Способ получения сложных эфиров циклопропанкарбоновых кислот Советский патент 1989 года по МПК C07C67/08 C07C69/743 

CN

Изобретение касается производных циклоалифатических кислот , в частности, получения сложных эфиров циклопропанкарбоновых кислот (ЦК) в Z и E - изомерной форме общей формулы 1 B-O-C(O)-CH-C(CH₃)₂-CH-CH=CX-C(O)OR, где R-C₁C₃ - алкил

B - (S) α - циано-3-фенокси-4-фторбензил

(S)α-циано-3-феноксибензил

(S)-2-метил-4-оксо-3-(2-пропенил)-2-циклопентен-1-ил

X-CL или F, которые обладают инсектицидной активностью и могут быть использованы в сельском хозяйстве. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из Z- и E- изомеров ЦК (где B-H) или ее хлорангидрида и соответствующего спирта (BOH) при температуре окружающей среды в среде растворителя. В качестве последнего используют метиленхлорид, бензол, тетрагидрофуран, эфир, этилацетат или диоксан. Процесс ведут в случае использования кислоты и спирта в присутствии обезвоживающего агента, а в случае использования хлорангидрида кислоты в присутствии третичного основания - пиридина, триэтиламина или диметиламинопиридина. Полученный после этерификации продукт общей формулы 1 при желании в присутствии кислого агента - HCL, H₂SO₄ или N-толуолсульфокислоты кипятят в ароматическом углеводороде - толуоле или ксилоле (расщепление - C(O)OR - группы), а затем этерифицируют кислоту или ее функциональное производное спиртом (R-OH) с последующим выделением целевого продукта. Новые соединения обладают инсектицидной активностью в отношении комнатных мух при LD₅₀=0,375-1,76 нг/на особь, в отношении личинок SPODORTERA NITTOROLIS при LD₅₀= 1-6,7 нг/на особь. 5 табл.

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения новых сложных эфиров циклопропанкарбоновых кислот в форме Z- или Е-изомеров или их смесей общей формулы

R С 4 -C-j-алкил;

(S) бЈ-циано-3-феноксибен зил; (S) об -циано-3-фенокси- 4-фторбензил, пентафторбен- зил; (3)-2-метил-4-оксо 3- (2-пропенил)-2-циклопентен- 1-ил; F, 01.

Цель изобретения - способ получения сложных эфиров циклопропанкарбо- новых кислот, обладающих инсектицидной активностью с улучшенными свойствами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (S) (хО -циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис)- 2,2-диметил-З-(Е) 2-фтор-2-(этокси- карбонил)-этенил циклопропан-1-карбо- новой кислоты.

В раствор 3,87 г (1R, цис)-2,2-диметил-З (Z + Е) (2-фтор-2-этоксикар- бонилэтенил)-циклопропан-1-карбоно- вой кислоты в 30 см3 хлористого метилена вводят 1,5 см3 пиридина, 3,7 г дициклогексилкарбодиимида, перемешивают в течение 10 мин и прибавляют за один раз раствор 4,05 г (S)oi-циано-3-феноксибензило- вого спирта в 10 см3 хлористого метилена, перемешивают в течение 1 ч 30 мин, прибавляют 25 мг 4-диметил- аминопиридина, перемешивают в течение 1 ч 30 мин, охлаждают до О С, удаляют фильтрацией образованное нерастворимое веще«ство, концентрируют

35

40

J5 Я-МР-спектр (дейтерохлороформ), ч. на млн: 1,2-1,27 (водороды парны метилов); 1,23-1,35-1,47 ч, 4,15- 4,26 и 4,38-4,50 (водороды радикала этил-группировки этоксикарбонил);

20 1,88-2,02 (водород в положении 1 ци лопропила); 2,8-3,13 (водород в пол жении 3 циклопропила); 6,05-6,21 и 6,38-6,55 (водород этиленовой дво ной связи); 6,36 (водород на том же

25 углероде, как и группировка ); 6,9-7,58 (водороды ароматических ядер).

(1R, цис)-2,2-Диметил-3-(Е, Z) (2-фтор-2-этоксикарбонилэтил)-цикло

30 пропан-1-карбоновую кислоту получаю следующим образом.

В раствор 12,1 г этилового эфира диэтилфосфорфторуксусной кислоты в 120 см3 диметоксиэтана при 5 С вводят 2 г суспензии (60%-ной) гидрида натрия в масле, перемешивают 30 мин, затем при 0°С вводят 5,7 г лактона (1R, цис)-2,2-диметил-3-ди- гидроксиметилциклопропан-1-карбоновой кислоты, перемешивают в течение 2 ч 30 мин при 20°С, выливают реакционную смесь в смесь воды и льда, содержащую первичный фосфат натрия, экстрагируют этиловым эфиром, промы

досуха фильтрат перегонкой под умень- вают водой соединенные органические

шенным давлением, хроматографируют осадок на силикагеле, элюируя смесью циклогексана с этиловым эфиром уксусной кислоты (80-20), кристаллизуют полученный остаток в этиловом эфире уксусной кислоты, выделяют отсасыванием образовавшийся осадок, причем маточные растворы хроматографируют- ся на силикагеле, элюируя смесью циклогексана с этиловым эфиром уксусной кислоты (9-1), и получают 4,2S г (S) с -циано-З-феноксибензи- лового эфира (1R, цис)-2,2-диметил

-

4737074

3(Е) С2-фтор 2-(этоксикарбонил)-эте- нилЗциклопропан-1-карбоновой кислоты и 2,8 г производного 3(г)-изомерии.

Вычислено, %: С 68,64; Н 5,53; N 3,20; F 4,34

C15Ha4FN02 (437S47) Найдено, %: С 68,8; Н 5,5; N 3,1; F 4,2.

10Спектр ИК (хлороформ), :

1738 и 1722 (карбонил и сопряженный сложный эфир); 1611 (этиленовая двойная связь); 1589-1489 (ароматические ядра); 1380 (парные метилы).

J5 Я-МР-спектр (дейтерохлороформ), ч. на млн: 1,2-1,27 (водороды парных метилов); 1,23-1,35-1,47 ч, 4,15- 4,26 и 4,38-4,50 (водороды радикала этил-группировки этоксикарбонил);

20 1,88-2,02 (водород в положении 1 цик- лопропила); 2,8-3,13 (водород в положении 3 циклопропила); 6,05-6,21 и 6,38-6,55 (водород этиленовой двойной связи); 6,36 (водород на том же

25 углероде, как и группировка ); 6,9-7,58 (водороды ароматических ядер).

(1R, цис)-2,2-Диметил-3-(Е, Z) (2-фтор-2-этоксикарбонилэтил)-цикло30 пропан-1-карбоновую кислоту получают следующим образом.

В раствор 12,1 г этилового эфира диэтилфосфорфторуксусной кислоты в 120 см3 диметоксиэтана при 5 С вводят 2 г суспензии (60%-ной) гидрида натрия в масле, перемешивают 30 мин, затем при 0°С вводят 5,7 г лактона (1R, цис)-2,2-диметил-3-ди- гидроксиметилциклопропан-1-карбоновой кислоты, перемешивают в течение 2 ч 30 мин при 20°С, выливают реакционную смесь в смесь воды и льда, содержащую первичный фосфат натрия, экстрагируют этиловым эфиром, промывают водой соединенные органические

слои, сушат их, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесью ииклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты - уксусная кислота (50-50-1), и получают 3,87 г смеси (1R, цис) 2,2-диметил-З-(Е, Z) (2-фтор-2-это- ксикарбонилэтенил)-циклопропан-1карбоиовой кислоты.

Пример 2. (S)ou- Циано-3- феноксибензиловый эфир (1К, цис) 2,2-диметил-З-(Z) 2-фтор-2-(этокси

карбонил ,)э тенил J циклопропан-1-кар- боновой кислоты.

По окончании хроматографии соединения по примеру 1, позволяющей получить производное структуры 3(Е), было получено 2,8 г остатка, содержащего производное структуры 3(Z), сгущают этот остаток в этиловом эфире уксусной кислоты, удаляют фильтрацией образованный нерастворимый остаток, концентрируют досуха фильтрат перегонкой под уменьшенным давлением и получают остаток, который хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (9-1), и получают 1,0 г (S) вС-циано-3-фе- ноксибензилового эфира (1R, цис) 2,2-диметил 3-(Z) 2-фтор-2-(этокси- карбонил)этенил циклопропан-1-карбо- новой кислоты.

ИК-спектр (хлороформ), см 1730 (карбонил и сопряженный сложный эфир),1620 (этиленовая двойная связь) 1589-1489 (ароматические ядра); 1380 (парные метилы).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), ч. на млн: 1,2-1,32-1,43 и 4,12-4,23 4,35-4,47 (водороды радикала этил- группировки этоксикарбонил); 1,23- 1,27 (водороды парных метилов); 6,2- 6,36 и 6,73-6,9 (водород этиленовой двойной связи); 6,47 (водород на том же углероде, что и группировка - CN) ; 6,9-7,58 (водород ароматических ядер).

Пример 3. (S) об-циано-3-фе- ноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2- диметил 3(Е) -2-хлор-2-(метоксикар- бонил)этенил циклопропан-1-карбоно- вой кислоты.

В раствор 3 г хлорида (1R, цис) 2,2-диметил 3(Е) (2-хлор-2-метокси- карбонилэтил) циклопропан-1-карбоно- вой кислоты в 15 см3 бензола вводят 3 г (S) о(.-циано-3-феноксибензилово- го спирта, вводят при 50 С 1,3 см3 пиридина, перемешивают в течение 15 мин при 5°С, а затем в течение 16ч при 20°С выливают реакционную смесь в смесь воды и соляной кислоты, экстрагируют этиловым эфиром, промывают водой, сушат, концентрируют досуха органический раствор перегонкой под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на силикагеле, элю- ируя последовательно смесью цикло- гексана и этилового эфира уксусной

кислоты (8-2), а затем смесью цикло- гексана и этилового эфира уксусной кислоты (9-1), и получают 2,2 г - (S) dL -циано-3-фенокси бензилового эфира (1R, цис) 2,2-диметил-3(Е) хлор-2$ -(метоксикарбонил)этенил циклопропан- 1-карбоновой кисло ты, oi л 60,5° (к 0,8% бензол). Вычислено, %: С 65,53; Н 5,04; С1 8,05; N 3,18.

С24НагС1Ш5(439,9) Найдено, %: С 65,5; Н 5,2; С1 8,0; N 3,0.

ИК-спектр (хлороформ), см : 1738 и 171,9 (карбонил сложного эфира); 1698 (); 1589-1489 (ароматические ядра); 1390 (парные метилы).

ЯМР-спектрам (дейтерохлороформ), ч.млн: 1,24-1,25. (водороды парных метилов); 1,93-2,07 (водород в положении циклопропана); 2,87-3,01-3,04- 3,18 (водород в положении 3 цикло- пропила); 3,85 (метил метоксикарбо- . нила); 6,35 (водород на том же атоме углерода, что и группировка - ); ,- 6,91-7,5 (водороды ароматических ядер).

Хлорид (1R, цис) 2,2-диметил-З(Е) хлоР ме гоксикарбонил этенил

циклопропан-1-карбоновой кислоты может быть получен следующим образом. Стадия A. (1R, цис) 2,2-Диметил- 3(Е) 2-хлор-2-(метоксикарбонил)

этенил циклопропан-1-карбоновая кис- J лота.

