СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ЭКССУДАТИВНЫМ ТИПОМ ВОСПАЛЕНИЯ Российский патент 1994 года по МПК A61K31/21 A61K31/66 

Изобретение относится к медицине, точнее к фтизиатрии, и может быть использовано для лечения больных туберкулезом легких.

Повышение эффективности лечения туберкулеза легких продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной медицины. Известные способы лечения туберкулеза имеют свои пределы: 10-25% фтизиатрических больных остаются неизлеченными.

Имеются различные методы повышения эффективности лечения туберкулеза, направленные как на возбудителя заболевания (этиотропная терапия), так и на макроорганизм (патогенетическая терапия).

Известны способы повышения эффективности этиотропной терапии туберкулеза с помощью неспецифических средств таких, как: акридины, нитрофураны, актиномицин Д, ДНК-аза и РНК-аза, диафенилсульфон, фенотиазины, хлорпротиксен (I).

Однако перечисленные препараты в силу своей высокой токсичности не нашли широкого клинического применения. Использование аминазина и хлорпротиксена в клинике туберкулеза сдерживается кроме того выраженным угнетающим действием на центральную нервную систему.

Из средств патогенетической терапии туберкулеза близкими предлагаемому изобретению по наличию свойств являются известные глюкокортикоиды и их синтетические заменители, которые назначают, в основном, с целью достижения противовоспалительного и десенсибилизирующего эффектов.

Недостатком глюкокортикоидов как средств патогенетической терапии туберкулеза является наличие таких серьезных побочных эффектов как иммунодепрессия и атрофия коры надпочечников. Под влиянием глюкокортикоидов снижается число циркулирующих лимфоцитов, подавляется их жизнеспособность, снижается фагоцитарная активность макрофагов, проявляются и другие иммуносупрессивные эффекты, отрицательно отражающиеся на развитии туберкулезной инфекции. Процесс принимает более бурное течение, патоморфологически проявляется сливным характером очагов, выраженным некротическим компонентом воспаления.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является известный способ лечения туберкулеза легких с использованием этимизола. Действие этимизола обусловлено, в основном, выраженной стимуляцией гипофиз-адреналовой системы. В отличие от глюкокортикоидов, он не оказывает угнетающего действия на гипофиз-кору надпочечников. Однако, как и глюкокортикоиды препарат проявляет выраженный иммунодепрессивный эффект.

Целью предлагаемого изобретения является повышение эффективности лечения туберкулеза легких с преимущественно экссудативным типом воспаления.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве средства, повышающего эффективность лечения туберкулеза, используют димефосфон, который усиливает рост микобактерий туберкулеза (МБТ), снижает развитие устойчивости микобактерий к противотуберкулезному антибиотику рифампицину и обладает своеобразным противовоспалительным действием, сопровождающимся стимуляцией иммунного ответа животных.

Димефосфон (диметиловый эфир 1,1-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты) синтезирован в Институте органической и физической химии им. А. Е. Арбузова Казанского филиала АН СССР. Медицинской промышленностью выпускается с 1985 г. Внедрен в клиническую практику вначале как антиацидотическое средство.

В последнее время появились известные данные о его противовоспалительном действии. Отличительной особенностью препарата является то, что, проявляя выраженную антиэкссудативную активность, димефосфон не подавляет пролиферативных процессов.

Предлагаемое нами новое показание к назначению димефосфона не вытекает непосредственно из ранее описанных эффектов препарата, так как новое показание обосновывается наличием сочетанного действия его и на уровне микобактерий туберкулеза, никем ранее не показанное, и на уровне макроорганизма.

Эффекты димефосфона нами изучены в пробирочных бактериологических опытах и при экспериментальном туберкулезе. Статистическая обработка результатов исследований осуществлялась непарамет- рическим методом Уилкоксона-Манна-Уитни и параметрическим методом Стъюдента-Фишера.

Присоединение к этиотропной терапии димефосфона сопровождалось повышением ее эффективности, изменением характера специфического процесса в сторону продуктивного. Кроме того выявлено иммуностимулирующее действие препарата (по иммунному ответу клеток селезенки и активности макрофагов). Отмеченная нами в пробирочных опытах активация роста МБТ не отразилась отрицательно на результатах лечения, а, наоборот, в сочетании с этиотропной терапией оказалась полезной. Известно, что противотуберкулезные препараты проявляют свое действие на микобактерии при условии, что последние находятся в фазе высокой метаболической активности. Несомненно положительным моментом в лечебном действии димефосфона при туберкулезе является его способность снижать развитие устойчивости МБТ к одному из основных противотуберкулезных препаратов-рифампицину.

Аналогичные опыты, проведенные с этимизолом, указывают на преимущества димефосфона, так как при введении в терапию мышей с таким же генерализованным процессом, наблюдалось значительно менее выраженное повышение эффективности лечения животных, чем при лечении димефосфоном. Недостатком терапии этимизолом является отчетливое подавление функциональной активности макрофагов. Кроме того у этимизола не отмечено прямого влияния на микобактерии туберкулеза.

П р и м е р 1. Влияние димефосфона на рост микробактерий туберкулеза (опыты in vitro). Использовался метод двукратных серийных разведений в жидкой синтетической среде Сотона с 10% сыворотки. Плотность микробной суспензии - 50 млн. микробных клеток в 1 мл.

