5-(4-ЭТИЛ)ТИОСЕМИКАРБАЗОН 2,4,5,6-(1Н,3Н)-ПИРИМИДИНТЕТРОНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ТУБЕРКУЛОСТАТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1996 года по МПК C07D239/60 A61K31/505 

Изобретение относится к новому химическому соединению - 5-(4-этил)тиосемикарбказону 2,4,5,6-1Н,3Н-пиримидинтетрона (аллоксана) формулы

который может найти применение в медицине.

Цель изобретения поиск в ряду 5-замещенных производных аллоксана нового соединения, обладающего более высокой туберкулостатической активностью по отношению к штаммам микробактерий туберкулеза, резистентным к изониазиду и стрептомицину.

П р и м е р 1. Синтез описываемого соединения.

К раствору 1,6 г 4-этилтиосемикарбазида в смеси 13 мл воды и 7 мл 30%-ной уксусной кислоты при 50^oC прибавляют раствор 1,9 г моногидрата аллоксана в 13 мл воды. Смесь перемешивают 30 мин при данной температуре и затем 2 ч на кипящей водяной бане. В первый момент после смешивания образуется белый осадок, который затем приобретает оранжевую окраску. Суспензию фильтруют в горячем состоянии, осадок промывают кипящей водой (3х8 мл) и высушивают при 105^oC. Получают 1,71 г 62,4% целевого продукта в виде оранжевых кристаллов с т. пл. 245 255^oC. Очищают перекристаллизацией из водного диметилацетамида ( 3: 1, 14,4 мл/г), выход 83,3% блестящие оранжевые кристаллы с т.пл. 262^oC. Продукт на холоду не растворяется в спирте, ацетоне и хлороформе, при кипении не растворяется в воде, бутиловом спирте, умеренно растворяется в ДМФА, пиридине, легко в диметилацетамиде, устойчив при хранении, не гигроскопичен. Хроматографируется в системе бензол -спирт ( 3:1), R_f 0,66.

Найдено, N 28,42; F 12,92.

C₇H₉N₅0₃S.

Вычислено, N 28,30; S 13,17.

УФ-спектр (спирт), λ_макс нм (lg ε): 235 (5,06), 343 (3,85). Спектр ПМР (ДМСО-d₆), d, м. д. 1,12 c (3H, CH₃); 3,60; 3,32 дк (2Н, СН₂); 0,46 к (1Н, NHCH₂); 11,54 c (2H, NH_1,3); 13,45 c (1H, NHCS).

П р и м е р 2. Биологическая активность описываемого соединения.

Изучение туберкулостатической активности проведено методом серийных испытаний в жидкой синтетической среде Сотона с 10% сыворотки. В качестве тест-штамма использованы лабораторные культуры микобактерий туберкулеза: H₃₇R_v, чувствительная к противотуберкулезным препаратам, и 25060, устойчивая к изониазиду и стрептомицину. Плотность микробной суспензии в опытах составляла 500 млн микробных тел в 1 мл по оптическому стандарту. Результаты испытаний в сравнении с аналогом изоникотиноилгидразоном аллоксана приведены в таблице.

Как видно из таблицы, описываемое соединение эффективно подавляет рост как чувствительного к изониазиду штамма, так и резистентного к нему и превосходит в этом отношении аналог по структуре приблизительно в 20 раз.

Токсичность описываемого соединения определяли на мышах при внутрибрюшинном введении, ЛД₅₀ составляет 175 мг/кг, что обеспечивает широту терапевтического действия.

Изобретение касается 5-замещенных производных 2,4,5,6-(1Н,3Н)-пиримидинтетрона, в частности 5-(4-этил)тиосемикарбазона 2,4,5,6-(1Н,3Н)-пиримидинтетрона, обладающего туберкулостатическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного соединения указанного класса. Синтез ведут конденсацией 4-этилтиосемикарбазида с моногидратом аллоксана в водно-уксусной среде 30 мин при 50^oC и 2 ч на паровой бане. Выход 62,4%, т.пл. 262^oC, брутто ф-ла С₇H₉N₅O₃S. Новое соединение в концентрации 6 мкг/мл задерживает рост микобактерий туберкулеза штамма N 25060, устойчивого к изониазиду и стрептомицину, и превосходит структурный аналог в 20 раз при токсичности ЛД₅₀ 175 мг/кг. 1 табл.

5-(4-Этил)тиосемикарбазон 2,4,5,6-(1H, ЗН)-пиримидинтетрона формулы

проявляющий туберкулостатическую активность.