При 20 С в 50 см3 тетрагидрофура- на вводят 12,7 г метоксикарбонилхлор- метилентрифенилфосфорана, 4,85 г

лактона (1R, цис) 2,2-диметил-3-(ди- гидроксиметил)-циклопропан-1-карбо- новой кислоты в растворе в 40 см3 тетрагидрофурана, перемешивают в течение 2 ч при 20°С, нагревают реакционную смесь с обратным холодильником, выдерживают рефпюкс в течение 1 ч, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, прибавляют к остатку этиловый эфир,

удаляют фильтрацией образованное нерастворимое вещество (оксид три- фенилфорфина), концентрируют фильтрат досуха перегонкой под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток

на силикагеле, элюируя смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты (8-2), содержащей 1% уксусной кислоты, и получают 2,2 г (1R, цис) 2,2-диметил 3(Е)-(2-хлор-2-метоксикарбонилэтенил) циклопропан-1-карбоновой кислоты и 3 г (1R, цис) 2,2-диметил 3(Z) (2-хлор-2-метоксикарбонил-эте- нил) циклопропан-1-карбоновой кислоты. .

(1R, цис) 2,2-Диметил (ЗЕ) (2- хлор-2-метоксикарбонилэтенил) цик- лопропан-1-карбоновая кислота имеет следующие свойства.

ИК-спектр (хлороформ), : 3500 (гидроксил карбоксила), 1721, 1713, 1700 (карбонил); 1490-1410 (); 1393-1380 (водороды парных метилов).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), ч.на млн: 1,3-1,32 (парные метилы); 1,87-2,02 (водород в положении I циклопропана); 2,82; 2,97-2,98, 3,13 (в положении 3 циклопропила); 3,82 (водороды метиламегокспкарбонила);

6,72-6,78 (водород этиленовой двойной связи боковой цепи в положении 3 циклопропила); 11 (водород карбоксила) .

(1R, цис) 2,2-Диметил 3(Z) (2- хлор-2-метоксикарбонил-этенил) циклопропан- 1-карбоновая кислота проявляет следующие свойства.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3500 .(гидроксил карбоксила-моно + димер) 1720 (-С-сложный эфир); 1700 (водо- II О

род карбоксила - мономер); 1623 (); 1393-1381 (водороды парных метилов).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), ч. на млн: 1,32-1,35 (водороды парных метилов); 1,95 до 2,5 (водороды в положении 1 и 3 циклопропила); 3,83 (водороды метиламетоксила); 7,28-7,45 (водород двойной связи боковой цепи в положении 3 циклопропила) ; 10,75 (водород карбоксила).

Стадия Б. Хлорид (1R, цис) 2,2- диметил 3(Е) 2-хлор-2-(метоксикар- бонил) этенил циклопропан-; -карбоно- вой кислоты.

Смешивают 2,9 г (1R, цис) 2,2- диметил 3(Е) 2-хлор-2-(метоксикар- бонил)этенил циклопропан-1-карбоно- вой кислоты, 20 см3 изопрена и 10 см3 хлористого тиснила, перемешивают в течение 3 ч при 20 С, удаляют изопрен и хлористый тионил перегонкой под уменьшенным давлением и получают 6 г сырого хлорида (1R, цис) 2,2-диметил. 3(Е) 2-хлор-2(метоксикарбонил) этенил циклопро- пан-1-карбоновой кислоты.

Пример 4. (S) oi -Циано-3-фе- ноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2- диметил 3(Z) 2-бром-2-(пропокси- карбонил)этенил -циклопропан-1-кар- боковой кислоты.

К раствору 2,9 г (1R, цис) 2,2диметил-З(г) 2-бром-2-(пропилокси- карбонил) этенил циклопропан-1-кар- боковой кислоты в 40 см3 хлористого метилена прибавляют 0,9 см3 пиридина, 2,1 г дициклогексилкарбодиимида,

5 перемешивают в течение 15 мин, вводят 2,5 г (S) о/, - циано-3-феноксибен- зила в растворе в 5 см3 хлористого метилена, прибавляют 25 мг 4-диметил- аминопиридина, перемешивают в тече0 ние 2ч, отфильтровывают образовавшееся нерастворимое вещество, концентрируют досуха фильтрат перегонкой под уменьшенным давлением, хро- матографируют остаток на силикагеле,

5 элюируя смесью циклогексан - этило- озый эфир уксусной кислоты (9-1), получают 4,26 г (S) ьЈ -циано-3-фенокси- бензилового эфира (1R, цис) 3(Z) - 2-бром-2-(пропоксикарбонил)этенил

0 циклопропан-1-карбоновой кислоты, Т.пл. 64°С.

Вычислено,%: С 60,95; Н 5,11; N 2,73; Вг 15,6

C26H26BrN05 (512,41) Найдено, %: С 61,1, Н 5,3; 3 N 2,7; Вг 15,5

ИК-спектр (хлороформ), см : 1743-1718 (карбонил сложного эфира и сопряженного сложного эфира);

0 1615 (); 1588-1488 (ароматические ядра); 1390-1380 (парные метилы).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), ч. на млн: 0,88-1,0-1,12 (водороды метила пропила); 1,27-1,32 (водоро5 ды парных метилов); 4,08-4,2-4,32 (водороды в положении 1 пропила); 6,4 (водород на том же углероде как и группировка ); 7,5-7,67 (водород этиленовой двойной связи); 6,90 7,58 (водороды ароматических ядер),

(1R, цнс) 2,2-Диметил-3(г) бром-2-(пропоксикарбонил) этенил циклопропан-1-карбоновую кислоту получают следующим образом.

5 Стадия А. Трет.-бутиловый эфир (1R, цис) 2, 2-диметил-3(г)Г2-бромг 2-(пропилоксикарбонил) этенил цик- лопропаи-1-карбоновой кислоты.

В раствор 28,3 г трет.-бутилового эфира (1R, цис) 2,2-диметил-З- (2-дибромвинил) циклопропан-1-карбо- новой кислоты в смеси 120 см3 тетра- гидрофурана и 120 см3 этилового эфира при 115°С и в течение около 25 мин вводят 50 см3 раствора бутил- лития в гексане, титр 1,6 н., пересмесь, на масляную баню при 120°С, в течение 10 мин, быстро доводят ре акционную смесь до 20 С, прибавляют эфир, промывают водой соединенные органические экстракты, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением и получают 2,9 г (1R, цис) 2,2-диметил-З(Z)

мешивают в течение 15 мин при -115 С, Q бром-2-(пропилоксикарбонил) этеншГ

постепенно прибавляют 10 см3 н-про- пилового эфира хлоругольной кислоты, перемешивают в течение 20 мин при -115°С, а затем в течение 1 ч при -65°С, выливают реакционную смесь в водный раствор первичного фосфата натрия, экстрагируют эфиром, промывают водой соединенные эфирные растворы, сушат их, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, хроматографируют на силикагециклопропан-1-карбоновой кислоты. Пример 5. (S) с -Циано-З- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-З(Е)- 2-бром-2-(пропо- 12 ксикарбонил) этенил циклопропан-1- карббновой кислоты.

К раствору 2,6 г (1R, цис) 2,2- диметил-3(Е)- 2-бром-2-(пропилокси- карбонил) этеншт циклопропан- 1-кар- боновой кислоты в 40 см3 хлористого метилена прибавляют 0,9 см3 пиридина, 2 г дициклогексилкарбодиимида,

20

К раствору 2,6 г (1R, цис) 2,2- диметил-3(Е)- 2-бром-2-(пропилокси- карбонил) этеншт циклопропан- 1-кар- боновой кислоты в 40 см3 хлористого метилена прибавляют 0,9 см3 пиридина, 2 г дициклогексилкарбодиимида,

перемешивают в течение 10 мин, прибавляют 2 г (S) oL -пиано-3-феноксиле, элюируя смесью циклогексан этиловый эфир уксусной кислоты (95-5),

и получают 3,52 г трет.-бутилового

эфира (1R, цис) 2,2-диметил-З(Z) 25 бензинового спирта, перемешивают

бром-2-(пропилоксикарбонил) этенил1в течение 10 мин, прибавляют 25 мг

циклопропан-1-карбоновой кислоты,4-диметиламинопиридина, перемешива-

3,16 г трет.-бутилового эфира (1R,ют 1 ч 30 мин, отфильтровывают обра-

цис) 2,2-диметил 3(Е)(пропилоксикарбонил) этенил циклопропан-1-кар40

30

боновой кислоты.

трет о-Бутиловый эфир (1R, цис). 2,2-диметил 3(Z) 2-бром-(2-пропил- оксикарбонил)этенщ циклопропан-1- карбоновой кислоты обладает следующими свойствами.

ИК-спектр (хлороформ), см : 1715 (); 1616 ()0

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), ч. на млн: 0,9-0,97-1,05 ч. (водоро- ды конечного метила пропила); 1,3- 1,33 (водороды парных метилов); 1,52 (водороды радикала трет.-бутил); 1,88-1,97 и 2,05-2,15-2,24 (водороды в положении 1 и 3 циклопропила); 4,1-4,18-4,26 (водороды метилена в положении 1 пропила); 7,6-7,75 (водород этиленовой двойной связи).

Стадия Б (1R, цис) 2,2-Диметил 3(Z)- 2-бром-2-(пропилоксикарбонил)- этенил циклопропан-1-карбоновая кислота.

В раствор 3,45 г трет.-бутилового эфира (1R, цис) 2,2-диметил-З(Z) 2- бром-2-(пропилоксикарбонил) этенил циклопропан-1-карбоновой кислоты в 35 см3 толуола вводят 0,35 г моно- гидратной п-толуолсульфокислоты, ставят колбу, содержащую реакционную

зованныи нерастворимый осадок, концентрируют досуха фильтрат перегонкой под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесь циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (95-5), получают 0,743 г целевого сложного эфира и 3,64 г смеси, которую растворяют в горячем виде в четырех объемах изопропилового эфира, перемешивают при 20°С, отсасывают образовавшийся осадок, сушат его, соединяют с 0,743 г полученного продукта и собирают 2,32 г (S)«L-циано-3-фенокси- бензилового эфира (1R, цис) 2,2-диметил-З (Е)- 2-бром-2-(пропоксикар- . бонил) этенил циклопропан-1-карбоно- вой кислоты, Т.пл. 68 С.

Вычислено, %: С 60,95; Н 5,11; N 2,73; Вг 15,6

50

C26H2 BrN05 (512,41)

Найдено, %: С 61; Н 5,1; N 2,5; Вг 15,5.

ИК-спектр (хлороформ): см : 1737 (карбонил сложного эфира); 1705 (карбонил сопряженного сложного эфира); 1605-1610 (); 1585- 1485 (ароматические ядра).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), ч.на млн: 0,88-1,0-1,12 (водороды метила -пропоксила); 1,22-1,23 (во-

смесь, на масляную баню при 120°С, в течение 10 мин, быстро доводят ре акционную смесь до 20 С, прибавляют эфир, промывают водой соединенные органические экстракты, сушат, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением и получают 2,9 г (1R, цис) 2,2-диметил-З(Z)- 2бром-2-(пропилоксикарбонил) этеншГ

бром-2-(пропилоксикарбонил) этеншГ

циклопропан-1-карбоновой кислоты. Пример 5. (S) с -Циано-З- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-З(Е)- 2-бром-2-(пропо- ксикарбонил) этенил циклопропан-1- карббновой кислоты.

