Перхлорат 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающий туберкулостатической активностью Советский патент 1996 года по МПК C07D213/24 A61K39/04 

ON

ТГ ТГ

тН

С

40

р

(И

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению, конкретно к 4-тиоуреидоиминометилпиридиний перхлорату, обладающему туберкулостатической активностью, что позволяет предполагать возможность его применения в медицине.

Целью изобретения является поиск новых производных тиосемикарбазонов, обладающих высокой туберкулостатической активностью к микобактериям туберкулеза, устойчивым к действию стандартных противотуберкулезных препаратов (изониазид, стрептомицин).

Пример. 4-Тиоуреидоиминометил- пиридиний перхлорат (I).

1,80 г (0,01 моль) тиосемикарбазона 4-пиридинальдегида растворяют в 8-10 мл 58%-ной НСЮ4 при нагревании на водяной базе (температура 80-90°С), раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, затем этанолом. Выход 2,69 г (96%) целевого продукта, светло-желтые кристаллы с т.пл. 231-235°С (из этанола).

Найдено, %: С 30,10; Н 3,20; С1 12,72; N 20,01; S 11,32.

C7H9C1N404S.

Вычислено, %: С 30,00; Н 3,21; С1 12,50; N 20,00; S 11,42.

ИК-спектр, v,, ): 1630 (ON): 1360, 1240, 1260, 860 (C-N), 970, 1560, 3300, 3410, 3050 (NH2), 3220, 1480 (NH), 1100 (СЮ4), 3140 (N+H).

ПМР-спектр (ДДМСО-с16, д), м.д.: 8,14 (Ш, ); 8,50-8-85 м (6Н, C5H4N, NH2); 11,41 с широкий (1Н, +NH в цикле); 12,15 с (Ш, NH).

ЯМР 13С (ДДМСО, д, м.д.): 178,63 (N-C); 139,5 (СН); 141,5; 121,2; 150,0 (Mv5H4N).

П р и м е р 2. Туберкулостатическая активность 4-тиоуреидоиминометилпиридиний перхлората.

Исследование туберкулостатической активности проводят методом двукратных серийных разведений в жидкой синтетичеФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Перхлорат 4-тиоуреидоиминометилпири- диния формулы

NH -C-NH-N CH-ГЧ1Н

ской среде Сотона 10%-ной нормальной сыворотки. В качестве тест-штаммов используют M.tuberculosis H37RY, чувствительный к противотуберкулезным препаратам, и штамм № 3714, устойчивый к изониазиду и стрептомицину. Плотность микобактерий 50 млн. микробных клеток в 1 мл. Микобакте- риальная суспензия наслаивается на поверхность среды Сотона в объеме 0,2 мл. Микобактериальная пленка в контроле и разведении, где не действует туберкулоста- тическая активность препаратов, возрастает на 12-16 день инкубации в термостате при 37°С. Микобактериальная пленка имеет характерный вид и при микроскопии содержит только микобактерий туберкулеза.

Острую токсичность определяют по стандартному методу в опытах на линейных белых мышах при внутрибрюшинном введении. ЛД50 рассчитывают по Беренсу. Результаты испытаний туберкулостатической активности приведены в таблице.

Перхлорат 4-тиоуреидоиминометилпири- диния (I) обладает ярко выраженной активностью по отношению к штамму N 3714, в два раза более высокой, чем у прототипа и соответственно в 200 и 400 раз более высокий, чем у изониазида и стрептомицина.

Соединение I обладает также высокой активностью по отношению к штамму H37RY, сопоставимой с МИК у изониазида. МИК соединения I в 5-12 раз ниже, чем для соединения II; в 15-120 раз ниже, чем стрептомицина и соответственно в 20-25 раз и 500-620 раз ниже, чем у противотуберкулезных препаратов 2 ряда - тиоацетазона и пиразинамида.

Преимуществом соединения I является его меньшая токсичность, чем соединения II (в 2 раза), изониазида (в 2,4 раза) и стрептомицина (в 1,8 раза).

Таким образом, перхлорат 4-тиоуреидои- минометилпиридиния малотоксичен, обладаетвысокойтуберкулостатическойактивностью и является перспективным для применения в медицинской практике.

обладающий туберкулостатической активностью.

Результаты исследования противотуберкулезной активности