлении. Гидролизом этих диастереомеров по примеру 82 получали: целевой (-)-цисизомер, очищенный хроматографией с использованием смеси дихлорметан-изопррпанол в отношении

7:1 в качестве элюента и перекристаллизованный из толуола, 338 мг; т.пл. 146,5- 148,5°С; точная расчетная масса: 350, 1267; найдено: 350,1315. Элементный анализ для С2оН18№См:5

Вычислено, %: С 68,56; Н 5,15; N 8,00.

Найдено, %: С 68,27; Н 5,09; N 7,97.

(Альфа)д -39° (с 0,1, хлороформ).

Целевой (+)-цисизомер хроматографи- рован и перекристаллизован аналогичным 10 образом, 312мг; т.пл. 150,5-151,5°С; точная расчетная масса как и у (-)-цисизомера; найдено: 350,1267. Элементный анализ расчетный такой же, что и для (-)-изомера; найдено: С 67,91; Н 5,07; N 0,98%.15

(Альфа)д +39° (с 0,1. хлороформ).

П р и м е р 172. (-)-цис-3-(4-метоксифе- нокси)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманола.

Способом по примерам 16-18 целевой продукт, полученный по примеру 21 (9,1 г) 20 расщеплял / через диастереомерные сложные эфиры Р(-)-0-ацетилминдальной кислоты. Хроматографией, этих сложных эфиров на силикагеле с использованием смеси хлористый метилен-изопропанол в отношении 25 49:1 получали чистый, менее полярный сложный (-)-цисэфир, перекристаллизованный из смеси толуол-гексан в отношении 1:1, 1,87 г; и 8,83 г смешанного (-)-цис- и (+)-циспродукта (менее полярного и более 30 полярного соответственно), пригодного для последующего введения в технологический цикл и дальнейшего разделения.

Чистый (-)-цисизомерный сложный эфир гидролизовали способом, описанным в при- 35 мере 17, и получали указанный в названии настоящего примера целевой продукт, перекристаллизованный из толуола, 1,13 г; т.пл. 154-156°С.

(Альфа)д -52,8° (с 0,1, хлороформ). 40

П р и м е р 173 (+)- и (-)-цис-3-(3-пириди- локси)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.

Способом по примерам 16-18 целевой продукт, полученный по примеру 61 (1,28 г) превращали в продукты, указанные в назва- 45 нии настоящего примера. Промежуточные диастереомерные сложные эфиры разделяли хроматографически с использованием смеси хлороформ - гексан в отношении 53:43, содержащей 0,5% триэтиламина. По- 50 слетидролиза каждое соединение перекри- сталлизовывали из толуола и получали:

(н-)-цисизомер, 292 мг; т.пл. 156,5- 158,5°С; точная расчетная масса: 400, 1423; найдено: 400, 1395.55

Элементный анализ для С24Нао№04х хН20:

Вычислено, %: С 71,18; Н 5,10; N 6,92.

Найдено, %: С 71.39: Н 4,92; N 6,77.

(Альфа)д +40,6°

(-)-цисизомер, 171 мг;т.пл. 152-153,5°С; точная расчетная масса как и у (+)-цисизоме- ра; найдено: 400, 1418.

Элементный анализ для C24H20N204 0,75Н20:

Вычислено, %: С 69,63; Н 5,23; N 6.77.

Найдено, %: С 69,83; Н 4,84; N 6,58. .

П р и м е р 174. (±)-цис-6-(6-фтор-2-хино- лил)-метокси-3-{6- метил-3-пиридилокси)-4- хроманол.

Способом по примеру 13 целевой продукт, полученный в предыдущем примере (250 мг, 0,92 ммоль) и хлористый (6-фтор-2- хинолил)-метил (179 мг, 0,92 ммоль) превращали в настоящий целевой продукт, очищенный хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирова- ния смесью метанол-дихлорметан в отношении 1:50, 1:19 и 1:10, 262 мг; тонкослойная хроматография, Rf 0,28 (смесь метанол-дихлорметан в отношении 9:1), т.пл. 164-165°С; ИК-спектр(КВг): 1501, 1483 см-1.

Тем же способом изомерный продукт, полученный в предыдущем примере (270 мг, 0,99 ммоль) превращали в (+)-цис-6-(6-фтор- 2- хинолил)-метокси-3-(2-метил-3-пириди- локси-4-хроманол), 325 мг; т.пл. 158-159°С; тонкослойная хроматография Rf 0,37 (метанол-дихлорметан в отношении 1:9); точная расчетная масса: 432, 1496; найдено: 432, 1469; ИК-спектр(КВг): 1491, 1457см 1.

П р и м е р 175. (±)-цис-3-(6-метил-3-пи- ридилокси)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хрома- нол.

Способом, описанным в предыдущем примере, за исключением использования в качестве элюента смеси метанол-дихлорметан в отношении 1:50, а затем 1:19, целевой продукт по примеру 10 (420 мг, 1,54 ммоль) и хлористый (2-хинолил)-метил (274 мг, 2,54 ммоль), превращали в целевой продукт согласно настоящему примеру, 250 мг; т.пл. 134-136°С; ИК-спектр(КВг) 1618,1571,1494 см-1; тонкослойная хроматография, Rf 0,4 (дихлорметан-метанол в отношении 9:1).

Тем же способом изомерный продукт по примеру 174(300 мг, 1,10 ммоль), превращали в (±)-цис-3(2-метил-3-пиридилокси)-6-(2- хинолил)-метокси-4-хроманол, 390 мг; т.пл. 159-161°С; тонкослойная хроматография, Rf 0,35 (метанол-дихлорметан в отношении 1:9): ПК-спектр (хлороформ): 3594, 1491 см, точная расчетная масса: 414,1581; найдено: 414, 1580:1Н-ЯМР-спектр включает, дельта, млн.д.: 5,33 (с, 2Н), 2,39 (с, ЗН).

П р и м е р 176. 6-метокси-3-(5-пирими- дил)-метилен-4-хроманон.

Способом по примеру 1 6-метокси-4- хроманон (6,76 г, 0,038 моль) и пиримидин- 4-карбальдегид (4,14 г, 0,038 моль)

превращали в целевое соединение по настоящему примеру, очищенное экспресс- хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан-изопропанол в отношении 45:1 и получали 2,03 г продукта: масс- спектр: 268 (М4).

Пример 177. 6-метокси-3-(5-пирими- дилметил)-4-хроманон,

Способом по примеру 2 целевое соеди- нение по предыдущему примеру (2,03 г) пре- вращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, без растирания, 2,96 г; масс-спектр: 270 (М4).

П р и м е р 178. 6-окси-3-(5-пиримидил- метил)-4-хроманон.

Способом по примеру 3 целевое соединение, полученное в предыдущем примере (2,05 г, 0,0076 моль), превращали в целевое соединение согласно настоящему примеру, очищенное хроматографическим методом по примеру 176,296 мг; масс-спектр согласуется с составом продукта.

П р и м е р 179. (+)-цис-3-(5-пиримидил- метил)-4,5-хромандиол.

Способом по примеру 4 целевое соединение по предыдущему примеру (264 мг, 1 ммоль) превращали в настоящий целевой продукт, очищенный хроматографией на колонке силикагеля с использованием смеси дихлорметан-метанол в отношении 19:1 в качестве элюента, 125 мг; тонкослойная хроматография, Rf 0,18 (смесь дихлорметан-метанол в отношении 19:1).

П р и м е р 180. (+)-цис-6-(6-фтор-2-хино- лил)-метокси-3-(5- пиримидилметил)-4-хро- манол.

Способом по примеру 61 целевой продукт, полученный в предыдущем примере (125 мг, 0,48 ммоль) превращали в продукт, указанный в названии настоящего примера, с использованием смеси хлористый мети- лен-изопропанол в качестве элюента сначала в отношении 9:1. а затем 9:1, и получали 37мг продукта; т.пл. 188-191°С; точная рас- четная масса: 417, 1489; найдено 417, 1508.

Пример181.6-бензилокси-3-(3-меток- сикарбонил)-фенокси-4- хроманон.

Способом по примеру 58 6-бензилокси- З-бром-4-хроманон (49,9 г, 0,15 моль) и ме- тиловый эфир оксибензойной кислоты (22,8 г 0,15 моль) превращали в целевое соединение по настоящему примеру, очищенное хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана в качеств элюента, 2,19 г; тонкослойная хроматография, Rf 0,22 (хлористый метилен).

Пример 182. (±)-цис-6-бензилокси-3- (3-метоксикарбонил)- фенилокси-4-хрома- нол.

Целевое соединение по предыдущему примеру (2,18 г, 5,4 ммоль) растворяли в 120 мл тетрагидрофурана. Добавляли хлористый церий (СеС з 7Н20, 1,20 г, 0,32 ммоль), смесь охлаждали до -40°С и перемешивали в атмосфере азота. Добавляли боргидрид натрия (0,204 г, 0,54 ммоль) и перемешивание продолжали 25 мин. Чтобы достигнуть полного превращения в целевой продукт, добавляли дополнительный хлористый церий (1 г) и боргидрид натрия (0,102 г) и перемешивание продолжали 15 мин. Реакцию быстро прекращали добавлением 2 мл ацетона и нагреванием реакционной смеси до комнатной температуры. Растворитель отгоняли и остаток распределяли между 150 мл воды и 100 мл этилацетата. Водный слой отделяли и экстрагировали один раз 100 мл свежего этилацетата. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, отгоняли до получения 2,41 г масла, которое хроматографиро- вали на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-дихлор- метан в отношении 1:19 и получали 1,34 г продукта; тонкослойная хроматография, Rf 0,52 (метанол-дихлорметан в отношении 1:9).

П р и м е р 183. (+)-цис-3-(3-метоксикар- бонил)-фенокси-4,6- хромадиол.

Способом по примеру 12 целевой продукт по предыдущему примеру (1,34 г) превращали в продукт, указанный в названии настоящего примера, очищенный хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат в отношении 1:4 в качестве элюента сначала одну смесь, затем 1% метанола, и получали 935 мг; тонкослойная хроматография, Rf 0,3 (метанол-дихлорметан в отношении 1:19); масс-спектр 316 (М4), 138 (пик основания).

П р и м е р 184. (-г)-цис-6-(замещенный)- метокси-3-(3)метокси- карбонил(-фенокси)- 4-хроманол.