К раствору 2,6 г (1R, цис) 2,2- диметил-3(Е)- 2-бром-2-(пропилокси- карбонил) этеншт циклопропан- 1-кар- боновой кислоты в 40 см3 хлористого метилена прибавляют 0,9 см3 пиридина, 2 г дициклогексилкарбодиимида,

перемешивают в течение 10 мин, прибавляют 2 г (S) oL -пиано-3-фенокси0

0

$

зованныи нерастворимый осадок, концентрируют досуха фильтрат перегонкой под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя смесь циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (95-5), получают 0,743 г целевого сложного эфира и 3,64 г смеси, которую растворяют в горячем виде в четырех объемах изопропилового эфира, перемешивают при 20°С, отсасывают образовавшийся осадок, сушат его, соединяют с 0,743 г полученного продукта и собирают 2,32 г (S)«L-циано-3-фенокси- бензилового эфира (1R, цис) 2,2-диметил-З (Е)- 2-бром-2-(пропоксикар- бонил) этенил циклопропан-1-карбоно- вой кислоты, Т.пл. 68 С.

Вычислено, %: С 60,95; Н 5,11; N 2,73; Вг 15,6

0

C26H2 BrN05 (512,41)

Найдено, %: С 61; Н 5,1; N 2,5; Вг 15,5.

ИК-спектр (хлороформ): см : 1737 (карбонил сложного эфира); 1705 (карбонил сопряженного сложного эфира); 1605-1610 (); 1585- 1485 (ароматические ядра).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), ч.на млн: 0,88-1,0-1,12 (водороды метила -пропоксила); 1,22-1,23 (во-

дороды парных метилов); 1,92-2,06 (водород в положении 1 циклопропи- ла); 4,08-4,18-4,28 (водороды метилена в положении 1 пропила); 6,38 (водород на том же углероде, что и ); 6,9 до 7,51 (водород этиленовой двойной связи); 6,92-7,6 (водороды ароматических ядер).

(IR-цис) 2,2-Диметил-З(Е)- 2-бром 2-(пропоксикарбонил) этенил циклопропан- 1-карбоновая кислота может быть получена следующим образом.

К раствору 3,1 г трет.-бутилового эфира (1R, цис). 2,2-диметил-З(Е) бром-2-(пропоксикарбонил) этенил циклопропан- 1-карбоновой кислоты, полученного одновременно с изомером 3(Z) в стадии А приготовления соответствующей кислоты 3(Z) примера 4, в 31 см3 толуола, прибавляют 0,5 г моногидратной п-толуолсульфокислоты, ставят колбу, содержащую реакционную смесь, на масляную баню при 120 в течение 15 мин, а затем быстро доводят температуру реакционной смеси до 20°С, экстрагируют эфиром, промывают водой органические экстракты, сушат их, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением и получают 2,6 г (1R, цис) 2,2-диметил-З (Е)2-бром-2-(пропоксикарбо- нил) этенил циклопропан-1-карбоновой кислоты.

Пример 6„ (1R, цис) 2,2-Ди- метил-3(Е)- 2-фтор-2-(этоксикарбо- нил) этенил циклопропан-1-карбоновая кислота.

(1R, цис) 2,2-Диметил-3(Е, Z) 2-фтор-2-(этоксикарбонил)этенил циклопропан- 1-карбоновую кислоту получают исходя из 12,2 г лактона (1R, цис) 2,2-диметил-З-(дигидроксиметил) ддиклопропанкарбоновой кислоты, действуя как и в примере 1, но заменяя хроматографию, указанную в примере 1 хроматографией на силикагеле, причем элюируют смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (75- 25), а затем смесью в отношении (50-50), и получают 14,5 г (1R, цис) 2,2-диметил-З(Е) (2-фтор-2(этокси- карбонил)этенил) циклопропан-1-карбоновой кислоты.

42,5 (к 1%, хлороформ),

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), ч. на млн: 1,28 (водороды парных метилов); 1,23-1,35-1,47 и 4,13-4,25 4,37-4,48 (водороды этила этоксикао

0

0

5

0

5

0

5

бонила) ; 1,82-1,97 (водород в положении 1 циклопропила); 2,75-2,9-3,05 (водород в положении 3 циклопропила); 6,12-6,28-6,47-6,63 этиленовый водород ( H Гц, соответствующие производному цис); 11,28 (водород карбоксила),

Пример 7. (1R, цис) 2,2- Диметил-3-(2) 2 фтор-2-(этоксикар- бонил)этенил циклопропан-1-карбоновая кислота.

Продолжая хроматографию примера 65 получают 4,64 г (1R, цис) 2,2-диме тил-3(Z) 2-фтор-2-(этоксикарбонил)- этеншГ циклопропан-1-карбоновой кислоты.

Этерификацией (S) с -циано-3-фе- ноксибензиловым спиртом кислоты Е и Z получают сложные эфиры примеров 1 и 2.

Пример 8. (S) об -Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2™ диметил 3(Z) 2-фтор-2-(этоксикарбонил) этенил циклопропан-1-карбоновой кислоты.

К раствору 4,9 (1R, цис) 2,2-диме- тил 3(Z) . 2-фтор-2-(этоксикарбонил )э тенил} циклопропан-1-кар б о нов о и кислоты в 39 см3 хлористого метилена прибавляют 1,9 см3 пиридина, 4,8 г дициклогексилкарбодиимида, перемешивают, вводят раствор 5,3 г (З)сб-ци- ано-3-феноксибензилового спирта в 9,8 см3 хлористого метилена, перемешивают в течение 2ч, прибавляют 30 мг 4-диметиламинопиридина, перемешивают в течение 2 ч, охлаждают до О С, отфильтровывают образованное нерастворимое вещество, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя последовательно смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (9-1), а затем смесью хлористый метилен - петролейный эфир (кип. 35-70 С) (6-4) , и получают 6,73 г (S)oЈ -циано- 3-феноксибензилового эфира (1R, цис) 2s2-диметил-З-(г)- 2-фтор-2-(этокси- , карбонил) этенил циклопропан-1-карбоновой кислоты, проявляющего те же физические свойства, что и соединение примера 2.

Действуя как и в примере 1, но исходя из соответстующих спиртов, были приготовлены продукты, приведенные -в примерах 9, 10, 11 и 12,Пример 9. (К)З-Этинил-З- феноксифенипметиловый эфир (1R, цис/ &Е) 2,2-диметил-З- 2-фтор-2- (этоксикарбонил) этеншЛпиклопро- панкарбоновой кислоты. Выход 72%.

iXj +40°± 1е,5 (к 10% СНС1

Пример 10. (R) (3-Фенокси- фенил)-этиловый эфир (1R, цис/дЕ) 2,2-диметил-З 2-фтор-2-этоксикарбо- нилэтеншГ} цикпопропанкарбоновой кислоты Выход 81%.

М +94°5 ± 2,° 5 (к 0,5% (СНС1).

Пример 11. (S)oi-Циано-3- фенокси-4-фторбензиловый эфир (1R, цис/ &Е) 2,2-диметил-3- 2-фтор-(это ксикарбонил)этенил циклопропан-1- карбоновой кислоты.

И0 +50 ± 2°, 5 (к 0,5% СНС1,).

Пример 12. 3-Феноксибензил вый эфир (1R, цис/ ДЕ) 2,2-диметил 3 2-фтор-2-(этоксикарбонил)этенил - циклопропан-1-карбоковой кислоты.

ИК-спектр, 1725 сложньй эфир; 1655 ( сопряженный сложный эфир, сопряженный); 1588-1489 (ароматические), 1390-1380 (парн.ди метил)о

Пример 13. (S) о -Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, транс) 2,2-диметил-3 Г(йЕ)-2-фтор-3-этокси- пропенил циклопропанкарбоновой кислоты

i

Действуя как и в примере 1, но

исходя из (1R, транс) 2,2-диметил- 3Ј&Е-2-фтор-3-оксо-3-этоксипропе- нил циклопропанкарбоновой кислоты и (S) oi-циано-З-феноксибензилового спирта, получают целевой продукт.

JD -33°,5 ± 2,5° (к 0,5% ОТСЦ).

(1R, транс) 2,2-Диметил 3 ( &Е)- 2-фтор-З-оксо-З-этоксипропенилЗ цик лопропанкарбоновая кислота была получена следующим образом

При 2-10°С в течение 30 мин к суспензии, содержащей 60 см3 1,2- диметоксиэтана и 2,6 г 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле, прибавляют раствор, содержащий 7,7 г этилового эфира диэтилфосфонофтор- уксусной кислоты, полученного по известному способу, 60 см3 1,2-ди- метоксиэтана и 4 г (1R, транс) 2,2- диметил-3-формилциклопропан карбо- новой кислоты

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Выдерживают перемешивание в течение 15 мин при 5 С, а затем 3 ч при комнатной температуре. Получают раствор, который выливают на водный раствор первичного фосфата натрия при 5 С и перемешивают в течение 10 мин. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют досуха при 40 С под уменьшенным давлением Получают 6,5 г масла, которое хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью гексан - этиловый эфир уксусной кислоты - уксусная кислота (70-30-1). Таким образом получают 4 г целевого продукта.

Пример 14. (S) ci-Циано-З- феноксибензиловый эфир (1R, транс) 2,2-диметил 3 С(&Е) 2-фтор-З-оксо- 3-метоксипропенил циклопропанкарбоновой кислоты.

Стадия A. (S)&i-Циано-3-фенокси- бензиловый эфир (1R, транс) 2,2- диметил-3- Ј( АЕ) 2-фтор-З-оксо-З- гидроксипропеншт циклопропанкарбоновой кислоты

К раствору, содержащему 1 г (S) еЈ-циано-3-феноксибензилового эфира (1R, транс) 2,2-диметил-3- X ДЕ) 2-фтор-З-оксо-З-этоксипропе- нил циклопропанкарбоновой кислоты, 1 см3 воды и 4 см3 диоксана, прибавляют 50 мг моногидратной паратолуол- сульфокислоты. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч и доводят досуха при комнатной температуре под уменьшенным давлением. Остаток забирают хлористым метиленом, промывают его водой и сушат. Доводят досуха и получают 1,1 г масла, которое хроматографируют на двуокиси кремния, элю- ируя смесью гексан - этиловый эфир уксусной кислоты - уксусная кислота (60-40-1). Таким образом получают 280 мг целевого продукта.

Стадия Б. (S) oi-Циано-З-фенокси- бензиловый эфир (1R, транс) 2,2-ди- метил-3-Ј( &Е)2-фтор-3-оксо-3-ме- токсипропеншт циклопропанкарбоновой кислоты.

При температуре, находящейся между +5 и 10°С, к 2 см3 раствора хлористого метилена, содержащего 860 мг полученного в стадии А продукта, прибавляют легкий избыток диазомета- на, растворенного в хлористом метилене. Выдерживают перемешивание

151473707

15 мин при 5°С, а затем 30 мин при комнатной температуре. Прибавляют несколько капель уксусной кислоты. Доводят досухао Таким образом получают 950 мг масла, которое хромато- (Графируют на двуокиси кремния, элю- ируя смесью гексан - этиловый эфир уксусной кислоты (85-15). Получают 700 мг целевого продукта

MD -31° + 2,5° (к 0,25% СНС1,).

Пример 15, (S) cxL -Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, транс) 2,2-диметил 3(&Z) 2-фтор-З-оксо- 3-этоксипропенил цикл опропанкар бонов ой кислоты.

