1 Изобретение относится к способу получения новых производных 5-замещенного оксазолидин-2,4 диона, которые обладают гипогликемической актив ностью и могут найти применение в медицине. Цель изобретения - синтез новых производных З-замещенного оксазолидин-2,4-диона, которые обладают улуч шенными гипогликемическими свойствами. Пример 1. а. Метил-2,3-эпо кси-5,5-диметокси-3-метилвалерат. Раствор 132 г ацетил-ацетальдегид-диметилацеталя и 174 г метилхлорацетата в 800 мл эфира охлаждали до 0°С в атмосфере И. Мётилат натрия (86 г) добавляли по каплям в течение 2ч, поддерживая температуру О-5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при и 16 ч при , вновь охлаждали до и разбавляли 10 мл CHjCQjH в 150 мл Н.0. Эфир декантировали, а остаток перемешивали со 100 мл свежего эфира и снова декантировали. Декантаты эфира объединяли, промывали насыщенным NaHCO и насыщенным NaCl, высушивали над Na SO и концентрировали до продукта в виде масла (240 г), который используют прямо в стадии б. б.Метил-З-метилфуран-2-карбокси лат. Продукт, полученньй в стадии Q (240 г) перегоняли, используя 50 см колонку Vigreux с заменяемой съемно головкой. С нагретой ванной при перегонка проводилась до тех пор, пока не перегнали метанол. (66 сбора). Остаток охлаждали и перегоняли под водяным аспиратором. Получили 117 г продукта, который собира 1Ш при т. кип. 130-134°С / 15 мм рт.ст т ристаллизовали. в.3-Метилфуран-2-карбоновая кис лота. Продукт, полученный из стадиИ:Б (117 г), и 275 мл 20%-ной WaOH нагревали, с обратным холодильником, .подкисляя до рН 1 со 170 мл концент рированной НС1 и охлаждали до ком-. натной температуры. Продукт (92,5 г собирали фильтрацией, т. гш. 133 135°С. г.3-Метилфуран. Продукт, указанный в стадии Ь (25 г) ,4,5 г медного порошка и 50 гхин лина перегоняли, используя две 15 см 1Z колонки Vigreux из масляной ванны при 250С, Через 1 ч было собрано 10 г продукта в виде дистиллята. Материал стабилизировали 50 мг гидрохинона и сохраняли при пониженной температуре до тех пор, пока не использовалнвд.5-(3-Метил- и 4-метил-2-фурил)-5-окси-2,4,6-(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтрионПродукт, указанный в стадии г (3 г) в атмосфере азота при температуре 40С в 50 МП добавляли к 18,3 мл (1,1 эквивалент) 2,2 М пбутиллития в гексане. Реакционную смесь подогревали до 25С в течение 1 ч, затем охлаждали до -50°С. По каплям добавляли раствор безводного аллоксана (6,23 г) в 20 мл сухого тетрагидрофурана, сохраняя температуру (-40) - (-50)с, Реакционную смесь вновь подогревали до в течение 30 мин и охлаждали медленным добавлением 100 мл 1 н. НС1, Водный слой отделяли и экстрагировали 1 х X 50 мл этилацетатом. Органический слой связывали, высушивали над Na,.SQ и концентрировали до получения продукта, (3,3 г) в виде смолы, исполь- зуя его затем немедленно в следующей стадии е.(З-Метил-2-фурил )-оксазсшидин-2,4-дион и (4-метил-2-фурил)-оксазолидин-2,4-дионо Продукт, полученный на стадии д свежеприготовленный (3,3 г), растворили в 25 мл 1 Но NaOH, перемешивали в течение 15 мин, экстрагировали 20 мл этилацетата (сбрасьгеали), подкисляли до рН 4 ледяной и экстрагировали 2x35 мл этилацетата. Кислый органический слой связывали, высушивали над Na SO и выпаривали до получения смеси продуктов в виде масла (700 мг)«. Изомерные продукты очищали повторением в хроматографической колонке на силикагеле, используя соотношение гексан:этйлацетат сначала 4:1, затем 5:1 и, наконец, 9:1, в качестве элюантов. Оба очищенных продукта реакции, смесь 50/50 заглавных продуктов, имели Rf 0, (5:1 reKcatfa и этилацетата) Изомерные соединения (260 мг) разделяли хроматографией со средним давлением жидкости, используя 30 см X X 25 мм силикагелевую колонку с отно31шением элюантов 4:1 гексан:этилацетат Было собрано 5 фракций. Кристаллизацию остатка получали выпариванием первой (наиболее быстро движущейся) фракцией из 1 мл эфир/3 мл гексана, получали 15 мг чистового 4-метил-изо,мера, т. пло 9в 5-98°Со Кристаллизация пятой (наименее мед ленно движущейся) фракции из I мл эфир/3 мл гексана позволила получать 12 мг чистого З-метил-изомера, т, пл. 124,5-126°С. Пример 2о ао 3-Хлорфуран. Раствор 30 г 3-бромфурана в 150 мп сухого эфира охлаждали до в атмосфере N-. Добавили 111 мл 2,2 Мраствора п-бутиллития (1,2-эквивалеит) в гексане, поддерживая температуру (-60) - (-70)с. Смесь перемешивали при в течение 30 мин, после чего добавляли по каплям 48,3 г гексахлорэтана в 150 мл э4я{ра, снова устанавливая температуру менее чем , Реакционнэпо смесь перемешивали в течение 1 ч при , подогревали до в течение 30 мин, охлаждали льдом и водой. Орга нический слой отдел5и1И, промьшали х х50 мл НО, высзтювали над и перегоняли. Продукт вместе с частью гексана собирали во фракции (42,5 г}, кипящие при 60-85 С. Затем смесь прямо использовали в следукмцей стадии, б. 5-(3-Хлор- и 4-хлор-2-фурил)-5-окси-2,4,5-(1Н,ЗН,5Н)-пириДинэтрио При -70°С в атмосфере азота 20,5 мл 2,2М п-бутиллития в гексане добавляли к раствору 6,3 мл диизопрошшамина в 25 мл сухого тетрагидрофурана, После перемешивания в течение 15 мии при , продукт, полученный в стадии а (4,61 г), с гексаном добавляли j; поддерживая температуру (-65) - (-70)°С, После дополнительного перемешивания в течение 2,5 ч при -70 С смесь подогревали до 25°С в течение 30 мин, охлаждали 60 мл НО и водный слой отделяли, подкисляли до рН 6 НС 1 и экстрагировали 2 х х50 мл этилацетатомо Экстракты этилацетата связывали с первоначальным органическим слоем, обеспечивали активированным углем, высушивали над Na,SO и концентрировали до получения пр дуктов в виде масла,2,8г,которое немедленно использовалив следующей стадии. в. 5-(.3-Хлор-2-фурин}оксазолчдин- -2,4-диои и 5-( 4-хлорг-2-фурил)-оксазолидан 2,4-дион. 841 Свежеприготовленный продукт, полученньш в стадии б (2,8 г), церемешивали в 25 мл 1 н. NaOH в течение 15 