Способом по примеру 15 целевой продукт, полученный в предыдущем примере обращали в следующие целевые соединения:

a)6-(5-фтор-2-бензтиазолил)-метоксип- роизводное, 726 мг, (1,83 ммоль), используя градиентное элюирование смесью метанол- дихлорметан в отношениях 1:99,1:49 и 1:24; тонкослойная хроматография, Rf 0,48 (метанол-дихлорметан в отношении 1:19); масс- спектр: 481 (М4), 166 (пик основания); ИК-спектр (хлороформ): 1722, 1489см 1.

b)6-(2-хинолил)-метокси-производное 411 мг из 322 мг (1,02 ммоль), используя в качестве элюента смесь метанол-дихлорметан в отношении 1:99, затем 1:49, тонкослоимая хроматография, Rf 0.47 (метанол- дихлорметна, 1:19): масс-спектр 457 (М4) 142 (пик основания; ИК-спектр (КВг): 1725, 1499

см 1.

c)6-{6-фтор-2-хинолил)-метокси-произ- водное, 454 мг из 320 мг (1,01 моль), элюент такой же, как и в пункте Ь); тонкослойная хроматография, Rf 0,63 (смесь метанол-хлористый метилен в отношении 1:19); ИК- спектр (КВг): 3415, 1722 см 1.

d)б-(2 пиридил)-метокси-производное, 363 мг из 359 мг (1.13 ммоль), элюент как и в пункте а); тонкослойная хроматография, Rf 0,29 (метанол-дихлорметан в отношении 1:19); масс-спектр: 407 (М4), 93 (пик основания); ИК-спектр (хлороформ): 3565, 1721, 1490 см 1.

П р и м е р 185. (±)-цис-б-(замещенный)- метокси-3-(3- карбоксифенокси)-4-хромэ- нол.

Способом по примеру 37 соединения по предыдущему примеру гидролизовали до следующих целевых продуктов:

a)6-(5-фтор-2-бензтиазолил)-метокси- производное, 383 мг из 650 мг, перекристаллизованное из смеси метанол-дихлорметан в соотношении 1:19; т.пл. 211-212°С; тонкослойная хроматография, Rf 0,27 (смесь метанол-дихлорметан в.отношении 1:9); точная расчетная масс: 467, 0839; найдено: 467, 0658.

b)6-(2-хинолил)-метокси-производное, 336 мг из 400 мг не перекристаллизовывали, т.пл. 144-145°С: тонкослойная хроматография, Rf 0,30 (метанол-дихлорметан в отношении 1:9); масс-спектр: 443 (М4), 142 (пик основания); точная расчетная масса 443. 1369; найдено: 443, 1468.

c)6-(6-фтор-2-хинолил)-метокси-произ- водное, 306 мг из 445 мг не перекристаллизовали; т.пл. 128-130°С; тонкослойная хроматография, Rf 0,27 (смесь метанол-хлористый метилен в отношении 1:9); масс- спектр 461 (М4), 160 (пик основания); ИК-спектр (KB г): 1699,1498 точная расчетная масса: 461, 1275; найдено:461,1253.

d)6-(2-пиридил)-метокси-производное, 79 мг из 344 мг. хроматографировано смесью метанол-хлористый метилен в отношении 1:9 в качестве элюента и перекристаллизовано из смеси метанол-хлористый метилен в отношении 1:19; т.пл. 174-176°С; тонкослойная хроматография, Rf 0,2 (смесь метанол-дихлорметан в отношении 1:9); масс-спектр 393 (М4), пик основания, 137; ИК-спектр (KBг): 3325, 1703, 1498 см-1.

П р и м е р 186. (+)-{-)-транс-3-(3-пиридил- метил)-6-{2-хинолил)- метокси-4-хроманол.

Способами по примерам 6-8 целевое транссоединение по примеру 5 (3,3 г, 8.28

ммоль) разделяли через его диастереомер- ные сложные эфиры Р-(-)-0-ацетилминдаль- ной кислоты:

Диастереомер А, 1,2 г; масс-спектр 574 (М4), 142 (пик основания); ИК-спектр (КВг): 1743. 1673, 1618, 1600. 1575 см-1.

Диастереомер В, 0,9 г; т.пл. 108-110°С; масс-спектр 574 (М4), 142 (пик основания); ИК-спектр (KBг): 1745,1671,1617,1599, 1574 см 1.

Элементный анализ для Сз5Нзс№Об хО,25Н20:

Вычислено, %: С 72,59; Н 5,31; N 4,84.

Найдено, %: С 72,55; Н 5,15; N 4,77. После гидролиза получали следующие целевые соединения:

(-)-трансизомер (из диастереомера А), 0,88 г; т.пл. 150-151 °С; (альфа)д20 -30,8° (метанол, с 0,006); ИЕ-спектр (КВг): 1638, 1601, 1575см 1.

Элементный анализ для С25Н22М20з 0,25Н20:

Вычислено, %: С 74.52; Н 5,63; N 6,95.

Найдено, %: С 74,68; Н 5,51; N 7,10. (+)-трансизомер (из диастереомера В), 0,84 г; т.пл. 151-152,5°С; (альфа)д20 +30,6° (метанол, с 0,005); ИК-спектр идентичен спектру (-)-изомера.

Пример 187. 6-метокси-3-(4-пиридил)- метилен-4-хроманон.

Способом по примеру 1 6-метокси-4- хроманон (26,7 г, 0,15 моль) и пиридин-4- карбальдегид превращали в настоящее целевое соединение, 13,5 г; т.пл, 170- 171,5°С; ИК-спектр (КВг): 1675, 1616, 1598, 1552 см 1.

Элементный анализ для CieHiaNOa:

Вычислено, %: С 71,90; Н 4,90; N 5,24.

Найдено, %: С 71,76; Н 4,90; N 5,29. П р и м е р 188. 6-метокси-3-(4-пиридилметил)-4-хроманон,

Способом по примеру 2 целевое соединение, полученное в предыдущем примере (3,5 г), превращали в настоящее целевое со- единение, перекристаллизованное из смеси этилацетат-гексан, 3,2 г; т.пл. 91-92°С; масс-спектр 269 (М4); 150 (базовый пик): ИК- спектр (КВг): 1676, 1618, 1604, 1588, 1561 см 1; ИК-спектр (КВг): Элементный анализ для CieHisNCb:

Вычислено. %: С 71.36; Н 5,61; N 5,20.

Найдено, %: С 71,35; Н 5,58; N 5,03.

П р и м е р 189. б-окси-З-(пиридилметил)- 4-хроманон.

Способом по примеру 3 целевое соединение, полученное в предыдущем примере (7,6 г), обращали в настоящее целевое соединение, перекристаллизованное из этила- цетата, 5.2 г; т.пл. 188-189.5°С; масс-спектр

255 (М4), 93 (базовый пик); ИК-спектр (КВг): 1688, 1633, 1611, 1587, 1560см 1.

П р и м е р 190. Цис- и транс-3-(4-пири- дилметил)-4,6-хромандиол.

Способом по примеру 5 целевое соединение, полученное в предыдущем примере (5г. 19,6 ммоль) превращали в смесь продуктов, указанную в названии настоящего примера, 4,8 г; масс-спектр 257 (); ИК-спектр (КВг): 1610, 1561 см 1; Н-ЯМР-спектр (, 300 МГц) включает, дельта, млн.д.: 4,18 и 4,26 (широкий синглет, отношение 2.7:2.1, СНОН).

Пример 191. ()-цис и (±}-транс-3-{4- пиридилметил)-6- (2-хинолил)-метокси-4- хроманол.

Способом по примеру 5 за исключением использова ния КОС(СНз)3 в качестве основания смешанный целевой продукт, полученный в предыдущем примере (4 г, 0,016 моль), превращали в продукты, указанные в названии настоящего примера, разделенные хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметан-этилацетат-диизопропило- вый эфир в качестве элюента с получением следующих целевых соединений:

(+)-цисизомер, перекристэллизован из смеси хлороформ-диизопропиловый эфир, 1,2 г; т.пл. 115-117°С; масс-спектр: 398 (Ml. 142 (пик основания); ИК-спектр (КВг): 1621, 1603, 1571, 1557см 1.

Элементный анализ для С2бН22№Оз:

Вычислено, %: С 75,36; Н 5,57; N 7,03.

Найдено, %: С 75,08; Н 5,55; N 6,87.

(±)-трансизомер, перекристаллизован из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир, 0,90 г; т.пл. 145,5-147°С; масс-спектр: 398 (М, 142 (пик основания); ИК-спектр; 1619, 1601, 1560см 1.

Элементный анализ для Са5Н22МОз:

Вычислено, %: С 75,36; Н 5,57; N 7,03.

Найдено, %: С 75,31; Н 5,51; N 6,89.

Пример 192. (± транс-3-(6-метил-3- пиридилокси)-4,6- хромандиол.

Описанный выше пример 10 повторя- лим на 6,02 г целевого продукта, полученного в примере 4. После хроматографии продукт (4,04 г) далее очищали растиранием с 100 мл дихлорметана и получали целевой (±)-циспродукт по примеру 10 (2,54 г). Маточный раствор отгоняли для получения неочищенного (±)-трансизомера целевого продукта, 0,5 г; тонкослойная хроматография, Rf 0,35 (смесь метанол-дихлорметан в отношении 1:9); 1Н-ЯМР-спектр включает 20% примесей (±)-цисизомера.

..Пример 193. (±}-транс-3-(6-метил-3- пиридилокси)-6-(2-хинолил)-4-хроманол.

. Без дальнейшей очистки продукт, полученный в предыдущем примере (160 мг,

0,59 ммоль), подвергали взаимодействию методом, описанным в примере 5, для получения настоящего целевого соединения, выделенного и очищенного хроматографией 5 на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси м етҐн б71 -Дихл-о рйёта н с градиентом элюирования 1:99, 1:49, 1:25 и 1:12,5; 113 мг; тонкослойная хроматография, Rf 0,48 (метанол-дихлорметан в отно0 шении 1:9).

П р и м е р 194. 6-бензилокси-3-(3-пири- дилокси)-4-хроманон.

К раствору 3-оксопиридина (80,56 г, 90 ммоль) в 300 мл безводного диметилформа5 мида по частям добавляли 3,6 г (60%) гидрида натрия в масле (90 ммоль, 1,0 эквивалент). Перемешивание в течение 0,5 ч сопровождалось добавлением 30 г (90 ммоль), 1 эквивалент, 3-бром- 6-бензилокси0 4-хроманона одной порцией. Через 1 ч реакционную смесь выливали в 1 л воды и экстрагировали этилацетатом 3 раза по 250 мл. Органические слои объединяли, промывали один раз 100 мл воды, один раз 100 мл

5 10%-го хлористого лития и один раз 100 мл рассола, затем сушили над сульфатом натрия. Фильтрацией и удалением растворителя получали 40 г неочищенного продукта. После хроматографии на силикагеле смесью

0 этилацетат-хлористый метилен в отношении 1:4 в качестве элюента получали 1,13 г (3,6%) очищенного целевого соединения, т.пл. 133-134°С.

П р и м е р 195. Цис- и транс-6-бензилок5 си-3-(3-пиридилокси)- 4-хроманол.

Целевой продукт по предыдущему примеру (2,38 г. 6,85 ммоль) растворяли в 120мл метанола и 80 мл тетрагидрофурана. После охлаждения до 0-5°С добавляли боргидрид

0 натрия (285 мг, 7,64 ммоль, 1,1 эквивалента) одной порцией. Через 75 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Разбавление 600 мл этилацетата сопровождалось про5 мывками 2 раза водой по 100 мл и один раз рассолом, 100 мл. Органический слой сушили (сульфат натрия), концентрировали и сушили до получения 2,4 г настоящего целевого продукта; 1Н-ЯМР (, 250

0 МГц), дельта, 2HS 5,05 (с. 2Н с небольшим изгибом пика 5,02 (5%) при интегрировании). Это основное соединение является ци- сизомером (95%) и небольшое количество (5%)трансизомера. Масс-спектр349 (, 91

5 (пик основания).