Результаты исследований показали, что димефосфон в концентрациях 20-200 мкг/мл стимулирует рост МБТ, особенно отчетливо это выявляется при использовании неполноценной среды со снижением в 2 раза количеством L-аспарагина. Так, рост МБТ в опытных культурах отмечен на 8-11 день, в контрольных же (без димефосфона) - на 14 день.

П р и м е р 2. Влияние димефосфона на развитие устойчивости МБТ к основным противотуберкулезным средствам. В опытах in vitro посев МБТ тест-штамма Н37 Rv на среду Левенштейна-Йенсена производился после предварительной экспозиции в течение 20 дней с исследуемыми препаратами в жидкой среде Сотона.

Установлено, что после инкубации тест-культуры с рифампицином получены мутантные клетки с максимальной устойчивостью к 20 мкг/мл рифампицина. При контакте микобактерий с рифампицином и димефосфоном максимальная резистентность выделенных мутантных клеток снизилась до 10 мкг/мл рифампицина (табл. 1).

Кроме того изучали влияние димефосфона на развитие лекарственной устойчивости микобактерий к изониазиду и рифампицину, полученных из селезенки зараженных туберкулезом животных. Забой животных производился через 50 дней после заражения. Навески из селезенки обрабатывали 5% -ным раствором серной кислоты. После отмывания от кислоты и тщательного растирания в ступке производили дозированный посев на среду Левенштейна-Йенсена. Выделенные культуры пересевали на среду Левенштейна-Йенсена с противотуберкулезными препаратами. Микобактериальную суспензию готовили высокой плотности (2 ˙ 10⁹ микробных клеток в 1 мл). Из данных, представленных на табл. 2, видно, что у животных, леченных димефосфоном, количество устойчивых к рифампицину (10 мкг/мл) мутантных клеток было достоверно меньшим, чем в группе нелеченных животных. На устойчивость микобактериальной популяции к 5 мкг/мл изониазида добавление димефосфона достоверного влияния не оказало.

П р и м е р 3. Влияние димефосфона на эффективность лечения зараженных туберкулезом мышей. Исследования проведены на 160 мышах. С целью выбора оптимальной дозы и режима введения димефосфон применяли в нескольких дозах (5 мг/кг, 10 мг/кг, 25 мг/кг и 50 мг/кг) и режимах введения (3 и 5 раз в неделю в течение 3 недель на фоне туберкулостатической терапии - изониазид 10 мг/кг или рифампицин 10 мг/кг 5 раз в неделю). Этиотропное лечение начинали с 6 дня после заражения животных. Длительность его составила 45 дней. В таблице 3 приведены результаты опытов, в которых димефосфон сочетался с изониазидом.

У животных, получавших наряду с этиотропной терапией димефосфон (5 мг/кг 5 раз в неделю), отмечено значительное уменьшение коэффициента массы и индекса поражения легких, выраженное снижение высеваемости МБТ из селезенки.

В ткани легких мышей, получавших лишь туберкулостатическую терапию, специфическое воспаление было представлено крупными участками альвеолярно-макрофагального грануломатоза с выраженной экссудацией в просвет альвеол. В состав экссудата входили пенистые макрофаги, лимфоциты, нейтрофильные лейкоциты, отмечены скопления ядерного детрита, очаги творожистого некроза, то есть воспаление было инфильтративным с выраженным некротическим компонентом. У мышей, получавших димефосфон в дозе 50 кг/кг, в легких достоверно чаще, чем при лечении одними туберкулостатиками, наблюдались очаговые скопления макрофагальных элементов (Р<0,025), выраженные бугорки (Р<0,025), значительно реже в участках инфильтрации отмечались нейтрофильные гранулоциты (Р<0,025), не было участков творожистого некроза. При присоединении димефосфона в дозе 5 мг/кг положительные сдвиги в характере процесса были более выражены: чаще наблюдались очаговые скопления макрофагальных элементов и бугорки; ни в одном из препаратов не отмечено признаков некротического воспаления (нейтрофильные гранулоциты, скопления ядерного детрита, очаги творожистого некроза).

Лечение мышей димефосфоном привело к выраженной стимуляции активности перитонеальных макрофагов по всем регистрируемым критериям. У животных, получавших препарат, значительно повысилась цитохимическая активность (ЦХА) макрофагов по восстановлению нитросинего тетразолия (Р<0,02). При определении активности внеклеточной 5-нуклеотидазы выявлено выраженное снижение активности фермента (Р<0,05), что считается биохимическим маркером стимуляции макрофагов (табл. 4).

Данные представлены в единицах экстинции спектрофотометра в пересчете на 10⁷ клеток.

Таким образом, присоединение димефосфона к этиотропной терапии экспериментального туберкулеза значительно повышает ее эффективность. Наряду с противовоспалительным эффектом (гистологические наблюдения) при использовании димефосфона отмечена иммуностимулирующая активность препарата (по иммунному ответу клеток селезенки и активности макрофагов). (56) Авторское свидетельство СССР N 429813, 1974 г.

Изобретение относится к медицине, в частности к фтизиатрии. Цель - повышение эффективности лечения туберкулеза легких с преимущественно экссудативным типом воспаления. Для этого при проведении этиопатогенетической терапии в нее включают димефосфон. 4 табл.

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ЭКССУДАТИВНЫМ ТИПОМ ВОСПАЛЕНИЯ, включающий этиопатогенетическую терапию, отличающийся тем, что, с целью повышения эффективности лечения, вводят димефосфон.