мин, экстрагировали 25 мл этилацетата (сбрасьтали), подкисляя до рН 4 ледяной и экстрагировали 2x40 мл этилацетата. Кислые этилацетатные экстракты связывали, высушивали над Na SO. и концентрировали до масла (480 мг). Масло хроматографировали на 40 мл снликагеля, собирая 8 мл фракций. Фракции 1-60 элюировали с 9:1 гексан:этилацетат, фракции 61-гИ9 с 7:1 гексан:этш1ацетат л фракции 121-180 с 5:1 гексан:этилацетат. Фракции 51-115 связывали и выпаривали до получения сырого продукта 4-хлор-изомера (4 мг). Фракции 116-210 связывали и выпаривали до получения сырого продукта 3-хлор-изомера (ПО мг), очищали кристаллизацией из эфир-гексана; 55 мг, т, пл. 97-98С. Сырой 4-хлор-изомер, около 25 мг, приготовленный как указано выше, в несколько циклов, был вновь подвергнут хроматографии на 10 мл силикагеля, градиентное элюирование с 4:1, 2:1 и 1:1 отношением гексан:этилацетат, н затем 4:1, 2:1 и 1:1 отношением этилацетат:метанол. Все фракции связывали и выпаривали до получения 23 мг масла, кристаллизовали из CH,Clj, т. пл. 119-120°С, установлено микроанализом, что оба аналога дихлоро и дибромо загрязнены на 5% каждый. Пример 3. а. 3-Бромфуран-1-карбальдегид, При в атмосфере N оксихлорид фосфора (21,2 мл) добавляли к 17,6 мл диметилформамида при скорости, которая позволяет поддерживать температуру ниже 20°С. Было добавлено 33 мл I,2-дихлорэтана, смесь охаждали до 0°С и медленной струей обавляли 28 г 3-бромбурана (экэотер- ичности не замечено). Смесь нагреали до в течение 1,5 ч, охлажали до Ю°С и добавляли (также меденно, как ив первом случае) до 0 г СНзСО,На в 100 мл Н,0 и оддерживали температуру менее, чем 0°С, Охлаяденную смесь охлаждали до , разбавляли 50 мл воды и экстагировали 1x250 мл эфира. Органичесий слой промывали 1x50 мл , 4х g (осторожно,( 50 МП насыщенньм NaHCO $ как и в первом случае с выделением COj ), высушивали над , обе сцвечивали активированным углем, филь тровали и концентрировали до получения продукта в виде масла (24,2 г) б. З-Бром-2-метилфуран. Гидразин (12,3,г) добавляли частями к раствору 17 г продукта, полученного в стадии а, в 25 МП НОСН..,СН,.,О Затем осторожно малыми частями добав ляли J2,l г КОН, реакция была экзотермической до температуры нагревате ля с обратным холодильником. Когда температура нагревателя с обратным холодильником падала, смесь нагревали в ванне при в течение 1,75ч немного охлаждали и перегоняли при пониженном дйвлении (50 мм рт.ст„). Собрали;две фазы фракции, кипящей при температуре около 80°С, и разбавили 75 мл гексана. Нижний слой гидразина отделялся, охладили до 05°С, подкисляли 3 Н. НС1 и экстрагировали гексаном. Первичный органический слой и экстракт гексана свя зьгоали, высушивали над Na SO и вьш ривали до получения продукта в виде масла, 9 г, содержащего 20% гексана в, 5-Окси-5-(2-метил-3-фурил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пирамидИИзтрион. При -70С в атмосфере N п-бутил литий в гексаие (10,7 мл, 2,ЗМ) добавляли по каплям к 75 мл изопропилового эфира, поддерживая температу ру менее, чем -60°Со Продукт, полученный в стадии б (3,6 г, т.е. 4,5 80%-ного раствора в гексане), добав ляли по каплям, поддерживая темпера туру менее, чем -65°С После 0,5 ч при -70°С безводный аллоксан (3,81 г в 35 мл тетрагидрофурана добавляли по каплям в течение 0,5 ч., поддержи вая температуру менее, чем . Реакционную смесь подогревали до 0°С в течение 15 мин, подкисляли добавлением 65 мл 1 н, НС1, Водный слой разделяли и экстрагировали 1х х75 МП этилацетата. Два органически слоя связывали, высушивали над и выпаривали до получения продукта в виде пены (1,6 г), используя зате немедленно в следующей стадии. г. 5-(2-Метил-3-фурил)-оксазолидин-2,4-дион. -Продукт, полученный в стадии в (1,6 г), перемешивали с 15 мл 1 н. NaOH при комнатной температуре в те чение 15 мин, смесь затем экстрагиА16овали 20 мл этипацетата (сбрасывали), одный слой подкисляли до рН 4 ледяой и экстрагировали 2x50 мл этиладетата. Кислые экстракты связывали, высутаивали над и переешивали растворитель in vacuo. Остаток хроматографировали на 75 мл сиг икагеля, элюировали с 1:1 отношением гексан:этилацетат и собирали 8 мл фракций. Фракции 7-20 связывали и концентрировали до твердого, которое получали очисткой продукта на рекристаллизации из 20 МП эфир/60 мл гексан, 290 мг, т. пло 137-138С. . Рассчитано, %: С 53,04; Н 3,89; И 7,73. Найдено, %: С 53,03; Н 3,93; N 7,95. П р и м е р 4. а, 5-Окси-5-(1-метил-2-пнрролил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н) -пиримидинатрион. 3,2 г (0,02 моль) аллоксангидрата растворили при нагревании в 50 мл этанолаа Затем в раствор добавили 1,6 г (0,02 моль) 1-метилпиррола и смесь вьщержали на паровой бдне в течение 5 мин, одновременно обрабатывая ее хлористым водородом. После ввдержки при комнатной температуре в спокойном состоянии в течение 0,5 ч реакционную смесь выпарили досуха и остаток растерли в воде с получением в виде твердого вещества 2,9 г продукта; м/е 223, Rf 0,5 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1S1 и 5% уксусной кислоты)о б. 5-(1-Кетил 2-пирролил)-оксазо- лидин-2,4-дион. 2,8 г продукта, полученного в стадии а, объединили в 25 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия и смесь вы-держали нампаровой бане в течение 30 мин, что обеспечило полное растворение продукта. После подкисления в осадок вьшала смолоподобная масса, которая при растирании в воде затвердела (1,2 г). В результате перекристаллизации из смеси метанола с диэтиловым эфиром получили 0,70 г очищЙ ного продукта с т. пл, 108-114 С (с разложением); м/е 180. Вычислено, %: С 53,33; Н 4,48; 15,55. CgHgOgN, Найдено, %: С 53,16; Н 4,72; 15,28. 7 Пример 5. а. 5-Окси-5-(1-этил-2-пирролил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиригшдинтрион. 