П р и м е р 196. Цис- и транс-3-(3-пири- дилокси)-4,6-хромандиол.

К раствору смешанного целевого продукта, полученного в примере 195 (6,82 г), в 150 г метанола и 75 мл тетрагидрофурана

добавляли 2,5 г 10%-го палладия на угле (50% влажности) и смесь гидрогенизирова- ли 24 ч при давлении 3,5 кг/см . Катализатор удаляли фильтрацией, из маточного раствора отгоняли растворитель и остаток хрома- тографировали на силикагеле с использованием градиентного элюирова- ния смесью метанол-хлористый метилен в отношении от 1:19 до 1:9 с получением соединения, указанного в названии настоящего примера, в виде белого порошка: 4,42 г; масс-спектр 295 (М+, пик основания).

П р и м е р 197. (+)-транс-б-(6-фтор-2-хи- нолил)-метокси-3- (3-пиридилокси)-4-хрома- нон.

Методами по примеру 61 смешанный целевой продукт, полученный в предыдущем примере (2,75 г, 10,6 ммоль), превращали в хроматографированный целевой продукт по настоящему примеру в виде смеси цис-трансизомеров в отношении 10:1, 3,29 г. Перекристаллизация из смеси изо- пропиловый эфир-дихлорметан давала 2,8 г (+)-цисизомерного очищенного целевого продукта, идентичного продукту по примеру 61. Маточный раствор отгоняли и получали 1,1 г продукта, обогащенного трансизомером в виде масла, которое хроматографиро- вали на силикагеле (смесь метанол-хлористый метилен в отношении 1:24 в качестве элюен- та) и получали 0,76 г смеси цис-трансизомеров в отношении 3:2 в виде белой пены. Конечное выделение целевого (±)-трансизо- мера достигали с использованием высокоэффективной обращенно-жидкостной хроматографии с 40% СНзСМ - 60% 0,1 М (pH 4,3) в качестве подвижной фазы, детектирование при 254 нм, скорость потока 6,3 мл/мин на колонке 9,6 мм на 25 см с Dupont Zorbax C-8 в качестве стационарной фазы. Смесь цис-трансизомеров в отношении 3:2 растворяли в 3,3 мл подвижной фазы и инъецировали в каждый приготовляемый погон. Время задержки для цис- и трансизомеров было 15 и 16 мин соответственно. Фракции продукта из 10 погонов объединяли, отгоняли и получали 60,2 мг цисизомера и целевой (±)-трансизомер, 50,5 мг; т.пл, 163-165°С; масс-спектр: вычислено: 418, 1330; найдено: 418, 1214.

П р и м е р 198. 6-метокси-3-(2 и 3-)триф- торметил(-фенил)- метилен-4-хроманоны.

Настоящие целевые соединения в отдельности были получены из 6-метокси-4- хроманона (26,7 г, 0,15 моль) и 2- или 3-(трифторметил)-бензальдегида (29,6 г, 0,17 моль) способом по примеру с выходом 34 г 2-изомера (т.пл. 130 131°С) и 23 г 3-изо- мера, т.пл. 166-117°С соответственно.

П р и м е р 199. 3-/2 и З-(трифторметил)- бензил-б-метокси-4- хроманолы,

Способом по примеру 2 целевые продукты, полученные в предыдущем примере, обращали в настоящие целевые соединения, каждое растирали с гексаном:

2-изомер: 23 г из 33 г; т.пл. 72-73°С; масс-спектр 336 (М4): ИК-спектр (КВг): 1687, 1658, 1623. 1609, 1583см 1. 3-изомер:9 г из 20 г: элементный анализ для CieHisFsOa:

Вычислено, %: С 64,29; Н 4,50.

Найдено, %: С 64,37; Н 4,42.

Пример 200. 6-окси-3-/2 и 3-(трифтор- 5 метил)-бензил-4,6-хроманолы.

Способом по примеру 3 целевые соединения, полученные в предыдущем примере, обращали в настоящие целевые соединения:

0 2-изомер: 16,5 г из 21 г; выделен из циклогексана; т.пл. 115-116°С; масс-спектр 322 (М), 136 (пик основания): ИК-спектр (КВг): 1683, 1624, 1610, 1587см 1.

Элементный анализ для СттЖзРзОз: 5 Вычислено, %: С 63,36; Н 4,07.

Найдено, %: С 63,35; Н 4,08.

3-изомер: 6,4 г из 9 г; выделен в виде

твердого вещества из смеси ацетон-гексан;

тонкослойная хроматография, Rf 0,23,

0 (смесь гексан-этилацетат-диизопропиловый

эфир в отношении 8:8:1).

Пример 201. Цис- и транс-3-(2- и 3-(трифторметил)-бензил- 4,6-хромандиолы.

Способом, описанным в примере 4, це- 5 левые соединения по предыдущему примеру превращали в настоящие целевые соединения:

2-изомер: 7,5 г из 8 г: смесь цистранс в отношении 2:3; масс-спектр 324 ( ИК- 0 спектр (КВг): 1647, 1621. 1608см 1. 1Н-ЯМР- спектр (ДМСО - de, 300 МГц), включает, дельта, млн.д.: 4,24 (дд, j 6 и 6 Гц) и 4,39 (широкий синглет), СН-ОН, интегрированный, чтобы показать отношение цис-транс- 5 изомеров 2:3.

3-изомер: 6 г из 6 г: смесь цис-трансизомеров в отношении 9:8; 1Н-ЯМР-спектр (в тех же условиях) включает, дельта, млн.д.: 4,26 (д, j - 6 Гц) и 4,33 (д, j 3 Гц), СН-ОН, 0 интегрирован, чтобы показать отношение цис-трансизомеров 9:8.

Пример 202. (+)-цис и (+ транс-6-(2- хинолил)-метокси-3-/2 и 3-(трифторметил)- бензил-4-хроманол.

5 Способом по примеру 5 каждую смесь цис-трансизомеров, полученных в предыдущем примере, превращали в хроматографи- чески разделенные целевые соединения:

из 6 г цис-транс-2-изомера: 1,3 г (+)-ци- сизомера; т.пл. 119-120,5°С; масс-спектр

465 (М4): ИК-спектр (КВг) 1621, 1600, 1584, 1570 3 г смеси цис-трансизомеров. пригодной для введения в технологический цикл; и 0,4 г (±)-трансизомера; т.пл. 110- 112°С (из смеси хлороформ-гексан); масс- спектр: 465 (М4); ИК-спектр (КВг): 1607,1583, 1569см 1;

из 5,3 г цис-транс-3-изомера: 0,6 г (+)-ци- сизомера; т.пл. 149-150°С (из смеси дихлор- метан-гексан); ИК-спектр (КВг): 1670, 1617, 1602, 1565 см ; 3,7 г как смесь цис-трансизомеров, пригодная для введения в технологический цикл; и 0,4 г трансизомера; т.пл. 147-148°С (из смеси дихлорметан-гексан); ИК-спектр (КВг): 1617,1597,1584 и 1564см 1.

Пример 203. 3-(6-метил и 6-метокси- 3-пиридил)-метилен-6- (2-хинолил)-метокси- 4-хроманоны.

Способом по примеру 1 6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманон и соответственно 6-за- мещенный 3-пиридинкарбальдегид превращали в настоящие целевые соединения:

6-метильный аналог: 3,38 г из 4,20 г хро- манона; т.пл. 185-186°С из смеси метанол- дихлорметан.

6-метокси-аналог: 6,23 г из 7 г хромано- на; т.пл. 155-158°С, из смеси метанол-дии- зопропиловый эфир.

Пример 204. 3-/6-метил- и б-метокси- 3-пиридил(-бензил-6- (2-хинолил)-метокси- 4-хроманолы.

Способом по примеру 2 продукты, полученные в предыдущем примере, превращали в настоящие целевые соединения:

6-метильный аналог: 2,78 г из 3,28 г; т.пл. 108-110°С (из смеси дихлорметан-дии- зопропиловый эфир); масс-спектр 410 (М4); ИК-спектр (КВг): 1680, 1637. 1614, 1601, 1584, 1560см 1.

6-метокси (аналог): 3,71 г из 5,90 г; т.пл. 98-99°С (из смеси хлористый метилен-дии- зопропиловый эфир); масс-спектр 426 (М4); ИК-спектр (KBг): 1686, 1639, 1611, 1571 .

Пример 205. (+)-цис и (+)-транс-3-(6- метил- и 6-метокси-З- пиридил)-бензил-6-(2- хинолил)-метокси-4-хроманолы.

Способом по примеру 5 каждое целевое соединение, полученное в предыдущем примере, превращали в настоящие, хрома- тографические разделенные цис- и трансизомеры, каждый из которых выделен из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир:

из 2 г 6-метильного аналога 0,516 г ци- сизомера; т.пл, 121-123°С; масс-спектр: 412 (М4); и 0,48 г трансизомера: т.пл. 164-165°С; масс-спектр: 412 (М4);

из 2,48 г метокси-аналога 1,08 г цисизо- мера; т.пл. 132-133°С. масс-спектр: 428

(М4); ИК-спектр (хлороформ): 3589, 3388. 1610, 1571 и 0,75 г трансизомера; т.пл. 144-145°С; масс-спектр 428 (М4); ИК-спектр (хлороформ): 3582. 3374, 1610, 1572 . Пример 206. Кислотно-аддитивные

соли 3S,4S-3-(3- пиридилметил)-6-(2-хино- лил)-метокси-4-хроманол,дигидрохлорид.

К раствору 500 мг (1,26 ммоль) целевого соединения, полученного в примере 7, в хлори- 0 стом метилене добавляли избыток дихлормета- на, насыщенного смесью хлористо-водородной кислоты и дихлорметана. Растворитель выпаривали и остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-эфир и получали 495 мг (84%) гидрата 5 дигидрохлоридной соли; т.пл. 135°С (разлагается).

Элементный анализ для С25Н24О2М20з 0,5Н20:

Вычислено, %: С 62,51; Н 5,24; N 5,83. 0 Найдено, %: С 62.21; Н 5,17; N 5.72.

Моно-1-тартрат.

Смесь 398 мг (1 ммоль) целевого соединения по примеру 7 и 300 мг (2 ммоль) L-вин- ной кислоты в 20 мл ацетона нагревали, 5 чтобы получить раствор, и затем охлаждали до 25°С. Добавляли петан, вызывающий выпадение осадка. Осадок собирали и перекристаллизовывали из смеси ацетон-пентан и получали 187 мг (34%) гидрата моно-1 -тар- 0 трата, т.пл. 152-154°С.

Элементный анализ для С29Н28№Оэ х1,25Н20:

Вычислено, %: С 61.00; Н 5,38; N 4,91,

Найдено. %: С 60,66; Н 5,00; N 4,74. 5 Дифосфат.

