Способ получения имидазо(1,2- @ )пиримидинов Советский патент 1991 года по МПК C07D487/04 A61K31/505 C07D487/04 C07D235/02 C07D239/70 

Изобретение относится к способам получения новых производных имидазо- (1,2-а)пиримидина, обладающих ценными анксиолитическими свойствами, которые могут быть использованы в медицине

Цель изобретения - разработка способа получения новых имидазо (1,2-а)пиримидинов, обладающих более высокой анксиолитической активностью

Способ осуществляют следующим образом

Пример 1. 6-Этил-7-метокси-5- метил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З- ил)имидазо(1,2-а)пиримидин.

Стадия А: 6-этил-М-гидрокси-7- метокси-5-метилимидазо(1,2-а)пирими- дин-2-карбоксамид„

Суспензию 6-этил-7-метокси-5-ме- тилимидазо(1,2-а)пиримидин-2-карбо- нитрила (8,0 г), солянокислого гидр- оксиламина (2,82 г) и едкого кали (2,28 г) в этаноле (100 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч Смесь охлаждают и выпавший продукт отфильтровывают, суспендируют в воде при перемешивании в течение 15 мин, отфильтровывают, а затем промывают водой и эфиром и сушат в вакууме. Получают

OS СП

Од

ы

6-зтил-М-гидрокси7-метокси-5-метил-г имидазо()пиримидин-2-карбокса- мидин (7,96 г; 86%) т.пл. 249-250°С.

Стадия Б: 6-этил-7-метокси-5-ме- тил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)- имидазо(1,2-а)пиримидин„

Смесь 6-этил-М-гидрокси-7-метокси- 5-метилимидазо(1,2-а)пиримидин-2- карбоксамидина (1,70) и диметилаце- тамиддиметилацеталя (3,5 мл) нагрева- |Ют при 100°С в течение 15 мин, затем полученную смесь упаривают досуха и очищают хроматографией. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из водного метанола и получают 6- этил-7-метокси-5-метил-2-(5-метил- 1,2,4-оксадиазол-3 ил)имидазо(1,2-а) пиримидин (1,76 rj 95%) в виде белого, твердого вещества, T.roio 176- .

П р и м е р 2. 6 Этил-7-метокси-5- метил-2-(5-трифторметил-1,2,4-окса- диазол 3-ил)имидазо(1,2-а)пиримидин.

Добавляют при перемешивании при комнатной температуре 1,7 мл трифтор- уксусного ангидрида в раствор 1,2 г 6-этил-Ы-гидрокси-7-метокси-5-метил- имидазо(15 2-а)пиримидин-2-карбоксами- дина и 0,8 мл триэтиламина в 30 мл дихлорметана,, Смесь нагревают до 45°С за 30 мин, охлаждают, промывают водой, высушивают и концентрируют досуха. Соединение перекристиллизовы- вают из этилацетата и получают указанное соединение с выходом 95%, т.пл0 197-200°С.

Аналогично описанному в примере 2 исходя из соответствующего карбо- нитрила получают соединения по при- мерам 3-5.

Прим ер 3. 7-Метокси-5-метил- 2(5-метил-152,Д-оксадиазол-3-ил)-6- пропилимидазо(1,2-а)пиримидин (выход 87%), твпл0 185-185,50С„

ПримерА 6-Этил-5-метил-2- (5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил-)-7- метилтиоимидазоО , 2-а) пиримидин (выход 89%), т„пл„ 209-210°С.

П р и м е р 5. 6,7,8,9-Тетрагидро- 5-метокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадиа- зол-3-ил)имидазо(1,2-а)хиназолин (выход 75%), т.пл. 218-222°С.

Соединения, получаемые по предлага емому способу обладают высокой анкси- олитической активностью, которую определяли модификацией метода Геллера и Сейфтера

Данные по минимальным эффективным дозам (минимальные дозы, при которых появляется эффект по сравнению с контролем), приведены в табл.1.

Соединение примера 2 сопоставляли с активностью известного соединения

N N

СН О IN ;F

c2H5XT JTc

Q 5 0

5

,

5

5

по тестам:

1.Подавление стресса, вызванного ультразвуком (А).

2.Подавление конвульсий, вызванных лептазолом (В).

3.Потенцирование действия фенобарбитала (С).

4о Время удержания на вращающемся барабане (D).

В тесте А соединения вводили интра- перитонеально за 30 мин до начала опыта. В тестах В, С и D соединения вводили перорально за 1 ч до начала опыта.

В табл,2 приведены дозы, обеспечивающие 50%-ный эффект.

Как следует из приведенных данных, соединения, получаемые по предлагаемому способу, проявляют анксиолитичес- кую активность, превышающую активность известного соединения (в 6 раз) „

Соединения по изобретению относятся к группе малотоксичных веществ.

Формула изобретения

Способ получения имидазо(1,2-а)пи- римидинов общей формулы

Кл-Х

N N

де Ry - 1,2,4-оксадиазолил-З, замещенный С -С -алкилом, который в свою очередь, может быть замещен или несколькими атомами фтора, R2

и R-- одинаковые или различные и являются водородом, С,,- С -алкилом или R, и R вместе - тетрамителен;

1650013

X - кислород или cepaj

R. - С -С -алкил, отличающийся тем, что имидазо(1,2-а)пиримидин общей формулы

FU-X

R xJVV0

R,W NH2

5R2

где X имеют указанные значения,

обрабатывают диметилацетамидодиметил- Ю ацеталем общей формулы

(CH30)2CN(CH3)2

где им610 11 указанные зна-D

ч ения15

подвергают взаимодействию с соляно-где D - С -С3-алкил, который может

кислым гидроксиламином, полученноебь ть замещен одним или нессоедийение общей формулыколькими атомами фтора

Таблица 1

ПримерМинимальная эффективная доза, мг/кг

15

210-50

35

410

510

Таблица2

Доза, мг/кг Тест

Соедине- Известное ние по соединение примеру 2

А0,63,5

В7,421

С10,549

D17200

Составитель В. Волкова/

Редактор А0 Огар Техред М.МоргенталКорректор Т. Палий

Заказ 1527Тираж 247Подписное

ВНИЙПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

1650013

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению имидазо(1,2-а)пиримиди- нов ф-лы N N FV-X R ххм где R{ - 1,2,4-оксадиазолил-З, замещенный С -С -алкилом, который может - быть замещен одним или несколькими атомами фтора; RЈ и одинаковые или различные Н, С -С -алкил или R2- и R -тетраметилен; Х - 0 или S; R - Cj - Cj-алкил, которые обладают анксиолитическими свойствами Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией имидазо(1,2-а)пиримидина с солянокислым гидроксиламином с последующей обработкой диметилацетамидоди- метилацеталем ф-лы (CHgO) C(D)N(CH9)2 , где D - С -С -алкил, который может быть замещен одним или несколькимие атомами фтора. Новые соединения в л/6 раз активнее известных соединений 2 табл. s /)