1 г (0,01 моль) пиррола калия сус пендировали в 5 МП тетрагидрофурана. Затем в шпам добавили 1 мп (0,012 моль) йодистого этила, отмети при этом несколько экзотермичный характер реакциио Смесь перемешивали далее в течение 0,5 ч, выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 0,5 ч, охладили до комнатной температуры, разбавили 15 мл воды и подвергали экстракционной обработке JO мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт промыли 5 мл воды, затем добавили в него 1,6 г аллоксангидрата, который, далее с помощью подогрева растворили в 25 мл этанола. Диэтиловый эфир отогнали и этанольный остаток подвергли кипячению с обратным холодильником в течение 0,5 ч, после чего выпарили с получением водорастворимого смолоподоб ного продукта. Далее этот смолоподоб ный продукт растворили в 25 мл этипацетата, промыли двумя 10-миллилитровыми порциями воды и повторно вьта рили с получением продукта в форме смолоподобной массы (0,6 г); м/е 237 б. 5-(1-Этил-2-пирролил)-оксазолидин-2,4-дион. .Процедуру стадии а повторили в трехкратноувеличенном масштабе. Первоначально вьщеленную в качестве продукта смолоподобную массу (0,03 моль) пиримидинтриона перемеши вали в 60 мл 1 Н. раствора гидрата окиси натрия в течение 0,5 ч, а затем смесь подкислили добавлением кон центрированной соляной кислоты и под вергли экстракционной обработке этил ацетатом. Экстракт отфильтровали от нерастворимых примесей и сконцентрировали с получением 2,2 г смолоподоб ной массы. Эту смолоподобную массу подвергли хроматографической обработ ке на 100 МП силикагеля с использова нием смеси этилацетата с гексаном в ;качестве элюента и тонкослойному хроматографическому анализу. Ранние фракции, которые содержали целевой пр дукт, объединили между собой и выпарил с получением маслоподобного продукиа, который при вьщержке в спокойном состоянии кристаллизовался. В резуль тате растирания в воде получили. 4 170 мг очищенного продукта ст. пл. ЭО-ЭЗ С; м/е 19Д. Вычислено, %: С 5А,40; Н 5,32; N 14,10. C,H,.O,25H50 Найдено, %: С 54,37; Н 5,16; N 13,76. Пример 6. а. 5-Окси-5- 1-(1-бутил)-2-пирролил -2,4,6-(1Н,ЗН, 5Н)-пиримидинтрион. .3,0 г (0,03 моль) пиррола калия, 9,2 г (о,05 моль) 1-иодобутана и 10 мл тетрагидрофурана совместили между собой и подвергли смесь кипячению с обратным холодильником в течение 1,5 ч, в результате чего реакционная смесь постепенно превратилась в густую массу. Далее реакционную смесь разбавили 30 мл воды и подвергли экстракционной обработке 35 нп диэтилового эфира, затем его добавили в раствор 4,8 г (0,03 моль) безводного аллоксана, приготовленный, нагреванием этого вещества в 50 мл этанола. Затем ДИЭТИЛОВЫЙ эфир отогнали, добавили 5 мл (0,03 моль) 6 Н. соляной кислоты и смесь подвергли, кипячению с обратным холодильником в течение 3 мин. охладили, выпарили с йолучениg смолоподобной массы и растерли последнюю в воде, в результате чего получили 5,1 г продукта с т. шт. (с разложением); м/е 265. б. 5- 1-()-2-фурил -оксазолидин-2,4-дион. 5,1 г (0,019 моль) продукта стадии а совместили с 38 мя (0,038 моль) 1 Но раствора гидрата окиси натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Далее реакционную смесь гфофильтровали, промыли ди- этиловым эфиром, охладили на бане из смеси воды со льдом, подкислили добавлением концентрированной соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке тремя порциями этилацетата. Органические экстракты объединили, промыли рассолом, высушили над безводным сульфатом натрия и выпарили с получением смолоподобного твердого ве- |щества. Последнее подвергли хроматографической обработке на силикагеяе с использованием этилацетата в качестве элюента и тонкослойному хромато- графическому анализу с получением 950 мг частично очищенного продукта, выделенного в виде маслоподобного материала, который далее подвергли повторной хроматографической обработке использованием снеси этилацетата с гексаном в соотношении 1J1, в качест ве элюента, в результате чего получи ли 0,59 ,г продукта в виде маслоподоб ноге материала; м/е 222, Rf 0,72 (этилацетат). С 57,33; Н 6,575 Вычислено, 12,17. 0,5 С,- H.. Найдено, : С 57,40; Н 6,35; 12,15. р 7. Натрий 5- 1-(1Приме-бутил)-2-фурил -оксазолидин 2,4-ди370 мг (1,66 ммоль) продукта, полученного по примеру 6, растворили в 5 мл метанола. В раствор добавили 90 мг (1,66 ммоль) бикарбоната натри и конечный раствор выпарили досуха, а твердый остаток растерли в диэтиловом эфире с получением 300 мг продукта с„т. пл. 123- 26С (с разложением); подвижность во время тонко слойного хроматографического анализа С использованием в качестве элюента смеси этклацетата с гексаном и 5% ук сусной кислоты бьша идентичной подвижности соединения в форме свободного основанияо Примере, а. 5-Окси-5-(1-фенил-2-пирролил)-2,4,6-(Н,ЗН,5Н)-пирримидинтрион. 1,4 г (0,01 моль) 1-фенш1пиррола, 1,6 г (0,01 моль) аллоксагвдрата и 50 мл этанола совместили между собой и подвергли кипячению с обратным хо лодильником в течение 15 мин. ТонкоСЛОЙНВ1Й хроматографический анализ не показал потекания какой-либо реакции Затем в смесь добавили 10 мл (0,01 моль), 1 Но соляной кислоты и подкисленную смесь подвергли кипячению с обратным холодильником в течение 15 мин. Тонкослойный хроматогра фический анализ показал неполноту реакции. Вторую порцию аллоксагвдрата (1,6 г, 0,01 моль) добавили в смесь и последнюю подвергли кипячению с обратным холодильником в течение еще 15 мин,.после чего ее охладили и вьшарили досуха. В результате растирания остатка в воде получили 2,3 г продукта с т. пл. 232-234 С (с разложением); м/е 285; Rf 0,3. (смесь этилацетата с гексаном в сеотношении 1:1). 41 с 58,01; Н Вычислено, 14,50. -0,25 Н-0 а.,-н., о, N, 1 Ц л 3 - 7. Найдено, %: С 57,84; Н 4,05; N 14,56. б. 5-(1-Фенил- -пирролил)-оксазолидин-2,4-дион. 1 г продукта стадии а подвергли выдержке на паровой бане в течение 20 мин совместно с 20 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия. Затем эту смесь охладили на бане из смеси воды со льдом, подкислили концентрированной соляной кислотой и верхний слой декантиров.