К раствору 500 мг (1,26 ммоль) целевого продукта, полученного в примере 7, в метаноле добавляли 0,172 мл (2,51 ммоль) 85% фосфорной кислоты. Смесь нагревали для 0 получения раствора и затем охлаждали до 25°С. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией и получали 390 мг(45%) дифос- фатной соли, сольватированной с одним эквивалентом фосфорной кислоты; т.пл. 5 148-150°С.

Элементный анализ для C25H28N2011P2 НзРО

Вычислено. %: С 43.36; Н 4,51; N 4,05.

Найдено, %: С 43,69; Н 4,50: N 4,05. 0 Моно-фумарат.

Смесь 500 мг (1,26 ммоль) целевого соединения по примеру 7 и 291 мг(2,51 ммоль) фумаровой кислоты в ацетоне нагревали для получения раствора и затем охлаждали до 5 25°С. Образовавшийся преципитат собирали и получали 500 мг (77%) соли одноосновной фумаровой кислоты, т.пл. 165-166°С.

Элементный анализ для C29H26N20 :

Вычислено, %: С 67,69; Н 5.09; N 5,45.

Найдено, %: С 67,63; Н 5.04; N 5,22.

Пример 207. 7-метокси-3-(3-пиридил)- метилен-4-хроманон.

Способом по примеру 1 7-метокси-4- хроманон (10 г, 56 ммоль) и 3-пйридинкар- бальдегид (5,2 г, 73 ммоль) превращали в настоящее целевое соединение, выделенное непосредственно из реакционной смеси охлаждением до 0°С, 11,9 г; т.пл. 176-178°С; масс-спектр 267 (М4, пик основания).

Элементный анализ для CieHisNOs:

Вычислено, %: С 71,90; Н 4,90; N 5,24.

Найдено, %: С 71,94; Н 4,93; N 5,05.

Тем же способом 7-метокси-4-хроманон (5 г, 28 ммоль) и 3-(метоксикарбонил)-бен- зальдегид (2,04 г, 28,7 ммоль) превращали в 7-метокси-3-/-3-метоксикарбонил(-фенил) -метилен-4-хроманон, 6,14 г; т.пл. 126- 128°С; масс-спектр 324 (М+, основание); ИК- спектр(нуйол): 2950, 2918, 2851, 1730, 1661, 1583, 1460, 1292, 1239, 925, 817, 288 .

Пример 208. 7-метокси-3-(3-пиридил- метил)-4-хроманон.

Целевое соединение, полученное в предыдущем примере (12,85 г) в 300 мл ме- танола гидрогенизировали 12 ч при 3,5 кг/см2 над 1,4 г 10%-го палладия на угле. Катализатор удаляли фильтрацией. Фильтрат отгоняли до получения масла, из которого целевое соединение кристаллизовали растиранием с 200 мл теплого изопропило- вого эфира, 9,89 г; т.пл. 95-99°С; масс- спектр: 269 (М4) 122 (пик основания); ИК-спектр (хлороформ): 2959, 1611, 1577, 1435,1258,837см 1.

Элементный анализ для СшЖбМОз:

Вычислено, %: С 71,13; Н 5,57; N 5,12.

Найдено, %: С 70,94; Н 5,54; N 5,06.

Аналогичным образом другое соединение по примеру 207 (6,14 г) в 100 мл смеси метанол-тетрагидрофуран в соотношении 1:1 превращали в 7-метокси-3-(3-метокси- карбонил)-бензил-4-хроманон, выделенный непосредственно при отгонке каталитического фильтрата, 4,50 г; масс-спектр: 326 (М+, основание).

Пример 209. 7-окси-3-(3-пиридилме- тил)-4-хроманон.

Способом по примеру 3 целевое соединение по предыдущему примеру (3,8 г) пре- вращали в настоящее целевое соединение, 13,2 г; т.пл. 181-190°С.

Элементный анализ для dsHisNOs 0,25Н20:

Вычислено, %: С 69,35; Н 5,24; N 5,39.

Найдено, %: С 69,96; Н 5,16; N 5.33.

Применение этого способа к другому соединению по предыдущему примеру (4,5 г, 13,8 ммоль) одновременно гидролизован- ного сложного метилового эфира давало

1,54 г 7-окси-3-(3- карбоксибензил)-4-хрома- нона, т.пл. 234-236°С; масс-спектр 298 (М4), 136 (основание); ИК-спектр (нуйол): 3316, 2920, 2850, 1706, 1609, 1578,1448, 1284,848, 695,276см 1.

Для реэтерификации кислоту растворяли в 34 мл метанола и раствор насыщали сухой хлористо-водородной кислотой и затем нагревали с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь отгоняли, остаток пе- рекристаллизовывали из хлористого метилена и получали соответствующий метиловый эфир, 1,39 г; т.пл. 157-159°С; масс-спектр: 312 (М4), 136 (основание). ИК- спектр, (нуйол): 2947, 2921,2848, 1717, 1459, 1376, 1297, 1248, 1172, 753, 282 .

Пример210. 3-(3-пиридилметил)-7-(2- хинолил)-метокси-4- хроманон.

Способом по примеру 5 целевое соединение по предыдущему примеру (3 г, 11,7 ммоль) обращали в настоящее целевое соединение, используя последовательно хлористый метилен, эфир и в заключение смесь метанол-эфир в соотношении 1:19 в качестве хроматографических элюентов, и получали очищенный продукт, 2,17 г, т.пл. 111-114°С. ИК-спектр (нуйол): 2950, 2921, 2851, 1677, 1611, 1243, 1173,834,267см 1.

Аналогичным образом другое соединение -этерифицированный продукт по предыдущему примеру (700мг, 2,24 ммоль) превращали в хроматографически очищенный 3-(3-меток- сикарбонил)-бензил-7-(2- хинолил)-метокси- 4-хроманон, 394 мг; масс-спектр: 453 (М4), 142 (основание); ИК-спектр (хлороформ) 2947, 1721, 1607, 1466, 1287, 1256, 1237, 1163,822,218см 1.

Заменяя 2-(хлорметил)-хинолин на 2- (хлорметил)-б-фторбензитиазол, другой этерифицированный продукт по предыдущему примеру (1,63 г, 5,22 ммоль) превращали в 7-(6-фтор-2-бензотиазолил)-метокси-3- (ме- токсикзрбонил)-бензил(-4-хроманон), 1,5 г, т.пл. 162-165°С; ИК-спектр (нуйол) 2946, 2926, 1723, 1457, 1366, 1276, 1156, 965, 800, 748,266см 1.

П р и м е р 211. ( и (±)-транс-3-(3- пиридилметил)-7- (2-хинолил)-метокси-4- хроманон.

Способом по примеру 4 целевое соединение по предыдущему примеру (1,97 г, 5 ммоль) превращали в настоящие целевые соединения, разделенные хроматографией на силикагеле с использованием эфира, а затем смеси метанол-эфир в отношении 1:19 в качестве элюентас получением следующих целевых соединений:

(±)-циспродукт: 944 мг; т пл. 48-65°С; масс-спектр: 398 (М4). 142 (основание), ИКспектр (хлороформ): 2948, 1617. 1265, 1163. 723 см

Элементный анализ для С2бН22№Оз:

Вычислено, %: С 75,36; Н 5,56: N 7,03.

Найдено, %: С 75,08; Н 5,41: N 6,81.

(±)-транспродукт: 680 мг; т.пл. 53-55°С; масс-спектр: 398 (М4), 131 (основание); ИК- спектр (хлороформ): 2954, 1618. 1425, 1270, 1162,249см 1.

Аналогичным образом другой 2-хино- лил-замещенный продукт по предыдущему примеру (396 мг, 0,87 ммоль) превращали в соответствующие цис-транссоединения. разделенные хроматографией на силикаге- ле смесью гексан-эфир в отношении 1:1 в качестве элюента, и получали 3-(3-метокси- карбонил)-бензил-7-(2-хинолил)- метоксисо- единения в следующем виде:

(±)-циспродукт, 175 мг; т.пл. 50-70°С; масс-спектр 455 (М4), 142 (основание); ИК- спектр (хлороформ): 2941, 1720, 1617, 1588. 1287, 1164, 250 .

(±)-транспродукт, 161 мг; т.пл. 60-65°С; масс-спектр 455 (М4), 142 (основание): ИК- спектр (хлороформ): 2946, 1720, 1618, 1288, 1163. 1113, 242 см

Аналогичным образом без разделения изомеров 6-фтор-2- тиазолилсоединение по предыдущему примеру превращали в простой эфир, перекристаллизованный из смеси цис-транс-изомеров, в отношении 3:1, 7-(6-фтор-2-бензотиазолил)-метокси-3-(3- метоксикарбонилбензил)-4-хроманола, 262 мг, т.пл. 149-151°С; ИК-спектр (хлороформ): 3405,2949,1720,1615,1588,1288,853.623 .

1Н-ЯМР-спектр (ДМСО - de). дельта, включает: 7,24 (дд, J 8,8 Гц, 0,25Н), и 7,13 (д, j 8,8 Гц, 0.75Н), 6,67 (ад, j - 8,8 и 2,4 Гц, 0.25Н), и 6,60 (дд, j - 8,8 и 2,4 Гц, 0.75Н), 6,53 (д, J 2,4 Нц, 0.25Н), и 6,49(д, j 2,4 Гц, OJ5H).

Пример212. (±)-цис-3-(3-карбокси бензил)-7-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.

К 175 мг (0,38 ммоль) (±)-цис-3-(3-метокси- карбонил)-бензильного производного, полученного в предыдущем примере, в 2,7 мл тетерагидрофурана, 2,6 мл метанола и 0,7 мл воды добавляли 335 мг (2,57 ммоль) свежеразмолотого карбоната калия и смесь нагревали и перемешивали при 90°С в течение 18 ч, затем охлаждали и разбавляли 25 мл эфира и 25 мл воды. Водный слой разделяли, устанавливали рН 2 1н.хлористо-водород- ной кислотой и 3 раза экстрагировали свежим эфиром по 25 мл каждый раз. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, отгоняли и получали целевой продукт, 138 мг; т.пл. 165-168°С; масс- спектр: 423 (М+ - Н20), 142 (основание): ИК-спектр (КВг): 3415.2955.1692,1451, 1170, 827,225,215см 1.

Аналогичным образом соответствующее транс-(2-хинолил)-производное по предыдущему примеру (161 мг) превращали в соответствующий (+)-транс-3-(3-кэрбокси- 5 бензил )-7-(2-хинолил)-метокси-4-хроманол, 99 мг; т.пл. 155-157°; масс-спектр 423 (М+ - Н20, основание); ИК-спектр (КВг): 3414, 2918, 1713, 1619. 1502, 1322, 1253, 830, 756. 246 .

0 Аналогичным образом смесь в отношении 3:1 цис-транспроизводных 6-фтор-2- бензотиазолила по предыдущему примеру (262 мг, 0,55 ммоль) превращали в смесь в отношении 3:2 цис-трансизомеров 3-(3-кар- 5 боксибензил)-7-(6-фтор-2-бензотиазолил)- метокси-4- хроманола, 203 мг; т.пл. 122- 133°С; масс-спектр 447 (М+. основание); ИК- спектр (хлороформ): 2924, 1696, 1589, 1458, 1162,830см 1.