Действуя как и в примере 1, но исходя из (1R, транс). 2,2-диметил16

ченного в стадии А продукта получают целевой продукт,

D -2,5° ±2° (к 0,4% СНС1 )

5 Пример 17. (S)ei Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-3(& Z) 2-фтор-З-оксо- трет.бутоксипропенил циклопропан- карбоновой кислоты,

JQ В течение 2 ч выдерживают при перемешивании 2,3 г (S) «Ј -циано-3-фе- ноксибензилового эфира (1R, цис) 2,2- диметил-3 | 2-фтор-3-оксо-3 гидрокси- (Z) пропенил циклопропанкарбоновой

J5 кислоты, 15 см3 этилового эфира уксусной кислоты и 2,4 г трет.-бутилового эфира N-(1-метилэтил)-К (1- метилэтил)карбамимидокислоты. Отфильтровывают, доводят фильтрат до3 (Z) 2-фтор-З-оксо-З-этоксипропе- 2Q суха и получают 2,6 г продукта, ко

нил циклопропанкарбоновой кислоты и (S) оЛ-циано-3-фенокси-бензилового

торые очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюент н-гексан - изопропиловый эфир (8-2) под давлением азота. Получают 2,2 г продукта, 25 которые перекристаллизуют в изопропи- ловом эфире Получают 1,4 г целевого продукта плавящегося при 103°С.

oQir + 2,50 ± 3° (к 0,2% СНС13). трет.-Бутиловый эфир М-(1-метил- С обратным холодильником нагре- 30 этил-N -(1-метилэтил)карбамимидокис

спирта, получают целевой продукт

Мл +15° ±2° (к 0,5% СНС1Э). (1R, транс) 2,2-Диметил-З ( AZ) 2-фтор-З-оксо-3-этоксипропенил цикло- пропанкарбоновая кислота была получена следующим образом.

вают в течение 1 ч смесь, содержащую 4 г (1R, транс) 2,2-диметил-З-фор- милциклопропан карбоновой кислоты и 7 г соли натрия диэтилового эфира оксалофторуксусной кисдрты. Доводят температуру до комнатной, выливают на насыщенный раствор первичного фосфата натрия при 0-5 С„ Экстрагируют эфиром, промывают водой и сушат. Получают 8,2 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью гексан - этиловьй эфир уксусной кислоты - уксусная кислота (70-30-1). Выделяют 4,3 г целевого продукта.

Пример 16. (S)oi-циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, транс) 2,2-диметил-З Ј( A Z) 2-фтор-З-оксо-З- гидроксипропенщт циклопропанкарбоновой кислоты.

Действуя как и в примере 14, стадия А, но исходя из продукта (S)oi- циано-3-феноксибензилового эфира

35

лоты был получен следующим образом

Перемешивают 98,7 г N,N -диизо- пропилкарбодиимида и 57,9 г трет,- бутштового спирта в присутствии 5 г монохлорида меди в течение четырех с половиной дней при комнатной тем пературе. Получают 117,7 г целевог продукта после перегонки реакционно смеси при давлении 9 мм рт.ст. (и 74 С под давлением 9 мм рт„ст.

Пример 18. (S) ci-Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-3-Ј( AZ) 2-фтор-З-оксо- 3-(1,1,1,3,3,3-гексафтор) изопропок дЈ) си н-пропенилД циклопропанкарбоново кислоты.

о

При 5 -10 С и в течение 10 мин вводят раствор, содержащий 0,6 г дициклогексилкарбодимида, 21 мг 4-диметиламинопиридина и 5 см3 хло40

50

ристого метилена, в раствор, содержащий 1,1 г (S) dL -циано-3-фенокси- бензилового эфира (1R, цис) 2,2-диметил- 3-Ј2-фтор-3-оксо-3-гидрокси- (Z)пропенил циклопропанкарбоновой

(1R, цис) 2,2-диметил-3(i Z) 2-фтор2-этоксикарбонилэтенил циклопропанкарбоновой кислоты, получают целевой кислоты, 5 см3 хлористого метилена

продукт.

Стадия Б. Действуя как и в примере 14, стадия Б, но исходя из полуи 0,5 см3 1,1,1,3,3,3-гексафторпро- пан-2-ола. Фильтруют, доводят филь рат досуха, хроматографируют получе

16

ченного в стадии А продукта получают целевой продукт,

D -2,5° ±2° (к 0,4% СНС1 ).

Пример 17. (S)ei Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-3(& Z) 2-фтор-З-оксо- трет.бутоксипропенил циклопропан- карбоновой кислоты,

В течение 2 ч выдерживают при перемешивании 2,3 г (S) «Ј -циано-3-фе- ноксибензилового эфира (1R, цис) 2,2- диметил-3 | 2-фтор-3-оксо-3 гидрокси- (Z) пропенил циклопропанкарбоновой

кислоты, 15 см3 этилового эфира уксусной кислоты и 2,4 г трет.-бутилового эфира N-(1-метилэтил)-К (1- метилэтил)карбамимидокислоты. Отфильтровывают, доводят фильтрат досуха и получают 2,6 г продукта, ко

5

лоты был получен следующим образом.

Перемешивают 98,7 г N,N -диизо- пропилкарбодиимида и 57,9 г трет,- бутштового спирта в присутствии 5 г монохлорида меди в течение четырех с половиной дней при комнатной температуре. Получают 117,7 г целевого продукта после перегонки реакционной смеси при давлении 9 мм рт.ст. (и 74 С под давлением 9 мм рт„ст.

Пример 18. (S) ci-Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-3-Ј( AZ) 2-фтор-З-оксо- 3-(1,1,1,3,3,3-гексафтор) изопропок™ Ј) си н-пропенилД циклопропанкарбоновой кислоты.

о

При 5 -10 С и в течение 10 мин вводят раствор, содержащий 0,6 г дициклогексилкарбодимида, 21 мг 4-диметиламинопиридина и 5 см3 хло0

0

ристого метилена, в раствор, содержащий 1,1 г (S) dL -циано-3-фенокси- бензилового эфира (1R, цис) 2,2-диметил- 3-Ј2-фтор-3-оксо-3-гидрокси- (Z)пропенил циклопропанкарбоновой

кислоты, 5 см3 хлористого метилена

кислоты, 5 см3 хлористого метилена

и 0,5 см3 1,1,1,3,3,3-гексафторпро- пан-2-ола. Фильтруют, доводят фильтрат досуха, хроматографируют полученный остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью гексан - этиловый эфир уксусной кислоты (9-1) и действуя под давлением азота. Таким образом получают 750 мг целевого продукта.

MD 18,5° + Г (к 1% бензол) .

Пример 19. (S)ci -Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-З- 2-фтор-З-оксо-З-ме- токси (Е) пропенил циклопропанкарбОНОВОЙ КИСЛОТЫо

Стадия A. (S) оЈ-Циано 3-фенокси- бензовый эфир (1R, цис) 2,2-диметил- 3- 2-фтор-3-оксо-3-гидрокси(Е)пропенил цикл опропанкарбоновой кислоты.

Нагревают с обратным холодилъни- IKOM в течение 24 ч раствор, содержащий 2,5 г (S) оЈ-циано-3-феноксибен- зилового эфира (1R, цис) 2,2-диметил-З- (Е) 2-фтор-2-этоксикарбонил- этенил}циклопропан-1-карбоновой кислоты, 10 см3 диоксана, 2,5 см3 воды и 1 г моногидратной п-толуолсулъфо- кислоты. Дают остынуть до комнатной температуры, разбавляют хлористым метиленом и промывают водой. Сушат органический слой, фильтруют его и концентрируют фильтрат под уменьшенным давлением. Полученный остаток хроматографируют, элюируя смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты - уксусная кислота (60-40г-1) Таким образом получают целевой продукт (980 мг).

Стадия Б. (S) | Ј-Циано-3-фенокси- бензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-З- 2-фтор-З-оксо-З(-метокси(Е)- пропенил циклопропанкарбоновой кислоты.

Действуют как и в примере 14, стадия Б, но исходя из (S) ei-циано- 3-феноксибензилового эфира (1R, цис) 2,2-диметил-3- 2-фтор-3-оксо-3-гид- рокси(Е)пропенил циклопропанкарбоно- вой кислоты, и получают целевой продукт, т.пл. 70 С.

etJa, +52° ± 1,5° (к 1% СНС19)

Действуя, как и в предыдущем примере, но исходя из соответствующих спиртов, были получены следующие продукты.

Пример 20. (S) oi-Циано-З- феноксибецзиловьй эфир (1R, цис) 2,2-диметил-З- 2-Атор-3-оксо-н-про- пилокси(Е)пропенил циклопропан кар- боновой кислоты

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

MD +38,5° ±2° (к 0,7% СНС1,).

Пример 21. (S)oi -Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2- диметил-3- ( А Е) 2-фтор-З-оксо-З- трет.-бутоксипропенил циклопропанкарбоновой кислоты.

Действуя как в примере 17, но исходя из (S)oi-циано-З-феноксибензи- лового эфира (1R, цис) 2,2-диметил- 3 2-фтор-3-оксо-3-гидрокси(Е)пропенил циклопропанкарбоновой кислоты и трет т-бутилового эфира N-(1метил- этил) N-(1-метилэтил) карбамимидокислоты, получают целевой продукт (выход 61%).

+26,5° (к 0,25% СНС13).

Пример 22о (S)oi -Циано-3- феноксибензиловЫй эфир (1R, цис) 2,2-диметил Ч hE) 2-фтор-З-оксо- 3(1,1,1,3,3,3-гексафтор)изопропокси - н-пропенил циклопропанкарбоновой кислоты.

Действуя как и в примере 14, ста- .дия Б, но исходя из (S) оС -циано-3- феноксибензилового эфира (1R, цис 2,2- диметил-3- 2-фтор-З-оксо-З-гидро- кси(Е)пропенил1 циклопропанкарбоновой кислоты и 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан- 2-ола, получают целевой продукт.

Мл +21° ±2° (к 0,5% CHClj).

Пример 23. (S)oi -Дианэ-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2- диметил- 3- 2-фтор-3-оксо-3-изопро- пилокси(Е)пропенил циклопропанкарбо- новой кислоты,Мл +46 ±1° (к 1% CHClj).

Пример 24. (S)ei -Циано-3- феноксибензиловьй эфир (1R, цис) 2,2-диметил-3-Ј2-фтор-3-оксо-3-цикло- пропилокси (Е) пропенил циклопропанкарбоновой кислоты. Т.пл. 50°С.

Ив +35° ±1° (к 1,3% СНС1}).

Пример 25. (S)ci-Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис)л 6 2,2-диметил-3- 2-фтор-3-оксо-3-(р - метоксиэтокси)пропенил циклопропанкарбоновой кислоты.

MD 47° ± 2,5° (к 0,5% CHC1S).

Пример 26. (S) oi. -Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2- диметил-3-(А 2) 2-фтор-З-оксо-З-ме- токсипропенил циклопропанкарбоновой кислоты.

Стадия A. (S) od.-Цианометафенокси- бензиловый эфир (1R, транс) 2,2-диметил- зЈ( Z) 2-фтор-З-оксо-3-гидроксипропеншГ циклопропанкарбоновойкислоты.

Действуя, как и в примере 14, стадия А, но исходя из соответствующего сложного эфира ( A Z), был получен целевой продукт.

Стадия Б. (S)ot-Циано-З-феноксибе зиловый эфир (1R, транс) 2,2-диметил-З- Ч UZ) 2-фтор-З-оксо-З-мето- ксипропенил циклопропанкарбоновой кислоты.

Действуя как в примере 14, стадия Б, но исходя из полученного в стадии А продукта, был получен целевой продукт.

+15,5° ± 2,5° (к 0,3% СНС1,).

Пример 27, (S) oi -Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-З ( & Z) 2-хлор-2-метокси карбонилэтенилЗциклопропанкарбоковой кислоты.