али, в результате чего получили смолоподобный осадок. Затем этот смолоподобный материал растворили в этилацетате, промыли водой и выпарили с получением 0,47 г маслоподобного материала. Декантированный водный слой также подвергли экстракционной обработке этилацетатом с получением второй порции (0,28 г) маслоподобного материала. Эти два маслоподобных материала объединили, подвергли хроматографической обработке на 150 мл силикагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 в качестве элюента и тонкослойному хроматографическому анализу. Ранние фракции, содержащие продукт, объединили, вьтарили с получением 410 мг маслоподобного продукта, а последний кристаллизовали из смеси диэтилового эфира с гексаном, в результате чего получили 280 мг очищенного продукта с т пл. 130-132°С; м/е 242; Rf 0,47 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1). %: С 64,46; Н 4,16; Вычислено, П,57. С.зИ.оОз Найдено, %: С 64,40; Н 4,35; N 11,56. Пример 9, 5-Окси-5-(1-метил-3-индолил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтрион, 1,6 г (0,01 моль)- аллоксангидрйта, l,3 г (0,01 моль) 1-метилиндола и 50 мл совместили между собой и смесь подвергли кипячению с обратным холодильником в течение 0,5 ч, а затем сконцентрировали до половины первоначального объема, разбавили водой и . образовавшийся продукт вьщелили фильтровгшием (2,7 г); Kf 0,5 (смесь этилацетата с гексаном в соотношени 1:1 и 5% уксусной кислоты) б. 5-(1-Метил-З-индолил)-оксазол дин-2,4-диен. 2 г продукта, полученного в стадии а, подвергли нагреванию в течен 15 мин.на паровой бане совместно с 35 мл 1 Но раствора гидрата окиси натрия. Затем реакционную смесь охл дили до комнатной температуры, подкислили до рН 1 добавлением концен рированной соляной кислоты и декант ровали, получив небольшое количеств (l30 мг) смолоподобного материала. Декантированную жидкость осветлили фильтрованием, охладили на бане из смеси воды со льдом, а образовавший твердый продукт (330 мг) ввделили 4мльтрованием. Фильтрат подвергли экстракционной обработке этилацета™ том, затем обратной промьшке водой выпарили с получением 0,61 г твердо го материала. Полученные твердые пр дукты объединили и перекристаллизовали из смеси этилацетата с гексано с получением продукта ст. пло 152153,5°С (0,33 г)„ Вычислено, %: С 61,99; Н 4,45j N12,05 CiaH.o03VO25 Н,0 Найдено %: С 61,99; Н 4,45; N12,02. Пример 10. а. 5-Окси-5,«(5-бром-3-индолил)2,4,б-(1Н,ЗН,5Н -пиримидинтрион.I,6 г CO,OJ моль) аллоксангидрат растворили при нагревании в 40 мл этанола. В раствор добавили 1,96 г (0,01. моль) 5 бром-индола и нагрева ние при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, продолжали в течение 15 мино ТонкослЬйный хроматографиче кий анализ не оказал на протекание какой-либо реакции. Затем в смесь д бавили 10 МП 1 Н. соляной кислоты, поддерживая температуру реакционной смеси на уровне, близком к температу ре кипения По истечении 10 мин реакционную смесь сконцентрировали с получением влажного твердого материала. В результате растирания этого влаляого твердого материала в воде получили 3,17 г продукта с т. пл. Rf 0,45 (смесь этилацетата с гексаном в .соотношении 1:1 и/5% уксусной кислоты); Rf 0,3 (смесь этил4112ацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты) бо 5-(5-Бром-3-индoлил)-oкcaзoлидин-2 , 4-диона , 3,1 г продукта, получено в стадии а, подвергли выдержке на паровой бане совместно с 50 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия в течение 15 мин, а затем смесь охладили и подкислени- ем концентрированной соляной кислоты высадили в осадок 1,25 г сырого проД5пстао Хроматографическая обработка на силикагеле с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 в качестве элюента и тонкослойная Хроматографическая обработка позволила полунить 0,41 г продукта с т пл. 185- 89С; Rf 0,55 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:5 и 5% згксусной кислоты). Вычислено, %: С 44,76; Н 2,38; Ы 9,49. 11 Н,0 2,68; Найдено, %: С 45,10; Н N 9,53. Пример П. а о 5-Окси-5-(2-тиазолил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Й)-пири мидинтрион. 1,7 г (0,02 моль) тиазола растворили в 35 мл тетрагидрофурана и раст- вор охладили до -60°с. В раствор по каплям добавили затем в течение 20 мин 9 мл бутиллития (2,4М раствор в гексане, 0,0216 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -60°С, Таким .образом получили 2-тиазолиллитий 3 г (0,021 моль) безводного аллоксана ра створили в 20 мл тетрагидрофур.ана и. в течение 20 мин по кагшям добавили к указанному продукту, поддерживая . температуру. -60°С. Затем перемешиваемую реакционнную смесь в течение 30 мин нагревали до комнатной температуры, после чего ее вновь охладили до О С. Далее в виде порций добавили 25 мл 1 Н. раствора соляной кислоты и охлажденную реакционную смесь подвергли экстракционной обработке 50 мл этилацетата. После этого этилацетат- ный экстракт подвергли обратной про. мывке 15 МП воды, высушили над безводным сульфатом магния, профильтровали и вьшарили с получением 1,9 г продукта, м/е 227; Rf 0,4 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты). В соответствии с такой же процеду рой провели конверсию оксазола в 5-окси-5-(2-оксазолш1)-2,4,6-(IН,ЗН, 5Н)-пиримидинтрион, б. 1,37 г продукта, полученного в стадии а, перемешивали при комнатной температуре совместно с 24 мп 1 н, раствора гидрата окиси натрия о Затем реакционной смеси дали постоять в течение 25 мин, подкисляли ее доба лением 3 мл ледяной уксусной кислоты и подвергли экстракционной обработке двумя порциями по 50 мл этилацетата„ Полученные экстракты раздельно высупшли над сульфатом натрия, профильтровали и выпарили с получением твердых продуктов, в результате чего в первом случае получили 184 мг, а во втором -- 85 мг