0 1Н-ЯМР-спектр (ДМСО - de), дельта, включает: 7,28 (д, j 8,8 Гц, 0,6Н) и 6,63 (дд. j 8,8 и 2,4 Гц. 0.4Н). и 6,65 (д, j 2,4 Гц, 0.6Н). 6,56 (д, j - 2,4 Гц, 6Н) и 6,52 (д, j 2,4 Гц. 0.4Н).

5 Получение промежуточных соединений. Приготовление 1: 4-(2-цианоэтокси)- анизол.

4-метоксифенол (248 г), гидроокись калия (5,6 г) и акрилонитрил (397 мл) растворя0 ли Kb 1 в литре третбутанола, нагревали с перемешиванием при 75°С 5 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и отгоняли в вакууме до получения твердого остатка, который повторно суспендировали в

5 эфире и нерастворимые вещества выделяли фильтрацией. Последние растворяли в 2 л этилацетата, последовательно промывали 1 л воды, насыщенного кислого карбоната натрия и насыщенного хлористого натрия, су0 шили над сульфатом магния и повторно отгоняли для получения очищенного целевого соединения, 190,4 г, т.пл. 62-64°С.

Приготовление 2. 6-метокси-4-хрома- нон.

5 Целевое соединение по предыдущему примеру (199 г) смешивали с 240 мл воды и 480 мл концентрированной хлористо-водо- родной кислоты и оставляли на ночь при нагревании с обратным холодильником. Ре0 акционную смесь охлаждали до комнатной

температуры и твердые вещества Еыделяли

фильтрацией. Последние помещали в 2 л

этилацетата, промывали 200 мл воды, суши. ли над сульфатом магния, отгоняли в вакууме

5 и получали промежуточную 3-(4-метоксифе- нокси)- пропиновую кислоту, 195 г, т.пл. 105- 107°С. Последнюю добавляли к 600 мл горячей полифосфорной кислоты, поддерживаемой при 75°С и смесь перемешивали 2 ч. Температуру повышали максимально при

79°С в течение первых полчаса, затем снижали до температуры бани 75°С. Реакционную смесь выливали в 3,2 л воды со льдом и экстрагировали 1,2 л этилацетата. Органический экстракт промывали последовательно 600 мл воды, насыщенного кислого карбоната натрия и насыщенного хлористого натрия и отгоняли до получения 180 г твердого вещества, которое помещали в 400 мл хлористого метилена, обрабатывали активированным углем и снова отгоняли до такого же количества твердой фазы. Последнюю перекристаллизовывали из изопропи- лового эфира и получали очищенный целевой продукт, 120 г, т.пл. 46-48°С, идентичный имеющемуся в продаже соединению.

Приготовление 3. 6-окси-4-хроманон. ч Раствор 36 г соединения, полученного в предыдущем примере, в 250 мл уксусной кислоты и 290 мл 48%-й бромистоводород- ной кислоты нагревали с обратным холодильником 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и отгоняли в вакууме для получения неочищенного продукта, который разбавляли водой (6 л), охлаждали до 0-5°С и целевое соединение выделяли фильтрацией, 25,7 г (80%), т.пл. 133-136°С. Необязательно полученное соединение очищали дальше хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат - гексан в качестве элюента.

Приготовление 4. 6-бензилокси-4-хро- манон.

Смесь 25 г соединения, полученного в предыдущем примере, 26,5 г бромистого бензила и 28 г карбоната калия в 150 мл ацетона оставляли на ночь при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали для удаления карбоната калия. Фильтрат выпаривали и остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме дл# получения неочищенного продукта, который очищали перекристаллизацией из смеси хлористый метилен-гексан и получали 29 г целевого соединения, т.пл. 107-108°С. Н-ЯМР-спектр (ацетон - de), дельта, млн.д.: 2,7 (т, 2Н), 4,4 (т. 2Н), 5,03 (с, 2Н), 7,2-7,5 (м, ЗН).

Приготовление 5. З-оксиметилен-6-бен- зилокси-4-хроманон.

К раствору 172,5 г соединения, полученного в предыдущем примере, в 1,7 л толуола, содержащего 168 мл этилового эфира муравьиной кислоты и 3,5 мл этанола, по частям добавляли 66 г 50%-го гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, затем выливали в

1,5 л воды со льдом и подкисляли до рН 4 разбавленной хлористоводородной кислотой. Водный слой экстрагировали несколькими порциями этилацетата. Органические

слои смешивали, сушили над сульфатом натрия, выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который растирали с гексаном для удаления гидридного масла. Полученный продукт кристаллизовали отстаиванием, т.пл. 82-85°С.

Приготовление 6. З-диазо-6-бензилок- си-4-хроманон.

К раствору 35,3 г целевого соединения, полученного в предыдущем примере, в 250

5 мл дихлорметана, содержащего 25,2 г триэ- тиламина, при -10°С по каплям добавляли раствор 24,4 г ази да толилсульфонида в 100 мл дихлорметана. По окончании добавки реакционную смесь нагревали до комнатной

0 температуры и оставляли на ночь с перемешиванием. Реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом натрия, выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали хроматографией

5 на колонке силикагеля, элюируя дихлорме- таном, и получали 21 г целевого соединения, т.пл. 100-103°С. 1Н-ЯМР-спектр (), дельта, млн.д.: 5,02 (д, j 4 Гц, 2Н), 6,7-7,5 (м, ЮН).

0 Приготовление 7. 4-метоксифенокси - масляная кислота.

4-метоксифенол добавляли к раствору этилата натрия, полученному растворением 2,3 г натрия в 50 мл этанола. Через 5 мин

5 добавляли гамма-бутилактон и смесь оставляли на ночь при нагревании с обратным холодильником. Этанол отгоняли и остаток оставляли на ночь при нагревании при 155°С, затем охлаждали, разбавляли водой

0 и подкисляли до рН разбавленной хлористоводородной кислотой. Целевое соединение собирали фильтрацией, 18,5 г, т.пл. 103- 104°С. Приготовление 8. 3,4-дигидро-7-меток5 си-1-бензоксепин-5(Н)-он.

Соединение, полученное в предыдущем примере, 34 г растворяли в 300 мл полифосфорной кислоты и нагревали при 100°С 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в

0 воду и экстрагировали эфиром с получением неочищенного продукта. Его очищали дистилляцией, т.к. 100°С при 0,5 мм.

Приготовление 9. 3,4-дигидро-7-окси-1- бензоксепин-5(2Н)-он.

5 Смесь 19,23 г соединения, полученного в предыдущем примере, 95 мл 48%-й броми- стоводородной кислоты и 95 мл уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на колонке силикагеля, элюируя хлористым метиленом, и получали 8,3 г целевого соединения, т.пл. 116-120°С. 1Н- ЯМР-спектр(СДС1з), дельта, млн.д.: 2,0-2,45 (м, 2Н), 2,95 (м, J - 7 Гц, 2Н), 4,20 (т. j 7 Гц, 2Н), 6,8-7,1 (м, ЗН), 7,4 (м, 1Н).

Приготовление 10.7-бензилокси-3,4-ди- гидро-1-бензоксипиен- 5(2Н)-он.

Смесь 6,5 г соединения по предыдущему примеру, 4,3 мл бромистого бензила, 6,3 г карбоната калия и 40 мл ацетона оставляли на ночь при нагревании с обратным холодильником с перемешиванием. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали для удаления неорганической фазы. Фильтрат выпаривали в вакууме, остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Этилаце- татный слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали перекристаллизацией из изопропилового эфира и получали 8,4 г целевого соединения, т.пл. 62-63°С.

Приготовление 11. 7-бензилокси-4- бром-3,4-дигидро-1- бензоксепин-5(2Н)-он.

К раствору 6,3 г целевого соединения, полученного в предыдущем примере, в 25 мл уксусной кислоты добавляли раствор 3,76 г брома в 25 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали 3 мин и летучие компоненты выпаривали в Ёакууме до получения остатка, который растворяли в этилацетате, и промывали водой, Этилаце- татный слой сушили, выпаривали и получали 8,2 г соединения, которое использовали без очистки на следующей операции.

Приготовление 12. 3-бром-6-метокси-4- хинолон.

К раствору 6-метокси-4-хроманона (35 г) в этиловом эфире (1,6 л) при 5-10°С по каплям добавляли в течение 30 мин 10,6 мл брома. Смесь перемешивали при 5-10°С в течение 30 мин и затем оставляли для нагревания до комнатной температуры. Через 2 ч тонкослойная хроматография (дихлорме- тан) показала образование менее полярных продуктов и только остаточные следы исходного материала. Реакционную смесь промывали водой (1 л), насыщенным кислым карбонатом натрия (500 мл) и рассолом (500 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме до получения желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке ссили- кагелем (2,4 кг тонкодисперсного силикагеля), элюируя градиентной системой, состоящей из смеси гексан-дихлорметан в отношении 3:1, с последующим элюирова- нием смесью гексан-дихлорметан в отношении 21 и в заключение смесью 30% гексан- дихлорметан. Полученное целевое соединение представляло собой желтое твердое вещество, полученное с 80% выходом. 5Приготовление 13. 1-змино-5-метилциклогексан-1-ен-З-он.

5-метил-1,3-циклогександион (40 г, 0,32 моль) растворяли в 500 мл бензола при 70°С. Раствор нагревали с обратным холодильни- 0 ком 2 ч с барботированием в это время аммиака через реакционную смесь и образовавшуюся воду собирали в ловушке Dean-Starwa. Затем смесь охлаждали до 0°С и целевое соединение выделяли фильтра- 5 цией,39,8г, т.пл. 165-169°С.

1Н-ЯМР- (ДМСО - de), дельта, млн.д.: 0,98 (с. ЗН), 1,6-1,88 (2Н), 2,14-2,38 (2Н), 3,14-3,6 (1Н), 4,93 (с, 1Н), 6,2-7,2 (м., 2Н). Приготовление 14.7.8-дигидро-7-метил0 3-нитро-5-(6)-хинолон.

Нитромалональдегид натрия (Org. Synth. Coll., vol.4, стр. 844:42,4 г, 0,269 моль) растворяли в 200 мл диметилформамида и полученный раствор сушили над молекуляр5 ными ситами типа 4 А, выделяли фильтрацией с 100 мл того же растворителя для промывки. К объединенному фильтрату и промывочной жидкости добавляли пиридин (91 мл, 89 г, 1,13 моль) и смесь охлаждали до

0 -5°С. Добавляли по каплям толилсульфонил- хлорид (53 г, 0,277 моль) в 200 мл диметилформамида, поддерживая температуру в интервале -5 до -8°С, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Це5 левое соединение, полученное в предыдущем примере (33,6 г. 0,270 моль), растворяли при нагревании в 200 мл диметилформамида и добавляли с постоянной скоростью в реакционную смесь, которую

0 затем перемешивали 18 ч при комнатной температуре, затем выливали в 2 л воды со льдом и экстрагировали 2 раза по литру эти- лацетата. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и отгоняли с

5 получением настоящего целевого соединения, 33, (61 %), т.пл. 64-67°С.