Действуя, как и в примере 1, но исходя из (1R, цис) 2,2-диметил 3 ( UZ) 2-хлор-2-метоксикарбонилэте- нил Циклопропанкарбоновой кислоты и (S) сЈ -циано-3-феноксибензилового спирта, получают целевой продукт.

D 62,5° ± 1,5° (к 1% бензол) .

Пример 28. (S) 2-Метил-4- оксо-3-(2-пропенил)-2-циклопентен- 1-иловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил- -3 ( & Е) 2-хлор-2-метоксикарбонил- этенил циклопропан карбоновой кислоты.

Продукт получают, как и предыдущий продукт, исходя из хлорида (1R, цис) 2,2-диметил-З(Z) 2-хлор-З-ме- токсикарбонилэтенилЗ циклопропанкар- боновой кислоты и (4S) гидрокси-3- метил-2-(2-пропенил)2-циклопентен-1она.

зол)

Мл8 -15° ± 4° (к 0,25% бенЯМР (CDC1,), ч. на млн: 1,28 и 1,3 (Н метилов в 2); 3,8 (); 2,02 (Н HjC ; 6,8-7(этилено- 50

О

вый Н, на углероде в 1 радикала 2-метоксикарбонилэтенил).

Пример 29. (1S) 2-Метил-4- оксб-3-(2-пропенил)-2-циклопентен- 1-иловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

3- (Z) 2-хпор-2-метоксикарбонилэте- ншт циклопропанкарбоновой кислоты.

Целевой продукт получают исходя из хлорида (1R, цис) 2,2-диметил-З- Ј(Z) 2-хлор-2-метоксикарбонилэте- нил циклопропанкарбоновой кислоты и (3S) гидрокси-3-метил-2-(2-пропе- яил) -2-1п-пшопентен-1 -она.

Ив +27° ± 2,5° (к 0,3% СНС13).

Пример 30„ (S) bt -Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-З Ј(Е) З-оксо-2-хлорэто- ксипропенил циклопропанкарбоковой кислотыо

Действуя как и в примере 1, но исходя из (1R, цис) 2,2-диметил-З (Е) З-оксо-2-хлор-З-этоксипропенил циклопропанкарбоновой кислоты и (S) oi -циано-3-феноксибензилового спирта, получают целевой продукт.

+19° ±2° (к 1% СНС13).

(1R, цис) 2,2-Диметил-З(З-оксо- 2-хлор-З-этоксипропенил) циклопро- панкарбоновую кислоту (изомеры Е и Z) получают следующим образом

Стадия А Этоксикарбоницхлорме- тилентрифенилфосфоран,

При около 2°С приготовляют раствор 4 г хлора в 80 см3 хлороформа0 Прибавляют 20 г этоксикарбонилмети- лентрифенилфосфорана в 40 см3 хлороформа. Дают температуре подняться до комнатной и доводят досуха под уменьшенным давлением. Получают масло, которое растворяют в 70 см3 хлористого метилена, промывают раствором 6,1 г карбоната натрия в 40 см3 воды, а затем водой. Сушат и доводят .досуха0 Получают 18,9 г целевого продукта. Т.пл. 116-118°С.

Стадия Б. (1R, цис) 2,2-Диметил- 3(3-оксо-2-хлор-3-этоксипропенил)- циклопропанкарбоновая кислота (изомеры Е и Z) .

6,9 г лактона (1R, цис) 2,2-диме- тил-3-дигидроксиметил циклопропан- 1-карбоновой кислоты в 100 см3 тет- рагидрофурана прибавляют к раствору, содержащему 18,9 г полученного в стадии А продукта в 200 см3 тетра- гидрофурана. Полученный раствор перемешивают -в течение 6 ч 30 мин при комнатной температуре, отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. Получают масло, которое забирают в 50 см3 этилового эфира, перемешивают при 0°С, фильтруют, промывают эфиром полученный осадок и доводят досуха фильтрат. Получают 22,2 г целевого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты - уксусная кислота (75-25-1). Таким образом получают 3,58 г целевого продукта в виде изомера Е:

ЯМР (CDC13), ч.на млн: 1,3 и 1,3 И метилов в 2 циклопропана); 1,89- 2,02 (Н углерода в 1 циклопропана); 2,85 до 3,05 (Н углерода в 3 циклопропана); 6,78-6,95 (Н углерода в 1 радикала пропенил), а также 2,34 соответствующего продукта Z ЯМР (CDC1,), ч.на млн: 1,33 и 1.36 (Н мтилов в 2); 1,86-2,1 (Н углерода в 1 циклопропана); 2,93 до 2,53 (Н углерода в 3 циклопропана).

Пример 31. (S) oi-Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-З (Z) 2-хлор-З-оксо-З- этоксипропеншт циклопропанкар боково кислоты.

Действуя как и в примере 1, но исходя из (1R, цис) 2,2-диметил-З (Z) З-оксо-2-хлор-З-этоксипропенил циклопропанкарбоновой кислоты и (S) сЈ-циано-3-феноксибензилового спирта, получают целевой продукт.

О +21,5° + 2,5° (к 0,3% СНСЦ).

Пример 32. (S) «L-Циано-СЗ- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил 3 (Е) З-оксо-2-хлор-З- пропоксипропенил циклопропанкарбоновой кислоты.

Действуя как в примере 1, но исходя из (1R, цис) 2,2-диметил-З (Е) 3-оксо-2-хлор-3-пропоксипропеншГ циклопропанкарбоновой кислоты и (S)ci-циано-3-феноксибензилового спирта, получают целевой продукт.

+24,5° + 2° (к 0,4% СНСЬ) .

ОК/цис) 2,2-Диметил-З (Е) 3-ок- со-2-хлор-2-пропоксипропенил циклопропанкарбоновая кислота была получе- на следующим образом.

Стадия А. Пропоксикарбонилхлор- метилентрифенилфосфоран.

Действуя как для приготовления (1R, цис) 2,3-диметил-3 (Е) 3-оксо- 2-хлор-З-этоксипропенил циклопропанкарбоновой кислоты, пример 30, стадия А, но исходя из пропоксикарбонил0

5

0

метилентрифенилфосфорана, получают целевой продукт.

Стадия Б. (1R, цис) 2,2-Диметил- 3 (Е) З-оксо-2-хлор-З-пропоксипро- пенил циклопропанкарбоновая кислота.

Действуя как для приготовления (1R, цис) 2,2-диметил-З рЕ) 3-оксо- 2-хлор-З-этоксипропешш циклопропанкарбоновой кислоты, пример 30 (стадия Б), исходя из продукта, псгтучен- ного в стадии А, получают целевой продукт, а также соответствующий изомер Д Z.

Пример 33. (S) d, -Цианофеног ксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2- диметил-З (Z) З-оксо-2-хлор-З-про- поксипропеншГ) циклопропанкарбоновой кислотыо

Действуя как и в примере 1, но исходя из (1R, цис) 2,2-диметил-З (Z) З-окео-2-хлор-З-пропоксипропе- ншГ} циклопропанкарбоновой кислоты и (S)&L-циано-3-феноксибензилового спирта, получают целевой продукт.

Мд +22°5 ±2° (к 0,7% СНС1).

Пример 34о (S)oi -Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил 3Ј(Е) 3-оксо-3-трет.бу- токси-2- хлор-пропенжГ циклопропанкарбоновой кислоты.

Действуя как и в примере 1, но исходя из (1R, цис) 2,2-диметил-З - (Е) 3 -оксо-З-трет.-бутокси-2-хлор- пропеншГ циклопропанкарбоновой кислоты и (S)oi-циано-3-феноксибензи- лового спирта, получают целевой продукт.

5

0

0

5

5

М.р +30°5 ± 2° (к 0,7% СНС15).

(1R, цнс) 2,2-Диметил-З-оксо-З- трет. -бутокси-2-хлорпропеншщиклопро- пан-карбоновая кислота (изомеры Ей Z) была получена следующим образом.

Стадия А. трет.-Бутоксикарбонил- хлорметилентрифенилфосфоран.

Действуя как это указано выше (пример 30, стадия А), исходя из трет.-бутоксикарбонилметилентрифе- нилфосфоран, был получен целевой продукт. ТсПЛ.-160°С.

Стадия Б. Кислота UE + кислота u Z.

Действуя, исходя из продукта, полученного в стадии А, как это было указано в приготовлении, данном после примера 30, стадия Б, была получена (1R, цис)2,2-диметил-З (Е) З-оксо-3-трет.-бутокси-2-хлор- проленилДциклопропанкарбоновая кислота, т.пл. 65аС, а также соответствующий изомер (Z) , т.пл. 50°Cv Пример 350 (S)ei -Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-3 (Z) 2-бром-3-оксо-3- метоксипропенил циклопропанокарбоно- вой кислоты.

Действуя как это указано в примере 1, но исходя из (1R, цис) 2,2-диметил 3 С2-бром-3-оксо-3-метокси(г) пропеншГ циклопропанкарбоновой кислоты и (S)oi-циано-3-феноксибензило- вого спирта, получают целевой продукт.

Мг +29% 5 + 2, 5° (к 0,5% СНС1,)с

(1R, цис) 2,2-Диметил-З- 2-бром- З-оксо-3-метокси(г)пропенил цикло- пропанкарбоновую кислоту получают следующим образомо

Стадия А. трет.-Бутиловый эфир (1R, цис) 2, 2-диметил-З- 1,2-(ди- бром RS) З-оксо-3-метоксипропил циклопропанкарбоновой кислоты.

13,3 г трибромида пиридиния вво- .дят в раствор, содержащий 8,07 г трет.-бутилового эфира (1R, цис) 2,2-диметил-З- 2-метоксикарбонил(Е) этенил циклопропанкарбоновой кислоты и 50 см3 диметилсульфоксида. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 3 ч 30 мин и затем выливают ее в ледяную воду. Экстрагируют хлористым метиленом. Соединяют органические слои, сушат их и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 14,3 г масла, которое хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью гексан - этиловый эфир уксусной кислоты (9-1). Получают 4,3 г целевого продукта.

Стадия Б, трет.-Бутиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-З- 2-бром-З- оксо-3-метокси)пропенил циклопропанкарбоновой кислоты.

К раствору, содержащему 40 см3 бензола и 4,2 г трет.-бутилового эфира (1R, цис) 2,2-диметил-З- 1,2 (дибром RS) З-оксо-3-метоксипропил циклопропанкарбоновой кислоты, прибавляют 4 см3 триэтиламина. Реакционую смесь перемешивают в течение 6 ч ЗО мин при 22-24° С. Разбавляют эфиром, промывают раствором первич0

5

0

5

0

5

ного фосфата натрия, а затем водой. Сушат, концентрируют при 40 С под уменьшенным давлением. Таким образом получают 3,3 г целевого продукта.

Стадия Во (1R, цис) 2,2-Диметил- 3- 2-бром-3-оксо-3-MeTOKcn(Z)npone- нил циклопропанкарбоновая кислота,

Нагревают с обратным холодильником смесь, состоящую из 3,3 г полученного в стадии Б продукта, 30 см3 толуола и 0,33 г п-толуолсулъфокис- лоты„ Выдерживают при рефлюксе до окончания газового выделения. Охлаждают до 20 С, разбавляют этиловым эфиром, промывают водой. Сушат и концентрируют при 40°С под уменьшенным давлением. Таким образом получают 2,9 г целевого продукта.

Пример 36. (S) Ј -Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-З Ј(Е + Z) З-оксо-3-мето- кси-2-бромпропенил циклопропанкарбоновой кислоты.