вещества. Эти твердые продукты объединили и подвергли хроматографической обработке на 50 мп силикагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты в качестве элюента и тонкослойной хроматографической обработке. Прозрачные фракции Продукта объединили, выпарили досуха и остаток растерли в гексане с получением 155 мг чистого продукта с 150-152С. %: С 39,13; Н 2,19; Вычислено, 15,21. CeH.. , % С 39,53; Н 2,52; N 14,95. В соответствии с той же самой про цедурой провели конверсию другого продукта стадии а в 5-(2-оксазолил) -оксазолидин-2,4-дион. Пример 12о а. 5-Окси-5-(2-бензтиазолил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтрион. Провели конверсию 2,7 г (о,02 моль) бензтиазола в его 2-литийпроизводное с последующим проведе нием реакции этого последнего с безводным аллокеаном, в результате чего получили продукт, первоначально вьще ленный в виде маслоподобной массы Последнюю кристаллизовали из смеси диэтилового эфира с гексаном с получением 2,2 г вещества; Rf 0,55 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты) б, 5-(2-Бензтиазолш1)-оксазолидин-2,4-дион. 2,15 г продукта, полученного в стадии а, перемешивали совместно с 30 МП 1 н. раствора гидрата окиси натрия в течение 30 мин, Затем реакционную смесь подвергли экстракционной обработке диэтиловьтм эфиром и подкислением водного слоя 6 н. соляной кислоты высадили в осадок 0,46 г продукта. В результате последую1цих хроматографической обработки на 50 МП силикагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты в качестве элюента и тонкослойной хроматографической обработки, а затем перекристаллизации из смеси ацетона с изопропиловым эфиром получили 110 мг очищенного продукта. Пример 13. а. 5-Окси-5-(метокси-2-тиенил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтрион. 2,4 г 3-метокситиофена (сырой продукт, полученный в соответствии с известив способом) и 3,2 г аллоксангидрата растворили при нагревании в 25 мл этанола. Затем в раствор до бавили 3 мл (З ммоль) 1 н„ соляной кислоты и смесь кипятили с обратньм холодильником в течение 3 мин. Далее смесь охладили до комнатнЬй температуры и разбавили 15 мл воды с целью инициировать дальнейшую кристаллизацию продукта. Фильтрование с .использованием смеси этанола с водой в соотношении 1:1 и последующая промывка водой позволили получить 1,5 г 5-ок- си-5-(З-метокси-2-тиенил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтриона с т. пл. 190-210 с (с разложением); Rf 0,3 смесь гексана с этилацетатом в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты); м/е - 256 о б. 5-(3-Метокси-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион. 1 г 5-окси-5-(З-метокси-2-тиенил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтриона растворили в 20 мл 1 .н. раствора гидрата окиси натрия и раствор перемешивали в течение 1 ч. Затем раствор подкислили, осветлили и подвергли . экстракционной обработке двумя 50-: : миллилитровыми порциями этилацетатао Объединенные этилацетатные экстракты подвергли обратной промывке водой «и выпарили досуха с получением 0,5 г твердого материала. Хроматографическая обработка приблизительно на 85 мл силикагеля, которую контролировали тонкослойным хроматографическим анализом, позволила получить 300 мг 5-(З-метокси-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона с т. пл. 56-158°С. Вычислили, %: С 45,08; Н 3,31; N 6,57. CgH-,0 NS Найдено, %: С 45,21; 3,39; N 6,47 Пример 14о а. 5-Окси-5-(З-фенил-2-фурил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтрион, 5,76 г (40 ммоль) 2-фенилфурана смешали с 100 мл тетрагидрофурана и смесь охладили до -30°С. Затем по каплям в течение 5 мин в смесь добавили 19,1 МП 2,3 М раствора бутиллития в гексане, поддерживая темпера туры в интервале от (-20) - (-30)С. Далее реакционную смесь нагревали до комнатной температуры с последующим ее вторичным охлаждением до -30С После этого в течение 5 мин в смесь добавили 8,96 г (42 ммоль) сублимированного аллоксана в 40 мп тетрагид рофурана, вновь поддерживая темпера- туру в интервале от (-20) - (-30) Затем реакционную смесь вновь иагрели до комнатной температуры, после чего ее вновь охладили до и в ви де отдельных порций в нее в течение 2-3 мин добавили 50 мп 1 н, соляной кислоты. Охлажденную реакционную смесь подвергли экстракционной обработке 100 мл этилацетата. Экстракт профильтровали через слой безводного сульфата магния и вьтарили с получением 9,4 г твердосмолоподобного продукта - 5-окси-5-(5-фенил-2-фурил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтриона; Rf 0,75 (смесь гексана с этилацетатом в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты). Продукт был загрязнен исходным материалом (Rf 0,45)„ б. .5-(Оенш1 -2-фурил)-оксазолидии-2,4-диДй. 0,7 т 6-окси-5-(.5-фенил-2-фурил)-2,4,6-(1Н,ЗН,ЗН)-пиримидинтриона i растворили в i5 мл 1 н. раствора гид рата окиси натрия, перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, подвергли смесь экстракционной обработке этилацетатом, слегка подкислили добавлением приблизительно I мл ледяной уксусной кислоты и вновь подвергли экстракционной обработке 25 мл этилацетата, Этилацетатный экстракт далее подвергли обратной промывке приблизительно 6,5 мп воды, профильтровали через слой безводного сульфата магния и выпарили 4116 с получением 100 мг 5-(5-фенил-2-фурил)-оксаэолидин-2,4-диона в виде твердого продукта с т. пл. 216-218 С; Rf 0,6 (смесь гексана с этилацетатом в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты) о« Пример 15. а. 5-Окси-5-(5-метил-2-фурнп)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтрион. 