Приготовление 15. 3-амино-7,8-дигид- ро-7-метил-5(6Н)-хинолон.

Соединение, полученное в предыдущем

0 примере (27 г), помещали в склянку Рагг а с 830 мл абсолютного этанола и 9 г 10%-го палладия на угле. Содержимое склянки перемешивали на аппарате Рагг а под давлением водорода 3,5 кг/см2 в течение 2 ч при

5 комнатной температуре. Катализатор выделяли фильтрацией через диатомовую землю и фильтрат концентрировали досуха. Полученное твердое вещество бурого цвета подвергали экспресс-хроматографии первым растворением в метаноле, добавлением 50 мл сухого силикагеля с размером части 32-36 микрон и концентрировали досуха. Полученный продукт загружали затем сухим в колонку размером 30 см х 15 см со свежим силикагелем, который упаковали влажным с 1 % триэтиламина в смеси дихлорметан-изо- пропанол в отношении 19:1. Колонку элюи- ровали той же системой растворителей. Средние фракции, содержащие желаемый продукт, объединили и отгонЖиЪ получени- ем целевого соединения, масс-спектр (т/е): вычислено: 176. 0950; найдено: 176, 0944; тонкослойная хроматография (смесь дих- лорметан - этанол, 19:1) Rf 0,32.

Получение 16. 7,8-дигидро-7-метил- 5(6Н)-хинолон-6-диазония, гексафторфос- фат.

При комнатной температуре целевое соединение по предыдущему примеру (15,26 г) загружали в 500 мл трехгорловую колбу, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и вентиляционной трубой, помещенной у задней стенки вытяжного шкафа Затем добавляли 6,93 мл ледяной уксусной кислоты Потом добавля- ли сразу 159 мл 3,48 н хлористо-водородной кислоты, при этом реакционная смесь превращалась в прозрачный раствор темно- красного цвета. Последний охлаждали до 0°С, при этом из раствора выпадало в оса- док некоторое количество твердого вещества. К этому шламму по прежнему при 0°С добавляли затем 5,98 г азотнокислого натрия в 35 мл воды который добавляли по каплям в течение 5-10 мин, и полученную смесь перемешивали при 0°С 30 мин Поддерживая температуру на , в течение 5 мин добавляли 15,24 мл HPFe (60 вес.% в воде). Немедленно образовывался светло- коричневый осадок Энергичное перемеши- вание продолжали еще 10-15 мин по окончании добавки Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали 2 раза по 25 мл холодной водой и 2 раза по 25 мл эфиром и затем сушили под высоким вакуу- мом, оставляя на ночь, над пятиокисью фосфора и получали 25,62 г (89%) целевого соединения, т.пл 175-176,5°С

Приготовление 17 7,8-дигидро-З-окси- 7-метил-5(6Н)-хинолон

Целевое соединение по предыдущему примеру (25,62 г) добавляли 0,5 г порциями к 500 мл кипящей 5%-ной серной кислоте в течение некоторого периода времени (в данном случае 2,5 ч), чтобы избежать экстенсив- ного вспенивания вследствие выделения азота. Реакционную смесь дополнительно нагревали с обратным холодильником 40 мин, затем охлаждали до 0°С и устанавливали рН 7 6н гидроокисью натрия (160 мл потребовалось в данном случае). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом 3 раза по 250 мл. В первой экстракции эмульсию разрушали фильтрацией через диатомовую землю. Органические экстракты смешивали, сушили над сульфатом магния, отгоняли до получения твердого вещества, остаток растворяли в метаноле с суспендированным в нем силикагелем, отгоняли и подвергали экспресс-хроматографии, как и в предыдущем примере, используя смесь дихлорме- тан-изопропанол в качестве элюента, и получали целевое соединение 9,2 г (67%), т.пл. 210,5-212°С.

Приготовление 18.3-бензилокси-7,8-ди- гидро-7-метил-5(5Н)- хинолон.

Способом по приготовлению 4 соединение, полученное в предыдущем примере, превращали в настоящее целевое соединение с 78% выходом, т.пл. 80,5-81,5°С; масс- спектр (т/е) вычислено: 267, 1259; найдено: 1261.

Приготовление 19. 2-хлорметилхинок- салин.

2-метилхиноксалин (8,94 г) смешивали с 50 мл четыреххлористого углерода и 6,5 углекислого натрия в 125 мл конической колбе. Смесь нагревали до 68°С и затем вводили хлор посредством перевернутой воронки так, что хлор барботировал очень медленно, Это продолжалось час и затем реакционную смесь охлаждали до 20°С на ледяной бане и распределяли между эфиром и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Эфир отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха. Остаток немедленно хроматографировали на колонке, упакованной на 20 см по высоте силикагелем с размером частиц 32-63 микрона (колонка имела диаметр 3 см) с исполь- зованием в качестве элюента смеси эфиргексан в отношении 1:1. После прохода 1 л головного погона собирали 250 мл фракции Фракции 3-5 объединяли, концентрировали и получали 2,59 г (23%) целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета; тонкослойная хроматография (смесь этилацетат-дихлорметан в отношении 3:7), Rf 0,65.

1Н-ЯМР-спектр (СДС1з), дельта, млн.д.: 4,86 (с, 2Н), 7,74-7,78 (м, 2Н), 8,02-8,16 (м, 2Н),9,0(м, 1Н).

Получение 20. 2-бром-3,4-дигидро-7-ме- токси-1(2Н)-нафталинон.

К раствору 25 г (0,142 моль) 7-метокси- 3,4-дигидро-1(2Н)- нафталинона в 1 л эфира при 10°С по каплям добавляли, поддерживая температуру около 10°С, 37,9 г (0,237 моль) брома. Реакционный раствор выпаривали на роторном испарителе и остаток кристаллизовали из эфира, получая 31,6 г (57%) настоящего целевого соединения, т.пл. 79- 80°С.

Масс-спектр (т/е) 256 и 254 (М4), 174, 173, 148, 131, 120. 115 и 103. ИК-спектр (хлороформ): 1680, 1610см 1.

1Н-ЯМР-спектр (), дельта, млн.д.: 2,2-2,7 (м, 2Н), 2,9-3,5 (м. 2Н), 3,95 (с,.ОСНз), 4,78 (т, j 4 Гц, СНВг), 7,0-7,4 (м, 2АгН), и 7,58 (широкий синглет, АгН).

Элементный анализ для СцНцВг02 1/4НгО:

Вычислено, %: С 50,89; Н 4,46.

Найдено, %: С 50,71; Н 4,36.

Приготовление 21, 6-бензилокси-З-ме- тилен-4-хроманон.

Раствор 9,2 г 6-бензилокси-4-хромано- на, гидрохлорида диметиламина и 1,3 г пара-формальдегида в 100 мл уксусной кислоты нагревали на паровой бане 5 ч. Ле- тучие компоненты выпаривали в вакууме и остаток очищали на силикагеле. элюируя хлористым метиленом, и получали 3,7 г соединения, Rf 0,5 (хлористый метилен); Н- ЯМР-спектр (), дельта, млн.д.: 4,95 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,8-7,50 (м, 8Н).

Приготовление 22. 3-бром-2-(бромме- тил)-6-метилпиридин и 3-бром- 6-(бромме- тил)-2-метилпиридин.

В 25-мл колбу с круглым дном, снабженную мешалкой и холодильником, в инертной атмосфере добавляли 1,4 г (7,35 ммоль) 3- бром-2,6-лутидина, 1,21 г(6,77ммоль)М-бром- сукцинимида, 4,5 мл четыреххлористого углерода и 10 мг (0,04 ммоль) перекиси бен- зоила. Полученную смесь оставляли на ночь при нагревании с обратным холодильником. Тонкослойная хроматография к этому времени показала, что все еще присутствовал исходный материал, так что добавляли 0,7 г (3,9 ммоль) N-бромсукцинимида в реакционную смесь, нагревали с обратным холодиль- ником дополнительно 4 ч. Осадок фильтровали и 2 раза промывали горячим четыреххлористым углеродом по 50 мл. Фильтрат концентрировали до получения масла и неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на 200 г силикагеля, элюируя смесью гексан-дихлорметан в отно- шении 3:1, получали два целевых соединения, 218мг(11% выход)2-(бромметил)-производно- го и 285 мг(14% выход) 6-{бромметил)-произ- водного; тонкослойная хроматография (смесь гексам-дихлорметан в отношении 3:1), Rf 0,07 и 0,13 соответственно.

2-(бромметильное)-производное. 1Н- ЯМР-спектр (ДМСО-de), дельта, млн.доли: 7.99 (д, j 7.8 Гц, 1 Н), 7,19 (д. j - 7.8 Гц, 1 Н), 4,71 (с, 2Н). 2,46 (с. ЗН).

6-(бромметильное)-производное. 1Н- ЯМР-спектр(ДМСО-с)б), дельта, млн.д.: 8,00 (д, J 7,8 Гц, 1 Н). 7,32 (д, J 7,8 Гц, 1 Н), 4,63 (с, 2 Гц), 2,56 (с, ЗН).

Получение 23. 2-метокси-2-метилпири- дин, М-оксид.

При перемешивании гранулы натрия (3,95 г, 0,172 моль), сохраняемые сухими под гексаном, добавляли к 540 мл сухого метанола в атмосфере азота. После растворения смесь разбавляли 900 мл метанола, добавляли 4-нитро-2-метилпиридин, М-оксид (26 г, 0,169 моль) и смесь нагревали с обратным холодильником час, охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 18 мл ледяной уксусной кислоты. После перемешивания 15 мин из реакционной смеси отгоняли растворитель, органический остаток помещали в 300 мл воды, нейтрализовали кислым карбонатом натрия, повторно концентрировали досуха и остаток 5 раз растирали с 50 мл этанола. Этаноловые порошки объединяли, отгоняли досуха и остаток повторно отгоняли 3 раза с 50 мл толуола. Получали твердое вещество (36,1 г), которое хроматографиро- вали на силикагеле с использованием смеси дихлорметан-метанол в отношении 6:1 в качестве элюента, и очищенный целевой продукт, 21,14 г; масс-спектр 139 (М4).

Получение 24. 2-ацетокси-4-метоксипи- ридин.

Целевое соединение по предыдущему примеру (21,14 г) нагревали с обратным холодильником в 100 мл уксусного ангидрида в течение 45 мин, затем отгоняли в вакууме. Остаток помещали в 100 мл воды и 4 раза экстрагировали по 100 мл хлороформа каждый раз. Органические слои смешивали, сушили над сульфатом натрия, отгоняли и остаточное масло хроматографировали на силикагеле, градиентно элюируя смесью эти л ацетат-толуол в отношении 3:2, 7:1 и 2 1, и получали целевое соединение в виде масла, 20,75 г; тонкослойнная хроматография, Rf 0,9 (смесь дихлорметан-метанол в отношении 6:1), масс-спектр: 181 (М4).

Получение 25. 2-оксиметил-4-метокси- пиридин.