Действуя как и в примере 1, но исходя из (1R, цис) 2,2-диметил-З- Ј2-бром-3-оксо-3-метокси(Е)пропенил циклопропанкарбоновой кислоты и -циано-3-феноксибензилового спирта, получают целевой продукт.

Йв +9°5 ± 2,5° (к 0,3% СНС13)о

(1R, цис) 2,2-Диметил-3-Ј2-бром- 3-оксо-3-метокси(Е)пропенил цикло- пропанкарбоновую кислоту получают следующим образом.

Стадия А. трет.-Бутиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-З- 2-бром-З- оксо-З-метокси(Е)пропенил циклопропанкарбоновой кислоты.

К смеси, содержащей 120 см3 хлористого метилена, 6,7 г трет-бути- левого эфира (1R, цис) 2,2-диметил ,2(дибром RS)З-оксо-3-метоксипро- пил циклопропановой кислоты и 120 мг цетавлона (триметилцетиламмонийбро- мид), прибавляют 100 см3 50%-ного раствора едкого натра. Реакционную смесь перемешивают в течение 4ч. Разбавляют прибавкой 100 см3 хлористого метилена и декантируют органический слой, который заново экстрагируют 100 см3 хлористого метилена. Органические слои промывают 1 н. соляной кислотой до кислого рН, а зй- тем водой до рН 7. Соединяют органические слои, сушат их и концентрируют под уменьшенным давлением при 40° С.

Получают 5,3 г продукта, которые хроматографиругот, элюируя смесью гексан - изопропиловый эфир (8-2)„ Получают 3,5 г целевого продукта,

Стадия Б. (1R, цис) 2,2-Диметил- 3- 2-бром-3-оксо-3-метокси(Е)пропе- нил циклопропанкарбоповую кислоту получают следующим образом.

Нагревают с обратным холодильником раствор 3,4 г трет-бутилового эфира (1R, цис) 2,2-диметил-З- 2- бром-3-оксо-3-метокси(Е)пропенил циклопропановой кислоты, 30 см3 толуола и 0,35 г моногидратной п-толуол- сульфокислотьь Выдерживают рефлюкс до окончания выделения газа. Охлаждает до О С, фильтруют, промывают по- лученный осадок холодным толуолом и концентрируют фильтрат при 40 С под уменьшенным давлением. Получают 2,8 г целевого продукта.

Пример 37. (S) об -Циано-3 феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-З- (Е) 2-бром-З-оксо-З- трет-бутоксипропенил циклопропанкар- боновой кислоты.

Действуя, как в примере 1, но ис- ходя из (1R, цис) 2,2-диметил-З (Е) 2-бром-З-оксо-3-трет-бутоксипропе- нил циклопропанкарбоновой кислоты и (S) Ј -циано-3-феноксибензилового спирта, получают целевой продукт.

+16°5 + 2° (к - 0,8% СНС1

(1R, цис) 2,2-Диметил-3-(Е) 2- бром-3-оксо-3-трет-бутоксипропеншт циклопропанкарбоновую кислоту получают следующим образом.

Стадия А. трет-Бутоксикарбонил- бромометилентрифенилфосфоран.

Действуя как и для получения (1R, цис) 2,2-диметил-3(Е) (З-оксо-2хлор-3-этоксипропеншЛ циклопропан

карбоновой кислоты (пример 30, стадия А), но исходя из производного трет-бутоксикарбонилметилентрифенил- фосфорана и брома, получают целевой продукт, плавящийся при 190°С.

Стадия Б. (1R, цис) 2,2-Диметил- 3-(Е) 2-бром-З-оксо-3-трет-буто- ксипропенил циклопропанкарбоковая кислота.

Действуя как и для получения (1R, цис) 2,2-диметил-З (Е) З-оксо-2-хлор 3-этоксипропенил циклопропанкарбоковой кислоты (полученной как в примере 30, стадия Б) , но исходя из при

Q

0

5

д

5

z)

0

$

0

готовленного на стят А н.п.укта получают целевой продукт, плавящийся при 76 , а также соответствующий изомер с т.пл. 50 С.

Пример 38. (S)oi -Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил 3 (Z) 2-бром-З-оксо-З- трет-бутоксипропенил1 циклопропанкар- боковой кислоты.

Действуя как в примере 1, но исходя из (1R, цис) 2,2-диметил Я (Z) 2-бром-З-оксо-З-трет-бутоксипропе- нил циклопропанкарбоновой кислоты и (S) oi-циано-3-феноксибензилового спирта, получают целевой продукт.

oGD +16°5 ±2° (к 0,5% СНС13).

Пример 39. (5)г-Циано-3- феноксибензиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил 3-(Е) З-оксо-2-бром-З- этоксипропенил циклопропанкарбоновой кислоты.

Действуя как и тз примере 1, но исходя из (1R, цис) 2,2-диметил-З (Е) З-оксо-2-бром-З-этоксипропе- нил циклопропанкарбоновой кислоты и (S) &i циано-3-феноксибензилового спирта, получают целевой продукт.

Мэ -70° 5 ± 2° (к 0,7% СНС1,).

(1R, цис) 2,2-Диметил-З (Е)-2- бром-3-оксо-З-этоксипропенил цикло- пропанкарбоновая кислота бьша получена следующим образом.

Стадия А. Этоксикарбонилбромме- тилентрифенилАосфоран.

Продукт получают по способу, указанному для (1R, цис) 2,2-диметил 3 (Е) З-оксо-2-хлор-З-этоксипропе- нил циклопропанкарбоновой кислоты в примере 30, стадия А, но исходя из производного этоксикарбонилметилен- трифенилфосфорана и брома, аким образом получают целевой продукт, плавящийся при 150°С„

Стадия Б. (1R, цис) 2,2-Диметил- 3 (Е) 2-бром-З-оксо-З-этоксипропе- нил циклопропанкарбоновая кислота.

Продукт получают по способу, указанному для приготовления соответствующей хлорсодержащей кислоты, исходя из продукта, полученного на стадии А. Выделяют целевой продукт, а также соответствующий продукт &Z.

Пример 40. (RS)об-Циано-6- фенокси-2-пиридилметиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-З-(Е) 2-фтор10

15

20

271473707

3-оксо-3-этоксипропенил циклопропан- карбоновой кислоты.

Действуя как и в примере 1, но исходя из соответствующих кислоты и спирта получают соответствующий целевой продукт.

Wjj +35° ± 4° (к 0,3% СНС1,).

Пример 41. 3-(2-пропинил)- 2,5-диоксоимидазолидинилметиловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил-3-(Е) 2-фтор-3-оксо-3-этоксипропенш1 цикло- пропанкарбоновой кислоты.

Действуя как и в примере 1, но исходя из соответствующих кислоты и спирта, получают целевой продукт.

МхГ +12° + 2° (к 0,5% СНС13).

Пример 42. (S)2-метил-З-ал- лил-4-оксо-2-циклопентен-1-иловый эфир (1R, цис) 2,2-диметил 3(Е) 2- фтор-З-оксо-З-этоксипропенщ-Пцикло- пропанкарбоновой кислоты.

Действуя как в примере 1, но исходя из соответствующих кислоты и спирта, получают целевой продукт.

И1)+4Г5 ± 2,5° (к 0,5% СНСЦ).

Пример 43 (1R, цис, Е)2,2- Диметил 3 2-фтор-З-оксо-З(1,1-диме- тилэтокси)1-пропенил циклопропанкар- JQ боксилат 3-феноксибензила.

При перемешивании вводят 1,76 г L(1R, цис, Е) 2,2-диметил-З 2-фтор- 3-оксо 3(1,1-диметилэтокси)пропе- нил циклопропанкарбоновой кислоты и 10 см3 метиленхлорида в раствор, содержащий 1,6 см3 1-хлор-2-К,Н-три- метилпропениламина и 5 см3 метилен- хлорида. Затем добавляют 1,6 г 3-фе- ноксибензолметанола, 10 см3 метилен- хлорида и 2 см3 пиридина. Перемешивают в течение 16 ч при температуре окружающей среды и выливают в водный раствор первичного фосфорнокислого

25

35

40

28

карбоксилат (R) метил 3-феноксибе зила .

Действуют как в примере 43, ис ходя из той же кислоты и оЈ -метил 3-феноксибензолметанола получают левой продукт.

+137° ±5° (к 0,2% бен зол) ,

Пример 45. (1R, цис, Е) Диметил-3 2-фтор-З-оксо-З(1,1-дим тилэтокси)1-пропенил циклопропанк боксилат (R) этинил 3-феноксибенз ла.

Действуют как в примере 43, но исходя из о -этинил-3-феноксибензо метана получают целевой продукт.

Мв +38° + 2 (к 0,4% бензол) .

Пример 46. (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-З- 2-хлор-З-оксо-3(1, диметилэтокси)1-пропенил)циклопро панкарбоксилат (S) циано-3-фекокс 4-фторбензила.

Охлаждают до О С смесь, содерж щую 1,5 г (1R, цис) 2,2-диметил З 2-хлор-3-оксо-3-(1,1-диметилэто- кси)1-пропенилЗ циклопропанкарбоно кислоты, 1,4 (S) циано-З-феноксифторбензолметилового спирта и 20 метиленхлорида. Затем вводят 0,1 диметиламинопиридина, затем 1,3 г дициклогексилкарбодиимида. Повыша температуру до 20 С и перемешиваю при этой температуре в течение 1 ч 30 мин. Образовавшийся осадок фильтруют и фильтрат концентрирую 1 досуха при приведенном давлении. таток хроматографируют на двуокис кремния элюируя смесью гексана и этилацетата (9-1). Таким образом лучают 2,05 г исходного целевого продукта, который очищают кристал зацией в изопропиловом эфире. Так

натрия. Полученную суспензию переме-45 обРазом получают 1,5 г целевого

продукта, плавящегося при 94°С.

кивают до исчезновения желтой окраски. Декантируют и экстрагируют водную фазу метиленхлоридом. Объединяют хлорметиленовые растворы, промывают их водой, высушивают и концентрируют досуха при приведенном давлении. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью гексана - этилацетата (95-5). Получают 2,1 г целевого продуктас

MD +35° ±2° (к 0,5% бензол).

Пример 44. (1R, цис, Е) 2,2-(Диметил 3 2-фтор-З-оксо-З (1,1 -ди- метилэтокси)1-пропенил циклопропан-

WD 35,5е ± 2,5°

(к 0,6%

50

JD

СНС1Э).

Примеры 47-84. Действуя как в примере 46, исходя из кисло

ЩС

х. н

55

RO-C

II О

СгЬ СОоН

и спирта ВОН или из кислоты

0

5

0

3707

Q

5

5

0

28

карбоксилат (R) метил 3-феноксибензила .

Действуют как в примере 43, исходя из той же кислоты и оЈ -метил- 3-феноксибензолметанола получают целевой продукт.

+137° ±5° (к 0,2% бензол) ,

Пример 45. (1R, цис, Е) 2,2- Диметил-3 2-фтор-З-оксо-З(1,1-диме- тилэтокси)1-пропенил циклопропанкар- боксилат (R) этинил 3-феноксибензила.

Действуют как в примере 43, но исходя из о -этинил-3-феноксибензол- метана получают целевой продукт.

Мв +38° + 2 (к 0,4% бензол) .

Пример 46. (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-З- 2-хлор-З-оксо-3(1,1- диметилэтокси)1-пропенил)циклопро- панкарбоксилат (S) циано-3-фекокси- 4-фторбензила.