3,28 г (3,58 мл, 40 ммоль) 2-метилфурана совместили со 100 мл тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь, подвергнутую продувке азотом, охладили до и в течение 10 мин в нее добавили 19,1 ип 2,3 М раствора бутиллития в гексаие, поддерживая температуру в интервале от (-20) (-30)°С. Далее реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и вновь охладили до . После этого в течение 10 мин в смесь добавили 5,96 г сублимированного аллоксана в 40 мп тетрагидрофурана, поддерживая температуру в интервале (-20) (-30)С. Затем реакционную смесь вновь нагрели до комнатной температуры, охладили до и отдельными порциями добавили в нее 50 мл 1 н. соляной кислоты, поддерживая температуру в интервале . Далее реакционную смесь подвергли экстракционной обработке 100 мл этилацетата. Экстракт подвергли обратной промывке 25 мл воды, профильтровали через слой безводного сульфата магния и выпарили с получением 5,3 г 5-окси -5- (5-метил-2-фурил) -2,4,6- (1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтриона в виде твердого продукта; м/е 224. б. 5-(5-Метил-2-фурил)-оксазолидин-2,4-дион. 6,3 г 5-окси-5-(5-метилг-2-фурил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтриона растворили в 50 МП 1 н. раствора гидрата окиси натрия и перемеишвали раствор при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем реакционную смесь подвергли экстракционной обработке 50 мл этилацетата и подкислили экстракт ледяной укс.усной кислотой. Далее продукт экстрагировали тремя свежими ЗО-миллилитровыми порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты профильтровали че- рез слой безводного сульфата магния,, и выпарили с получением маслоподобкого остатка. После этого маслоподабный остаток подвергли хроматографической обработке на 50 мл силикагеля с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты в качестве элюента Процесс хроматографической обработки контролировали тонкослойным хроматографическим анализом с использованием того же самого элюента. Прозрач-ные фракции, содержащие продукт, объединили, выпарили досуха и ра.стерли в гексане с получением 311 мг продукта с т« пл. 135-138°С. В результате перекристаллизации из смеси метанола с водой получили 142 мг очищенного 5-(5-метил-2-фурил)-оксазолидин-2,4-днона с т. пл. 136,5-137,5°С. Вычислено, %: С 53,04; Н 3,90; N7,73. с„н,но . Найдено, %: С 52,82; Н 4,03; 7,65. 16. а 5-Окси-5-(3-Приме-тиенил )2,4,6-(1 Н, ЗН, 5Н )пиримидин трион. АО МП изопропилового эфира охлади ли до -70°С. Затем в него в течение 10 мин добавили 10 мл 2,4 М раствора (24 ммоль) бутиллития в гексане, под держивая температуру в интервале (-70) (-60)°С.-Далее в течение 20 мим в смесь добавили 1,9 мп (20 ммоль) 3-бромтиофена, поддерживая температуру в интервале (-72) (-68 УС. После этого смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин при (-72) - (-70)°С. Затем в течение 40 мин в смесь добавили 3 г (21 ммоль сублимированного алкоксана в 25 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру в интервале (-70) - (-65)°С Далее перемешивагше при этой темпера туре продолжали в течение еще 15 мин после чего удалили охлаждакхцую баню и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температур с последующим ее охлаждением до 5 С. После этого в смесь, постепенно добавипи 40 МП 1 н„ соляной кислоты и органическую фазу отделилио Водную фазу подвергли экстракционной обработке 35 мл этилацетата. Объединенные органическую фазу и экстракт про малн 10 мл воды, высушили над безвод ным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением 1,41 г (31%-ный выход) 5-ОКСИ-5-(3-тиенил)-2,4,6-(IН,ЗН,5Н)-пиримидинтрион а в виде твердого продукта; м/е 226„ б. 5 (3-тиенил)-оксазолидин-2.4--I -дион .1,16 г (5,1 ммоль) 5-окси-5-(3--тиенил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтрио- . на растворили в 11 мл (11 ммоль) 1 н раствора гидрата окиси натрия и оставили раствор при комнатной температуре в течение 15 мин,, Затем этот раствор подкислили уксусной кислотой и позволили продукту кристаллизоваться в течение 35 мин. В результате последукяцего фильтрования получили 480 мг (51%-ный выход) 5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона с т, пл. 133135°С. Дополнительную порцию продукта получили экстракционной обработкой маточного раствора этилацетатом. Далее экстракт подвергли обратной промывке водой и выпарили досуха с получением 80 мг вещества, загрязненного исходным материаломо Пример 17. а,5-(3-Фурил)-5-ОКСИ-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтрион . В соответствии с процедурой, описанной в примере 16 а, но. с использованием 2,94 г (1,8 мл, 20 ммоль) 3-бромфурана вместо 3-бромтиофена получили 1,62 г 5-(3-фурил-5-окси-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтриона в форме маслоподобного продзгкта; .м/е 210. бо 5-(3-Фурил)-оксазолидин-2,4-дион. 1,62 г 5-(2-фурип)-5-окси-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтриона растворили в 15 мл 1 Н, раствора гидрата окиси натрия и оставили раствор стоять в течение 15 мин при комнатной температуре с последукяцей его экстракционной обработкой 5 мл этилацетата. Затем водный слой подкислили добавлением приблизительно 1,5 мл ледяной укг сусной К:нслоты и продукт экстрагировали 25 МП этилацетата. Далее экстракт подвергли обратной промывке 5 мл воды, профильтровали через слой безводного сульфата натрия и выпарили с получением 470 мг сырого продукта в форме маслоподобного остатка; т/е 167, В результате кристаллизации из хлороформа получили 129 мг очищенного 5-(3-фурил)-оксазолидин-2,4-диона с т. пл, 88-90°С; м/е 167, Вторую порцию продукта с более низкой температурой плавления получили обработкой маточного раствора 5-(3-Тиенш1 )-окПример 18, саэолидин-2,4-дион „ 0,46 г (20 ммоль) натрия растворили в 50 МП абсолютированного этанола В образовавшийся теплый раствор этоксида натрия (температура приблизительно ) добавили 7 г (приблизительно 20 ммоль) сьфой смеси эфиров 2-бензоилокси-2-(3-тиенил)-малоновой .