Целевое соединение по предыдущему примеру (20,75 г, 0,114 моль) и метилат натрия (9,23 г, 0,171 моль) смешивали в 110 мл метанола и нагревали с обратным холодильником 65 мин. Смесь охлаждали и отгоняли в вакууме, остаток помещали в 100 мл воды, нейтрализовали 1 н.хлористо-водородной кислотой и 3 раза экстрагировали этилаце- татом по 70 мл каждый раз. Органические слои смешивали, сушили над сульфатом натрия и отгоняли с получением целевого соединения в виде твердого вещества 14,2 г.

Получение 26. 4-метокси-2-пиколилхло- рид.

К целевому соединению по предыдущему примеру (500 мг, 3,6 ммоль) а 6 мл дих- лорметана, перемешиваемому в атмосфере азота, по каплям добавляли 0,26 мл (3,6 ммоль) SOCI2 в течение 5 мин, затем перемешивали 20 мин, смешивали с 20 мл воды, нейтрализовали насыщенным маслом карбонатом натрия и экстрагировали 25 хлороформа. Органический слой сушили над сульфатом магния и отгоняли при низкой температуре с получением цТеле &ого соединения в виде масла, 494 мг, которое использовали немедленно в следующей химической реакции.

Получение 27. 6-бензилокси-3-бром-4- хроманон.

Способом, описанным в примере 12, 6- метокси-4-хроманон, (200 г, 0,79 моль) превращали в настоящее целевое соединение, очищенное хроматографически на силика- геле градиентным элюированием смесью дихлорметан-гексан в отношениях 1:1, 2:1, 3:1 и 1:0, перекристаллизовывали из изо- пропилового эфира, 41,4 г; тонкослойная хроматография, Rf 0,4 (хлористый метилен).

Получение 28. З-окси-2-метйлипиридин.

2-ацетилфуран (21,2 г), концентрированная гидроокись аммония (325 мл) и вода (175 мл) смешивались и нагревались в автоклаве при 150°С (контролируемое давление около 20 кг/см2) в течение 22 мин. Смесь охлаждали, отгоняли и остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя последовательно смесью метанолдихлорметан в отношении 1:19 и затем 1:9, и получали 13,2 г целевого соединения. Перекристаллизация из изо- пропанола давала 9,68 г очищенного целевого соединения в двух выходах: тонкослойная хроматография, Rf 0,3 (смесь метанол-дих- лорметан в отношении 1:9).

Касаясь биологической активности соединений согласно изобретению, известно, что арахидоновая кислота преобразуется в процессе обмена у мелкопитающих двумя различными путями, один из которых приводит к простагландинам и тромбоксанам, а другой - к нескольким продуктам окисления, называемым лейкотриенами, которые обозначают буквенно-цифровыми сочетаниями, такими как В4, С4 и Д4. Первым шагом на этом окислительном пути является окисление арахидоновой кислоты под влиянием фермента 5-липоксиРеназы, фермента, который обычно ингибируется соединениями (I) согласно настоящему изобретению, блокируя таким образом бинтез всех лейкотрие- нов. Это само по себе представляет механизм, достаточный для подтверждения

полезности настоящих соединений в лечении или для профилактики астмы (где лей- котриены С4 и Д4 по понятным причинам являются медиаторами), артрита (где лейкотриен В4 является посредником в воспалении), псориаза (где лейкотриен В4 является посредником), язв (где лейкотрие- ны С4 и Д4, понятно, являются медиаторами) и инфаркта миокарда (где лейкотриен

В4, понятно, также является посредником). Дополнением к этой ингибирующшей фермент активности является общая способность настоящих соединений проявлять антагонизм к лейкотриену Д4 (т.е. блокиро5 вать рецепторы лейкотриена Д4). В общем, настоящие соединения являются также антагонистами лейкотриена В4.

Активность соединений формулы (I) In vitro испытывали следующим образом.

0 Клетки РВЫ, содержащиеся в моно- слойной культуре, выращивали 1 или 2 дня в Spinner культуре в минимальной существенной среде (Игла) С солями Игла и 15%- ной сывороткой плода теленка с

5 добавлением антибиотического и противогрибкового раствора (GIBCO). Клетки 1 раз промывали антибиотическим и противогрибковым раствором RPMI (GIBCO) и повторно суспендировали в RPMI 1640, плюс

0 1 микромоль глутатиона до достижения плотности клеток 1x10 клеток/мл. Суспензию клеток объемом 0,5 мл инкубировали при 30°С с 0,001 мл раствора лекарства в диметилсульфоксиде в течение 10 мин. Ре5 акцию инициировали добавлением 0,005 мл меченой С-арахидоновой кислоты в этаноле и 0,002 мл А23187 в диметилсульфоксиде до получения конечных концентраций 5 и 7,6 микромолей соответственно. После 50 минутной инкубации реакцию прекращали добавлением 0,27 мл смеси ацетонитрил-ук- сусная кислота в отношении 100:0,3 и среду осветляли центрифугированием. Анализ концентрационного профиля продукта был

5 выполнен на 0,2 мл инъекции осветленного надосадочного слоя методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Выделение радиоактивных продуктов осуществляли на радиальной колонке

0 PAXCN (внутренний диаметр 5 мм, Waters) системой растворителей из смеси ацетонит- рила-воды-уксусной кислоты (0,1 %) с линейным градиентом ацетонитрила от 35 до 70% за 15 мин при скорости потока 1 мл/мин.

5 Количественное определение осуществляли датчиком радиоактивности Бертольда, оборудованным встроенным интегратором и 0,2 мл потоком клеток, смешиваемых на Omnlflour (NEN) при скорости 2,4 млн/мин с выходящим из колонки потоком. Интеграционные единицы для каждого продукта рассчитывали как проценты от общего количества интеграционных единиц и затем сравнивали со средними контрольными уровнями. Результаты выражали в процентах от контроля и наносили на график в зависимости от логарифма концентрации лекарства. Значения 50%-й ингибирующий концентрации ИКю оценивали на графике.

Тесты для оценки способности соединения согласно изобретению конкурировать с меченым радиоактивным изотопом лейкот- риеном Д4 для специфических локализаций рецепторов лейкотриена Д4 проводили на легочных мембранах морских свинок. В этом тесте нормальных морских свинок в возрасте 3-4 недель акклиматизировали в стандартных условиях в течение 3 дней до умерщвления. Конечный возраст животных - 24-31 день. Морских свинок оглушали ударом в затылок и обескровливали вскрытием конной артерии. Вскрывали грудную полость и удаляли легкие, ополаскивали их в 50-миллимоляхтрисбуфера(рН 7) и помещали в чистый буфер. В этой и на всех последующих операциях все ткани и буферные растворы хранили на льду в течение всего времени приготовления препаратов и все центрифугирования проводили при 4°С. Бронхи и соединительную ткань удаляли из легкого. Ткань взвешивали и помещали в 50 мл поликарбонатные пробирки с буфером при соотношении 1 г ткани на 3 мл буфера. Ткань гомогенизировали на смесителе ткани Текмара при полной скорости в течение 30 с и центрифугировали на роторе Sovall SS-34 при 3250 оборотах в минуту в течение 15 мин. Отстоявшийся слой центрифугировали при 19000 оборотов в минуту втечение 10 мин. Полученный осадок в пробирке повторно суспендировали в буфере на смесителе ткани со средней скоростью (положение 75) в течение 10 с. Ресуспензию снова центрифугировали при 19000 оборотов в минуту в течение 10 мин. Полученный осадок еще раз суспендировали в смесителе тканей при медленной скорости (положение 50) в течение 10 с в смеси из 1 мл буфера и 1 г исходной ткани. Конечную суспензию перемешивали при 4°С и готовили аликвот- ные пробы в полипропиленовых пробирках и хранили при -70°С. В полипропиленовые пробирки 12 х 75 мм добавляли:

(1) 25 микролитров одного из следующих компонентов:

A.Диметилсульфоксид (для определения общего связывания);

B.1 ммоль лейкотриена Д4 (для определения неспецифического связывания);

С. 30 наномолей - 100 ммоль соединения в диметилсульфоксиде.

(2)0,025 мл меченого тритием лейкотриена Д4 (удельная активность 30-60 кю5 ри/ммоль) в 50 ммолях трисбуфера (рН 7) плюс 10 микромолей L-цистеина (12000- 15000 отсчетов в минуту на 0,025 мл).

(3)0,2 мл разбавленного мембранного препарата (1 мг/мл).

0 Препарат разбавляли в 50 микромолях трисбуфера плюс MgCIa, так что в 200 ммоль белка концентрация MgCb достигала 10 ммоль).

Реакционные пробирки инкубиррвали

5 при 25°С в течение 30 мин. К каждой пробирке добавляли по 4 мл холодного трисбуфера и 10 ммоль хлористого магния. Содержимое пробирки быстро фильтровали через фильтр Ватмана GF/C в сепарацион0 ном приборе Yeda. Фильтр 3 раза промывали 4 мл трис-МдС 2-буфера. Фильтр переносили в сцинтилляционную пробирку. Добавляли ультрафлюоресцирующую сцин- тилляционную жидкость. Пробирку закупо5 ривали, взбалтывали содержимое и обсчитывали 3 ч. Процент специфического связывания рассчитывали, используя формулу: % специфического связывания (число отсчетов образца минус число отсчетов

0 неспецифического связывания) : (число отсчетов общего связывания - число отсчетов неспецифического связывания), т.е.

%СС (Х-НСС)(ОС-НСС), где X - число отсчетов образца;

5 СС - специфическое связывание;

НСС - неспецифическое связывание; ОС - общее связывание. Процент специфического связывания нанесен на график как функция концентра0 ции соединения. (см.таблицу) является такой концентрацией, при которой появляется 50% специфическое связывание. Ki рассчитан по формуле KI (IC50)/(1 +/(L/Kd).

5 где L - концентрация добавленных лиганд (ммоль)числу добавленных отсчетов, поделенному на число отсчетов of 1 ммоль меченого тритием лейкотриена Д4;

Kd 1 ммоль (константа диссоциации).