Охлаждают до О С смесь, содержащую 1,5 г (1R, цис) 2,2-диметил ЗЕ 2-хлор-3-оксо-3-(1,1-диметилэто- кси)1-пропенилЗ циклопропанкарбоновой кислоты, 1,4 (S) циано-З-фенокси4- фторбензолметилового спирта и 20 см3 метиленхлорида. Затем вводят 0,1 г диметиламинопиридина, затем 1,3 г дициклогексилкарбодиимида. Повышают температуру до 20 С и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч 30 мин. Образовавшийся осадок фильтруют и фильтрат концентрируют 1 досуха при приведенном давлении. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния элюируя смесью гексана и этилацетата (9-1). Таким образом получают 2,05 г исходного целевого продукта, который очищают кристаллизацией в изопропиловом эфире. Таким

продукта, плавящегося при 94°С.

WD 35,5е ± 2,5°

(к 0,6%

JD

СНС1Э).

Примеры 47-84. Действуя как в примере 46, исходя из кислоты

ЩС

х. н

RO-C

II О

СгЬ СОоН

и спирта ВОН или из кислоты

29

и спирта ROH получают следующие продукты .

Пример 47. (1R, цис, Z) 2,2-диметил-З 2-хлор-З-оксо-З(1,1- диметилэтокси)1-пропеншЛ циклопрспан- карбоксилат (S) циано-3-феноксибен- знла.

М +15,5° ± 1° (к 1% СНС13).

Пример 48. (1R, цис Е)2,2- Диметил-3(2-фтор-3-оксо-3-метокси-1- пропенил) циклопропанкарбоксилат (S) циано-З-фенокси-4-фторбензила.

ООдг +46,5° ± 3°(С 0,3% СНС13).

Пример 49. (1R, цис, Е) 2,2- Диметил 3(2-фтор-З-оксо-З-метокси- 1-пропенил)циклоиропанкарбоксилат (S) 2-метил-З(2-пропен-1-ил)4-оксо- 2-циклопентен-1-ила.

49,5° ±2,5 ° (к 0,3% СНС1,).

Пример 50. (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-З- 2-фтор-З-оксо-З-(1,1и ее соответствующи

Смешивают 1,2 г 600 мг циклического 2,2-диметил-З-форми карбоновой кислоты, тата формулы

О

10

15

i D -

( С2Н5С02 Р20

25

и 20 см3 тетрагидро до -30 С, затем вво ле раствор 800 мг т лия и 5 см3 тетраги ляют в течение 45 м тем выливают в раст кислоты. Получают м хроматографируют на элюируя смесью гекс и уксусной кислоты чают 550 мг чистой

диметилэтокси)1-пропенил циклопропан-30 Е и 50 мг изомера Z

карбоксилат (S) циано-З-фенокси-4- фторбензила.

Выливают за 10 мин при 5-10 С раствор, содержащий 2,4 г дицикло- гексилкарбодиимида, 80 мг диметилами- нопиридина и 10 см3 метиленхлорида, в смесь, содержащую 3 г (1R, цис, Е) 2,2-диметил-3- 2-фтор-3-оксо-3-(1,1- диметилэтокси) 1-пропенил цшшопропан- карбоновой кислоты, 15 см3 метилен- хлорида и 3,3 г (S) циано-3-фенокси- 4-фторфенилметилового спирта. Перемешивают реакционную смесь в течение 15 мин при 5°С, затем в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Образовавшийся осадок фильтруют, а фильтрат промывают и высушивают. Путем выпаривания досуха получают 6,4 г исходного целевого продукта, который очищают посредством хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью гексана и этилацетата (9-1), затем рекристаллизуют в изопропило- вом эфире для получения 4,4 г целевого продукта, плавящегося при 122°С.

ВДГ +61° + 2,5° (к 0,35% СНС1,).

Приготовление. (1R, цис, Е) 2,2- диметил-3 2-фтор- 3-оксо-3-(1,1-диме35

40

Изомер Ео ЯМР-спектр, ч.на

г Нз

1,55 НЧС-СО- 1I

СН3

I 6

о

Изомер Z: ЯМР спе (F 90°С) после в гексане

)

сн,

45 1,52«Ш3С-СО- СН,

5G

55

Пример 51. 2,2-Диметил-3- 2-фто 2-трифторэтокси)-1-п пропанкарбоксилат (S ксибензила.

Действуя как в пр ходя из (1R, цис, Е) (2-фтор-З-оксо-З-гид циклопропанкарбоксил

47370730

тилэтокси) 1-пропеннт инктопропачкар- боновая кислота

5Н21хС°2Н

C02tBu ис

и ее соответствующий изомер Z.

Смешивают 1,2 г бромида лития, 600 мг циклического гемиацеталя 2,2-диметил-З-формилциклопропан-1- карбоновой кислоты, 700 г фосфячаце- тата формулы

О

10

15

i D -(

СН3

( С2Н5С02 Р С02С- СНз

СН3

и 20 см3 тетрагидрофурана. Охлаждают до -30 С, затем вводят капля по капле раствор 800 мг тетрабутилата калия и 5 см3 тетрагидрофурана. Оставляют в течение 45 мин при -30°С, затем выливают в раствор изопропиловой кислоты. Получают масло, которое хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью гексана, этилацетата и уксусной кислоты (7-3-0,1). Получают 550 мг чистой кислоты, изомер

Е и 50 мг изомера Z

Изомер Ео ЯМР-спектр, ч.на млн:

1,28

г Нз

1,55 НЧС-СО- 1I

СН3

соон

I 6-6,5 V- ,

о t i

2,73-3,05 Ш-1,95

40

Изомер Z: ЯМР спектр, ч.на млн: (F 90°С) после рекристаллизации в гексане

)

сн,

1,28-1,32

1,52«Ш3С-СО- СН,

-СООН

S

} 4,83-1,97 2,11- 2,«

Пример 51. (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-3- 2-фтор-3-оксо-3-(2,2, 2-трифторэтокси)-1-пропенил циклопропанкарбоксилат (S) циано-3-фено- ксибензила.

Действуя как в примере 50, но исходя из (1R, цис, Е) 2,2-диметил-З- (2-фтор-З-оксо-З-гидрокси-1-пропенил) циклопропанкарбоксилата (S) циано

3(феноксифенил)метила и 2,2,2-три- фторэтанолового спирта, получают целевой продукт.

WD ± 2° (к 0,5% СНС13)

Пример 520 (1R, цис, Z) 2,2-Диметил-З(2-бром-З-оксо-З-это- кси-1-пропенил)циклопропанкарбокси- лат (S) циано-3-феноксибензила,(F 69°С)

WD +25° ± 2,5° (к 0,5% CHClp.

Пример 53. (TR, цис, Е) 2,2--Диметил-3 2-хлор-З-оксо-3(1-ме- тилпропилокси)1-пропенил цйклопро- панкарбоксилат (S) циано-3-фенокси- бензила.

Мл +19° ± 2,5° (к 0,5% СНС1,)

Пример 54. (1R, цис Z) 2,2-диметил-3-Ј2-хлор-3-оксо-3(1-ме- иилпропилокси)1-пропенил циклопропан- карбоксилат (S) циано-3-фено.ксибензи- ла.

ВДЛ +16,5° ± 2° (к 0,65% СНС1$).

Пример 55. (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-З 2-бром-З-оксо-З(1-ме- тилпропилокси)1-пропенил циклопропан- карбоксилат (S) циано-3-феноксибен- зила.

М +8° + Г (к 0,5% СНС13).

Пример 56„ (1R, цис, Z) 2,2-Диметил-З- 2-бром-оксо-3(1-ме- тилпропилокси)1-пропенил циклопро- панкарбоксилат (S) циано-3-фенокси- бензила. (F 76°С).

OQD +21,5 ±2° (к 0,70СНС13).

/

Пример 57. (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-З 2-фтор-З-оксо-З-(2,2, 2-трифторэтокси)1-пропенил циклопро- панкарбоксилат (S) циано-3-фенокси- 4-фторбензила. (F 85°С).

Мр +43° ± 2,5° (к 0,65% СНС13).

Пример 58,, (1R, цис, Z) 2,2-Диметил-З- -фтор-3-оксо-3-это- кси-1-пропенил циклопропанкарбокси- лат L3(пропин-2-ил)-2,5-диоксо-1-ими дазолидинил метила.

Пример 59. (1R, цис, Z) 2,2-Диметил-З 2-фтор-З-оксо-З-это- кси-1-пропенил циклопропанкарбокси- лат (S) 2-метил-3/2 пропен-1-ил/ /-4-оксо-2-циклопентен-1-ил.

Ир +9,5° Ј 2° (к 0,5%СНС1Э).

Пример 60о (1R, транс, Е) 2,2- Диметил-3- 2-бром-3-оксо-3-это KCH-1-nponeHHnj циклопропанкарбокси-

0

5

0

5

0

Q

5

5

лат (S) циано-(З-феноксифенил)метила.

Мд +20° + 1° (к 1% СНС1,).

Пример 61. (1R, транс, Z) 2,2-Диметил-3 С2-бром-3-оксо-3-это- кси-1-пропенил циклопропанкарбокси- лат (S) циано-3-феноксибензила. (F 97°С).

WB +5° + Г (к 1% СНС1,).

Пример 62. (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-З(2-фтор-З-оксо-З-мето- кси-1-пропенил) циклопропанкарбокси- (2-пропин-1-ил) 2,5-диоксо-1- имидазолидинил метила.

WD 3,5° ± 20° (к 0,5% СНС15)0

Пример 63. (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-З(2-фтор-З-оксо-3-этокси- 1-пропенил) циклопропанкарбоксилат бензилао

Мг 32° +2° (к 0,5% СНС1,).

Пример 640 (1R, цис, Z) 2,2-Диметил-З(2-фтор-З-оксо-З-этокси- 1-пропенил)циклопропанкарбоксилат бензила.

Ол -31° (к 0,50% СНС1,).

Пример 65, (1R, цис, Е) ,2-Диметил-З-(2-фтор-З-оксо-З-этоке и-1-пропенил) циклопропанкарбоксилат пентафторбензилао

ВДГ +16,5° + 2° (к 0,5% СНС1 ъ) .

Пример 66. (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-3-(2-фтор-3-оксо-3-это- кси-1-пропенил) циклопропанкарбоксилат 4-фторбензила.

адл +32° (к 3% СНС1Э).

Пример- 67. (1R, цис, Z) 2,2-Диметил-З 2-фтор-З-оксо-З-это- кси-1-пропенил циклопропанкарбоксилат 4-фторбензил.

COD -27g (к 2,5% CHCl).

Пример 68. (1R, цис, Z) 2,2-Диметил-З 2-фтор-З-оксо-З-(1,1- диметилэтокси)1-пропенил циклопропанкарбоксилат пентафторбензила.

-35° (к 1 % СНС13 ) .

Пример 69. (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-З 2-фтор-З-оксо-З(1,1- диметилйтокси)1-пропенил циклопропанкарбоксилат пентафторбензила.

М0 +25,5° (к 1,2% CHClj).

Пример 70. (1R, цис, Z) 2,2-Диметил-З 2-фтор-3-оксо-(1,1-диметилэтокси) 1-пропенил циклопропанкарбоксилат бензила.

М0 -34° (к 1,5% СНС13).

Пример 71. (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-З 2-фтор-3-оксо-2(1,1- диметилэтокси)1-пропенил циклопропан карбоксилат бензила.

Мв +46,5° ± 1,5° (к 1% СНС13

Пример 72. (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-З 2-фтор-З-оксо-метокси- 1-пропенют циклопропанкарбоксилат пентафторбензилао

Мхг +15° (к 1% СНС1,).