кислоты с последующим добавлением 1,2 г (20 ммоль) мочевины, растворенной в 20 мл горячего этанола. Затем реакционную смесь выдержали в течение 4,5 ч на масляной бане при 105ПО°С. Далее реакционную смесь охладили, подкислили концентрированной соляной кислотой и подвергли экстракционной обработке этнлацетатом. После этого экстракт подвергли обратной промывке водой и сконцентрировали до ма слоподобного остатка. Растирание в 20 мл смеси диэтипового эфира с гексаном в соотношении 1:1 позволило получить 0,8 г смеси 5-(3-тиенш1)-о1ссазолидин 2,4-диона с промежуточным продзгктом 5-бенэоипокси 5-(3 тиенил) -2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтрионом. Часть этой смеси (0,3 г) растворили . в 5 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия и оставили ее стоять в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь осветлили фильтрованием и подкислипи до выпадения в осадок 100 мг 5-(3-тиенш1)-оксазолидин-2,4-диона с т, пл. 136-138С. Пример 19. а. 5-Окси-5-(5-метокси-2-тиенил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтрион. 2,3 г (20 ммоль) 2-мето1бситиофена растворили в 35 мл диэт|р1ового эфира Затем с охлаждением раствора.в него в течение 15 мин добавили 9 мл 2,4 М раствора бутиллития в гексане. (21,6 ммоль), причем во время этой операции температура раствора повыси1лась, достигнув 35°С. Далее реакцион ную смесь перемешивали в .течение 1 ч |при комнатной температуре. После это;го, поддерживая температуру в интергвале (-20) - (-15)°С, в течение 10мин добавили 3 г (21 ммоль) сублимированного аллоксана в 20 мл тетрагидрофу рана. Затем смесь нагрели до комнатной температуры, перемешивали в течение 0,5 ч, охладили до ,и резко прекратили реакцию добавлением отдельными порциями 35 мл I н. соляной кислоты. Органическую фазу отде14I лили, а водную фазу подвергли экстракционной оСфаботке 25 мл этилацетата. Объединенные органическую фазу и экстракт подвергли обратной промывке водой, сконцентрировали досуха и растерли в порошок в гексане с получени ем 1,4 г 5--окси-5т-(5.-метокси-2-тиенил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтриана в виде твердого продукта; т/е 256. б. 5-(5-Метокси-2-тиенил)-оксазо- лидин-2,4-дион. 1,1 г 5-окси-5-(5-метокси-2-тиенил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидантрио- на растворили в 10 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия, после чего раствор поставили стоять в течение 1,5 ч при комнатной температуре, подвергли экстракционной обработке ,диэтиловым эфиром, подкислили уксусной кислотой, разбавили 15 мл воды и профильтровали с получением 567 мг продукта с т. пл. 144-146С (с разложением). В результате перекристаллизации из смеси ацетона с гексаном получили 487 мг очищенного 5-(5-метокси-2-тиенил)-океазолидин-2,4-диона в виде двух порций продукта с т. пл. 147-148 с (с разложением). Вычислено, %: С 45,08; Н 3,31; N 6,57. Найдено, %: С 45,08; Н 3,41; N 6,39. Пример 20. а. 5-15- 2-Фенил-1,3-диoкcoлaн-2-ил)-2;-тиeнил -2,4,6-( 1Н, ЗН, 5Н ) -пиримидиннтрпол. При комнатной температуре 3,26 г (14 ммоль) 2-фенш1-2-тиенил-1,3-диоксолата растворили в 35 мл диэтилового эфира. Затем в этот раствор в течение 15 мин по каплям добавили 6,25 мл 2,4 М раствора бутиллития (15 ммоль) в гексане, в результате чего температура повысилась до 33®С. Далее смесь перемешивали в течение 75 мин при комнатной температуре с последующим охлаждением. После этого, поддерживая температуры смеси в интервале (-15) - (-20)°С, в нее в течение 10 мин по каплям добавили 2,13 г сублиьшрованного аллоксана (15 ммоль) в 20 МП тетрагидрофурана. еакционную смесь перемешивали при омнатной температуре в течение 0 мин, охладили до 5°С, резко прератили реакцим добавлением в виде ебольших порций 35 мл 1 н. соляной ислоты и подвергли экстракционной обработке 25 мл этилацетата. Органический слой подвергли, обратной промывке 15 МП воды, профильтровали через слой безводного сульфата натрия и выпарили с получением (2-феНИЛ-1,З-диоксолан-2-ил)-тиенил -2,А,6( Н,ЗН,5Н)-пиримидинтриона 1Э форме Маслоподобного остатка; Rf О,,25 (смесь гексана с этилацетатом в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты). Продукт,загрязнен исходным материалом (Pf 0.8), б, (2-Фенш1-1,3-диоксолан-2-ил )-2 тиенил оксазолидин 2,4-диона Весь сырой продукт, полученный в стадии а, растворили в 35 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия и оставили раствор стоять в течение 30 мнн После подкисления продукт экстрагировали изопропиловым эфиром, экстрак подвергли обратной промывке водой и выпарили с получением 0,40 г (2-фенил-1,3-диоксолан-2-ш1)-тиенил -оксазолидин -2,4-диона; Rf 0,65 (смесь этилацетата с гексаном и 5% уксусной кислоты)„ Пример 21 5-(5-Бензоил-2-тиенил) -оксазолидин-2, „ 0,40 г 5-15-(2 фенил-1,3-диoкcoлaн-2-ил ) -2-тиенил -оксазолидин-2 , 4-диона растворили в 30 мл диэтилового эфира и раствор перемешивали совместно с 10 мл 6 Но соляной кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем в смесь добавили 10 мл этилацетата, органический слой отделили и вьтаршш в вакууме досуха с получением 0,388 г остатка. Хроматографическая обработка на 50 мл силикагеля с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты в качестве элюента в сочетании с контролем за ходом обработки с помощью тонкослойного хроматографического анализа поз волили вьщелением ранних Фракций получить 0,22 г очищенного 5(5-бензоил-2-тиенил)-оксазолидиН -2,4-диона с т. пл. 153--155°Ci м/е 237, Вычислено, %: С 58,52; Н 3,16; N 4,87, C.HgO NS Найдено, %: С 58,69; Н 3,50; N 4,94. Пример 22. а. 5-Окси-(2,5 ДИметш1--3 фурил)-2,4,,6-(1Н,ЗН,5Н) ПИрИМИДИНТрИОН , 35 мл изопропилового эфира охладили до , после чего в него добавили 5 мл 2я I М раствора бутиллития в гексане (10,5 ммоль), в результате чего температура смеси повысилась до -60°С. Затем в эту смесь по каплям добавили 1,2 мл {9 ммоль) 2,5-диметил-3-иод4урана, поддерживая температуру в интервале (-65)- (-бВ-О С. После перемешивания в течение 0,5 ч при в смесь по каплям в течение 30 мин