0 Полиморфно-ядерные лейкоциты человека применили для измерения конкуренции испытуемых мол екул с меченым тритием лейкотриеном В4 при связывании на рецепторе лейкотриена В4. В этом тесте

5 нейтрофилы выделяли из гепаринизирован- ной периферической крови человека (обыч но 100 мл) с использованием градиента Hypaque-Flcoll (плотность 1,095 г/мл). Сбалансированный солевой раствор Hanks a (HBSS), содержащий 0,1 г на 100 мл альбумина бычей сыворотки (HBSS-BSA) использовали для ресуспендирования клеток. Одностадийный метод Hypaque-Ficoll дает популяции нейтрофилов весьма высокой чистоты (более 95%). Жизнеспособность клеток оценивали исключением триптановым синим красителем (должна быть более 95%) и функциональную целостность нейтрофилов определяли восстановлением нитроси- ним тетразолием (должна быть более 85% положительной). Подлежащие испытанию соединения растворяли в диметилсульфок- сиде в концентрации ЮОммоль. Эти растворы разбавляли с кратностью 500, используя сбалансированный солевой раствор (HBSS-BSA) с альбумином бычей сыворотки. Концентрацию в 100 ммоль лекарства получали введением разбавленного образца в 0,5 мл аликвотную пробу в реакционной пробирке. Проводили серийные разбавления 1-3 и 1-5 (как принято) и 0,5 мл аликвоту этих разбавлений добавляли в инкубационную пробирку. Меченый тритием лейкотри- ен В4 (NEN, удельная радиоактивность более 180 кюрн/ммоль: 0,005 мл в абсолютном этаноле) вводили в боросиликатные пробирки (12 х 75 мм). Затем добавляли 0,5 мл лекарственного раствора (см. выше). Реакцию связывания инициировали добавлением 0,5 мл охлажденных льдом нейтрофилов при плотности клеток 5 х 106 клеток/мл и продолжали при 4°С в течение 30 мин. Инкубацию заканчивали быстрой фильтрацией через стеклянный фильтр Ватмана G Р/С для отделения свободных от связанных меченых радиоактивным изотопом лигандов. Фильтры 3 раза промывали охлажденным льдом, сбалансированным солевым раствором HBSS, сушили, помещали в 4 мл ультрафлюоресцирующей сцинтилля- ционной жидкости и обсчитывали. Общее связывание определяли как количество отсчетов в минуту, зарегистрированных на фильтре (связанные клетки), если меченый радиоактивным изотопом лиганд инкубирован с нейтрофилами в отсутствии какого-либо конкурирующего агента. Неспецифическое связывание получали инкубированием клеток с меченым радиоактивным изотопом лиган- дом, плюс 1 ммоль не имеющего радиоактивной метки лейкотриена В4. Специфическое связывание равно общему связыванию в отсчетах в минуту, скорректированному на неспецифическое связывание в отсчетах в минуту Каждую пробирку корректировали на неспецифическое связывание. Точки полумаксимального смещения лиганда с радиоактивной меткой оценивали графическим анализом на полулогарифмическом графике в процентах специфического связывания (конкурент не присутствует) от концентрации.

Для оценки соединений формулы (I) in vivo их подвергали испытанию на летальность так называемым фактором активации тромбоцитов.

Материалы: мыши, самцы, линии СД1, все приблизительно одинакового веса (около 26 г), по 12 зверьков в группе.

0 Носитель для перорального дозирования лекарств: EES (5% этанола, 5% эмуль- фора и 90% физиологического раствора). Хранится при комнатной температуре. Лекарства: для обычной проверки при

5 50 мг/кг 20 мг лекарства растворяли в 4 мл EES (см. выше), используя ультразвуковое облучение в ультразвуковой ванне или растирание в аппарате для измельчения Fen Broeck для растворения лекарства, если это

0 необходимо. Если растворимость представляет проблему, то лекарство используют в виде суспензии.

Носитель для внутривенной инъекции: физиологический раствор с 2,5 мг/мл альбу5 мина бычей сыворотки (BSA, Sigma # A4378) и 0,05 мг/мл пропранолола (Sigma # P0884). Готовили свежим ежедневно и хранили при комнатной температуре.

Фактор активации тромбоцитов (PAF)

0 10 ммоль маточного раствора готовили растворением 1 мг фактора активации тромбоцитов (Calbloclum # 429460) в 0,18 мл этанола. Этот раствор хранят при -20°С и разбавляют в. носителе (см. выше) в день

5 использования. Концентрацию фактора активации тромбоцитов калибруют так, что будучи инъецирован в количестве 0,1 мл на 10 г веса тела он убивает приблизительно 80% не получавших лекарство контрольных жи0 вотных. Это обычно составляет 0,028 г/кг (от 1 до 2034 разбавлений маточного раствора). Раствор готовят в стеклянной емкости и используют стеклянный шприц для сведения к минимуму поверхности адгезии фактора ак5 тивации тромбоцитов. Хранят при комнатной температуре.

Положительный контроль: фенидон используют в количестве 25 мг на кг веса тела (это приблизительно ЭДео).

0 Метод.

За 45 мин до инъекции фактора активации тромбоцитов мышам вводили перораль- но лекарство из расчета 0,1 мл на 10 г веса тела. Через 35-40 мин их помещали под

5 лампу накаливания для расширения хвосто- вой вены при инъекцировании фактора активации тромбоцитов. ФАТ инъецировали внутривенно в концентрации 0,1 мл на 10 г веса тела и смерть наступала обычно в пределах 30 мин, реже через 60 мин. Результаты выражали как процент смертности в сравнении с контролем. Поскольку анализ, по-видимому, чувствителен к эндогенным катехоламинам, те бета-кон курентьч, про - являющие сродство к рецептору, защищают мышь, то использовали пропранолол для снятия этой потенциальной проблемы. Помогает также и аккомодация мышей к помещению до начала испытаний, если комнатный шум и температуру поддержива- ют на умеренном уровне и постоялыми. Лампа должна быть удалена на такое расстояние, чтобы вызвать сосудорасширёние, не вызывая видимого стресса у мышей. Фиксации мышей следует избегать

Вариации.

1. Время перорального введения может быть изменено,

2 Внутривенное дозирование лекарства возможно путем совместного инъециро- вания лекарства и фактора активации тромбоцитов в том же объеме и с носителем, как описано выше Для совместной инъекции фактор активации тромбоцитов готовят отдельно в желаемой концентрации в физи- ологическом растворе с альбумином бычей сыворотки и пропанолом, как описано выше, а лекарство готовят отдельно в желаемой концентрации в том же носителе. Два препарата смешивают в равных объемах не- посредственно перед введением инъекции.

При использовании для профилактики или лечения астмы, артрита, псориаза и же- лудочно-кишечных язв у млекопитающих, включая человека, соединение формулы (I) вводят в ингибирующем 5-липоксигеназу и/или блокирующем рецептор лейкотриена количестве примерно or 0,5 до 50 мг/кг/день однократной и; и дробными дневными дозами. Более предпочтителен интервал доз от 2 до 20 мг/кг/день, хотя в особых случая по усмотрению лечащего врача могут быть предписаны дозы, выходящие за пределы более широкого интервала. Предпочтительным путем введения являе т- ся введение через рот но парентеральное введение, т.е, внутримышечное внутривенное, внутрикожное, может быть предпочтительно в особых случаях т е. ко гда нарушена абсорбция во рту как случается при болезни, или больной не в состоянии проглотить.

Соединения согласно наглоящемуизо- бретению обычно вводят о форме фармацевтических композиций содержащих по меньшей мере одно из соединений формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем Такие композиции готовят традиционным способом, используя твердые или жидк носители й/Ги

разбавители в зависимости от желаемого пути введения: дла пёрорального введения в форме таблеток. твердых или мягких жела- ти новых капёул, суспензий, гранул, порошков и тому подобного; и для парентерального введения в форме растворов для инъекций или суспензий и тому подобного.

Соединения обладают преимуществом по сравнению с известными соединениями на основании по крайней мере одного из двух биологических тестов. Кроме того, даже если некоторые из настоящих соединений имеют некоторые недостатки в обоих этих тестах, то четко установлено, что практикующие медики xofafViMCTb два или более медицински агентов, доступных для данного показания так как один медицинский агент может оказывать вредное действие на конкретного ийдивйдуума и, следовательно, требуется лечение другим агентом, хотя он может быть несколько менее эффективным по массовому основанию.

Что касается токсичности, то не было отмечено никакизГэ ффектов, которые могли бы считаться токсическими по природе при испытании настоящих соединений.

Формула изобретения

Способ получения рацемического или оптически активного гетероциклического соединения общей формулы I

X Y,

ОЙАЧСН

,

е,)

где п равно нулю или единице

Xi - СН2 О или S,

Х2- СН2 или Oi

YI - водород1

Y2 - оксигруппаZi-CH2,

Z2-CH,

RI - 2-пиридил 2-хинолил, 2-бензотиа- золил, 2-пиримидинип, или 5-фтор-2-бензо- тиазолил;

R2 фенил, пир/дил или фенил, замещенный карбокси, метилом или метокси группой,

или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной со ли или фармацевтически приемлемой кптионной соли, когда соединение содержит карбоксигруппу, отл и- чающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы II

HOj.,c4(CH2lm-R«

ЙЈ

z Ґ(г г Ai

с соединением формулы RI - СН2 - Xat где Хз - нуклеофильно замещаемая группа в присутствии основания; с выделением в виде рацемата или оптически активного соединения и, если необ- ходимо. превращают полученное

соединение формулы I в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соли или, если оно содержит карбоксигруппу, в фармацевтически приемлемую катион- ную соль.

Использование: в качестве ингибитора фермента 5-липоксигеназы и/или блркатора рецептора лейкотриена. Сущность изобретения: продукт общей формулы Изобретение относится к способу получения рацемического или оптически активного гетероциклического соединения общей формулы I чА Y1 Г f3 x4CH2)m-R A(7t Za X (Zf) й ч О к / Y Y2, fjxrx -to2)m-R2 Vx-iCz% где п равно 0 или 1; т 1- X1 -CH20.S; X2 -СНз, О; Y1 -Н, Y2 -ОН; Z -CHz; Z2 -СН, Я1-2-пиридил,2-хинолил, 2-бензотиазолил, 2-пиримидинил или 5-фтор-2-бензотиазо- лил; Ra - фенил, пиридил или фенил, замещенный карбокси, метилом или метоксигруппой. Реагент 1: соединение общей формулы НО X. у Y2 Z(CH2)m-R2 )п Ё где п,т.,,,Ъ и Рз имеют указанные значения. Реагент 2: Ri-CH2-X3, где RI имеет указанные значения, X3 - нук- леофильно замещаемая группа. Условия реакции: в присутствии основания. Табл.1. где п - 0; m - 1; X1 - СНа, О или S; X2 - СН2 или О; Y1 - водород; Y2 - оксигруппа; 21 - СНа; Z - СН; R - 2-пиридил. 2-хинолил, 2-бензотиазолил, 2-пиримидинил или 5- фтор-2-бензотиазолил; R2 - фенил, пиридил или фенил, замещенный карбокси, метилом или метоксигруппой. или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фармацевтически приемлемой катионN 00 о ел CJ VI со

- t Ч N

,)

5 (цис, основание)

(цис, НС1)

(транс, основание)

(транс, НС1) 7 (цис), (-),основание

UMC, (-), НС1)

8(цис, (+),

13(цис)

14(транс)

(цис)

22(цис)

23(-)

26 (+), (цис)

30(транс)

31(цис)

35(транс)

36(цис, НС1)

42(цис)

43(транс) 7 (цис)

48(транс)

49(цис) 51(цис)

52 (транс) 54 (транс)

58(цис) (транс)

59(транс)

60(цис)

66 (цис) (транс)

основание)

2,41

0,227

1,931

5,88

0,117

0,0364

0,006

0,014

0,002

0,063 0,008

0,11 0,06 1,01 0,29 1,20 1,36

10,26 10,655 0,38 0,65

9,00

101

1780537

102 Продолжение таблицы

Примечание, а) Значение Ki определяют известным

способом В этом испытании значение Ki для

ОН

СН-,

(А)

известного соединения,имеющего этот тип активности,составляло 7,986 мкМ„

) Значения ИК5о определяют известным способом

В этом испытании указанное соединение формулы (А) дало значение ИКТО равное 0,Й8мкМ.