добавили 1,5 г (10,6 ммоль) безводного аллоксана, растворенного в 1 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру в интервале (-65) - (-60)°Со Далее эту реакционную смесь в течение 15 мин выдержали при , добавили в нее 25 мл 1 н. раствора соляной кислоты и органическую 4азу отделили. Водную фазу подвергли экстракционной обработке 20 мл этилацетата. Объединенные органические слои промыли 10 мл воды и вьшарили с получением 1 г продукта; Rf 0,05 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:5 и 5% уксусной кислоты)о б. 5-( 2,5-Диметил-3-|Ьурил)-оксазолидин-2,4-дион. 1 г продукта, полученного в стадии а, растворили в 10 мл 1 н, раствора гидрата окнси натрия и выдержали затем раствор в течение 15 мин. Далее этот раствор подвергли экстракционной обработке 5 мл этилацетата подкислили добавлением уксусной кислоты и ВНОВЬ подвергли экстракционной обработке 25 мл этилацетата. Подкисленный экстракт подвергли обратной промьшке 5 мл воды и выпарили с получением 340 мг твердого материала, который затем подвергли хроматографической обработке на 50 мл силикагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 в качестве элюента и одновременному тонкослойному хроматографическому контролю за протеканием процесса. Чистые фракции собрали вьтарили досуха и остаток перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира с гексаном с получением 170 мг очищенного продукта ст. пло 144-145°С; м/е 195; Rf 0,3 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:5 и 5% уксусной кислоты; Rf 0,55 смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1) Вычислено, %: С 55,38; Н 4,65; N 7,18, Найдено, %: С 55,15; Н 4,76; Ы 7,04. Пример 23. а. 5-Окси-5-(4-иод--3-фурил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пи римидинтрион. 0,96 г (3 ммоль) 3,4-дииодфурана в 5 мл диэтилового эфира постепенно добавили в охлажденный до -65° С раствор 2 мл 2,3м раствора бутиллития в гексане (4,6 ммоль) в 15 мл диэтилового эфира. Затем эту смесь перенашивали в течение 20 мин ПРИ . Далее 0,57 г (4 ммоль) безводного аллоксана растворили в 10 мл тетрагидрофурана и постепенно добавили в 4-йод-З-фуршшИтиевый раствор при -65 С. По истеч12нии 10-минутной выдержки при той же самой температуре реакционную смесь нагрели до -15С, подкислили добавлением 15 мл 1 и. со ляной кислоты и подвергли экстракционной обработке диэтиловым эфиром. После этого эфирный экстракт подверг ли обратной промывке 10 мл воды, ско центрировали досуха и остаток растер ли в 2 МП гексана с получением 108 м продукта; м/е 336; Rf 0,5 (смесь эти ацетата с гексаном в соотиошении 1:1 и 5% уксусной кислоты) б. 5-(4-Иод-3-фуош1)-оксазолидин-2,4-дион. 100 мг продзгкта, полученного в стадии а, водержали в спокойном соФиэико-химнческяе ХАршстериспкя соединений формулы I
Таблиц t
R у Y
4124 стоянии в течение 15 мин при комнат{сой температуре совместно с 1 мл 1 и. раствора гидрата окиси натрия,, Затем реакционную смесь подкислили добавлением уксусной кислоты и подвергли экстракционной обработке этилацетата. Далее органический экстракт подвергли обратной промывке 1 мл воды и выпарили с получением 63 мг смолоподобного остатка, 120 мг полученного таким обраэом сырого материала подвергли хроматографической обработке на 50 мл силикагеля с использованием смеси этипацетата с гексаном в соотношении 1:1 в качестве элюента в сочетании с тонкослойным хроматографическим анализом для контроля за ходом обработки. Первые фракции, отводимые из колонки, объединили и выпарили с получением 78 мг смолоподобного остатка, который кристаллизовали из хлороформа с получением 45 мг очищенного продукта с т.пл., 140-144С. Вычислено, %: С 23,96; Н 1,38; Ы 4,68. С Н О N найдено, %: С 28,37; Н N 4,74 В табЛо 1 представлены физико-химические характеристики соединений общей формулы I; в табл 2 - гипогликемическое действие оксазолидин 2,4-дионоВо
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕЩЕННОГО ОКСАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНА общей формулы НуО о NH где R - 3-пиридил, замещенный во 2 положении метокси- или этоксигруппой или в 5 положении атомом хлора, 8-хинолил, необязательно замещенный в 7 положении атомом хлора или фтора или метоксигруппой, 6-метокси-8-хинолил, 2-пирролил, замещенный в 1 положении метилом, этилом или фенилом, 2-фурил, необязательно замещенный в 3 положении атомом брома шш метоксигруппой или в 5 положении атомом хлора или брома, метилом или фенилом, З-фурил, необязательно замещенный во 2 и 5 положениях метилом или в 5 положении атомом йода, 2-тиенил, неоёя-% зательно замещеннь в 3 положении атомом брома, метилом или метоксигруппой или в 5 положении атомом хлора нли брома, метилом, метоксигруп- пой, фенилом или бензилом, 3-тиенил, необязательно замещенный в 4 положении атомом брома, метокси-, этоксиили н-пропоксигруппой, и в случае, когда метокси- или этоксигруппа находится в 4 положении, также замещенный во 2 положении метилом, 2-тиазолил, 2-бензтиазолил, 6-хлор-8-хроманил, 6-фтор-8-хроманил, 3-метилизоксазолил, 5-хлорбензо(Ъ)фуранил или 5-хлор-2,3-дигидробензо(Ъ)-фуранил, отличапщийся тем, что СО соединение общей формулы О Н 0 п N to О н Од где R имеет указанные значенияj 4 обрабатывают водной щелочью. 00. Приоритет по признакам: 28.07.80при R - соответственно монозамещенный фурил или тиенил; 23.04.81при R - соответственно дизамещенный фурил или тиенил и при R -6-хдор-8-хроманил,6-фтор-8-хроманил, 3-метилизоксазолил, 5-хлорбензо(ь)фуранил или 5-хлор-2,3-дигидО1 робензо ( Ъ )фуранил .
2-этохси-1AO-I«3
244/242
5-хпор-2-нетокси-212-214
2560,56 (1:1 9твлацвтат:хпо5-хлор-2-этокси-145-14722в ииолнп:
6-хпор-207-210
246
6-фтор-202-204
7-метокги207-208
реформ) 272
3174, 3074, 2980, 1830, 1752
рофори)
1839, 1825, П40 J8I9, 1743, К363
25
26
1264841 Продолжение табл.1
| Sajamahjan et, al | |||
| Gazz, Chim | |||
| Hal., 1886, li, 357 |