Пример 73 (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-З 2-фтор-3-оксо-3-это- кси-1-пропенил циклопропанкарбоксилат цианобензилао

WD +37° (к 1% СНС1}).

Пример 74. (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-З 2-фтор-З-оксо-З-мето- кси-1-пропенил циклопропанкарбоксилат бензила

Из, +35,5° (С 1,5% СНС13).

Пример 75. (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-3 2-фтор-З-этенилокси- 3-оксо-1-пропенил циклопропанкарбоксилат бензила.

Его получают путем переэтерифи- кации из винилацетата и соответствующей З-гидрокси-3-оксокислоты в присутствии катализатора в виде, например, ацетата, содержащего двухвалентную ртуть.

oOj, +26° (к 1,2% CHClj)..

Пример 760 (1R, цис, Z) 2,2-Диметил-З(2-фтор-З-оксо-З-этокси 1-пропенил) циклопропанкарбоксилата -нитробензила„

Мг -22,5° + 0,5° (к 1,5% СНС13).,

Пример 77. (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-З-(2-фтор-З-оксо-З-это- кси-1-пропенил) циклопропанкарбокси- лат 4-нитробензилао

eQD +37° + 1,5° (к 1,2% СНС1,).

Пример 78 (1R, цис, Z) 2,2-Диметил-З-(2-фтор-З-оксо-З-это- кси-1-пропенил) циклопропанкарбоксилат oi. -фенил этила „

М.р -22° + Г (к 1% СНС1).

Пример 79о (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-З(2-фтор-З-оксо-З-этокси 1-пропенил) циклопропанкарбоксилат оЈ -фенилэтила.

&QD +41,5° i 1,5

Пример 80 (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-З(2-фтор-З-оксо-З-это- кси-1-пропенил) циклопропанкарбокси- лат этинилбензила.

MD +30,5° ±1,5° (к 1%CHCL,).

(к 1%СНС13)

Пример 81. (1R, цис, Е) 2,2-Диметил-З 2-фтор-3 оксо 3(1,1- дитрифторметил)метокси-1-пропе1Топ щ клопропанкарбоксилат бензила.

WD Н4,5° (к 1,5% СНС1,).

Пример 820 (1R, цис, Е) 2,2-Диметил- 3 2-фтор-З-оксо-З(2,2 2-трифторэ токси)1-пропенил цикло- Q пропанкарбоксилат бензила.

WB +24° + 1,5° (к 1% СНС13)

Пример 83. (1R, цис, Е) 22-Диметил-З- 2-фтор-З-оксо-З (2,2- дифторэтокси)-1-пропенил циклопропан- 5 карбоксилат бензила.

Мв +28,5° ± 0, (к 20% СНС1,).

Пример 84. (1R, цис, Е) 2,2- Диметил-3 2-фтор-З-оксо-З-(2-фтор- 0 этокси)1,2-пропенил циклопропанкарбоксилат бензила.

5

0

5

0

WD +28° 1 0,5е Пример 85.

(к 2% CHClj)

р и м е р «5. (1R, цис, Z) 2,2-Диметил 3(2-фтор-З-оксо-З-это- кси-1-пропенил) циклопропанкарбоксилат пентафторбензила.

WD -34° (к 1% СНС1Э).

Изучение биологической активности предлагаемых соединений.

Изучение эффекта сшибания на домашней мухе.

Исследуемыми насекомыми являются домашние мухи самки в возрасте 4 дней. Действуют прямой пульверизацией при концентрации активного вещества 0,25 г/л в камере Керне и Марш, употребляя в качестве растворителя смесь ацетона (5%) и изопа- pa L (ттетролейный растворитель) . Наносят растворитель в количестве 2 мл/с. Используют 50 насекомых на одну обработку. Контроль производят каждую минуту в течение 10 мин, а затем в течение 15 мин и определяют 5 КГ so обычными приемами.

Получены следующие результаты:

Пример

КГи, ми

5

1

3

4

5

8

14

16

19

2,1 3,6

4,5 4,5 4,8 4,6 3,7 2,8

Продолжение таблицы

Изучение летального эффекта на домашней мухе

Исследуемыми насекомыми являются домашние мухи самки в возрасте 4-5 днейо Действуют топическим накладыванием 1 мкл ацетонового раствора на спинной торакс насекомых при помощи микроманипулятора Арнольда. Употребляет 50 особей на одну обработку. Контроль смертности производят через 24 ч после обработки,,

Полученные результаты, выраженны в DLpo , или доза (в нанограммах) на особь, необходимая для умерщвления 50% насекомых, даны ниже:

Пример

°Чо нг/насекомое

11,1 1,0 0,649 0,375 0,701 0,817 1,716

Изучение летального эффекта на таракане.

Пробы ведутся контактом на стеклянной пленке, откладывая при помощи пипетки слой ацетоновых растворов различной концентрации на дно чашки Петри из стекла, края которой были предварительно талъкированы, чтобы избежать бегства насекомых. Определяют летальную концентрацию 50 (CLW

Получены следующие зультаты: Соединения по примеру

0

5

0

5

3 5 8

М

0,40 , 0,034

Изучение летального эффекта на личинках Spodoptera hittoralis

Пробы ведутся топическим накладыванием ацетонового раствора при помощи микроманипулятора Арнольд на спинной торакс личинок. Употребляют 15 личинок на дозу исследуемого про- .дукта. Употребляемыми личинками являются личинки четвертой личиночной стадии,, т0е. в возрасте около 10 дн, когда они разведены при 24°С и 65%- ной относительной влажности. После обработки особи кладут на искусственную питательную среду (среда Пуату).

Контроль смертности производится через 48 ч после обработки.

Получены следующие опытные результаты:

Соединения DL по примеру на

нг насекомое

3 5 1

6,7 3,2 1,0

Изучение летального эффекта на Epilachna varivestres.

Исследование ведется топическим накладыванием, таким же образом как и для личинок Spodoptera. Употрябля- ют личинки предпоследней личинкой стадии и после обработки личинки питаются саженцами бобов. Контроль смертности производят через 72 ч после обработки.

Получены следующие результаты:

Соединения по примеру

3 5 1

нг

ОЦ0, насекомое

17,7 7,4 0,85

Изучение акарицидной активности.

Эти тесты проводятся на листьях фасоли (Tetrahycluss Urticae) и лимона (Panonyclues citri).

Распыляют 2 мл водоацетонового раствора 50-50 исследуемого продукта на обе стороны оторванного листа, черешок которого выдерживается в воде. После осушки наносят молодые

37

особи клещей из расчета 15 особей на каждую сторону листа, т.е. 30 особей на дозу. Используют 5 доз продукта из расчета 250-5000 мг/гл.

Проверку активности продуктов осуществляют через 3 дня. Опыты проводят при постоянном искусственном освещении около 200 лк при 22 ± + 1 С и при относительной влажности 60±5%.

Смертельное действие определяют по количеству мертвых клещей, найденных на листе или около листа, и эффект отталкивания по количеству живых клещей, найденных около листа.

Общий эффект является суммой двух эффектов (смертельный эффект + эффект отталкивания) и соответствует общей эффективности рассматриваемого продукта.

Результат выражен в минимальной дозе, приводящей к, по меньшей мере общей эффективности в 99% по истечении 3 днейо

Соединение по примеру 8 - минималная мг/гли на листьях Tet- rauychus urticae и Panonychus citri.

Результаты сравнительных испытаний продуктов, полученных по способу изобретения.

Указанный в нижеприведенных испытаниях продукт X является 1R, цис 2,2-диметил-З-(2,2-дибромвинил) циклопропан- 1 -карбоксилат SL-циано-З- феноксибензил, описанный в патентах Франции №№ 2240914 и 2185612.

Для определения относительной величины активности этих продуктов при испытаниях такого рода выражают эту величину в единице относительной мощности (Р), которая устанавливается следующим образом.

Определяют эффект сшибания ( ) для каждого из соединений (результаты приведены ниже). Относительную мощность Р определяют как соотношение между временем, необходимым для уничтожения 50% насекомых обработанных посредством известного продукта X (т.е. К50), и временем, необходимым для уничтожения 50% насекомых, обработанных посредством исследуемого продукта причем (КТ50) выражается в минутах.

Получены следующие результаты:

Летальный эффект на домашней мухе

ь

X10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

38

Соединение согласно

примеру 110,375

Соединение X1,220

Р3,254

Соединение согласно

примеру 230,701

Соединение X0,952

Р1,378

Соединение согласно

примеру 240,817

Соединение X1,169

Р1,431

Соединение согласно

примеру 301,716

Соединение X1,628

Р1,065

Уничтожение домашней мухи

Соединение согласно

примеру 14 4,648

Соединение X9,884

Р2,117

Соединение согласно

примеру 262,767

Соединение X8,877

Р -3,309

Соединение согласно

примеру 16, стадия Б3,749

Соединение X9,955

Р2,855

Соединение согласно

примеру 19

стадия Б2,777

Соединение X9,955

Р3,585

Соединение согласно

примеру 202,743

Соединение X2,785

Р 3,303

Соединение согласно

примеру 232,691

Соединение X8,470

Р3,147

Соединение согласно

примеру 242,874

Соединение X9,492

Р3,239

Соединение согласно

примеру 251,845

Соединение X9,461

Р4,587

Соединение согласно

примеру 284,674

Соединение X7,171

Р1,504

Соединение согласно

примеру 302,495

Соединение X8,785

Р3,521

39

Соединение согласно

примеру 312,954

Соединение X8,725

Р2,974

Продукт X9,191

Продукт пример 486,508

Р1,412

Продукт X7,584

Продукт примера49 1,742

Р4,355

Продукт X9,191

Продукт примера51 7,319

Р1,256

Продукт X6,458

Продукт примера57 4,576

Р1,411

Продукт X6,003

Продукт примера58 5,031

Р1,193

Продукт X7,584

Продукт примера65 1,620

Р4,682

Продукт X3,803

Продукт примера66 3,803

Р .1,000

Продукт X2,471

Продукт примера69 2,407

Р1,027

Продукт X8,491

Продукт Примера72 1,089

Р7,796

Таким образом, полученные по предагаемому способу соединения обладат улучшенной инсектицидной активостью по сравнению с аналогом.

ормула изобретения

Способ получения сложных эфиров иклопропанкарбоновых кислот общей ормулы I в форме Z- или Е-изомеров

14

сн3хсн3

где R - C,-C -anKHn;

В - (S)- сЈ-циано-3-фенокси-4- фторбензил, пентафторбен- зил, (S) ei -циано-3-феноксиРедактор Н. Киштулинец

где X и В имеют указанные значения, а затем подвергают эту кислоту или ее функциональное производное дей- бтвию спирта формулы R-OH, где R име- сп ет указанное значение, и выделяют целевой продукт„

Составитель Р. Марголйна

Техред Л.Олийнык Корректор М.Пожо

147370740

бензил; ($)-2-метил-4-оксо- 3-(2-пропенил)-2-циклопен- тен-1-ил; 5 X - F, C1,

отличающийся тем, что кислоту общей формулы II в Аорме Z- или Е-изомеров,

10

СН3 СН3

х о3

с-он,

где X и R имеют указанные значения, или хлорангидрид этой кислоты подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы ВОН, где В имеет указанное значение, при температуре окружающей

среды в органическом растворителе, таком, как метиленхлорид, бензол, тетрагидрофуран, эфир, этилацетат или диоксан, в присутствии либо обезвоживающего агента, если реагируют

спирт и кислота, либо в присутствии третичного органического основания, например пиридина, триэтиламина или диметиламинопиридина, если реагирует функциональное производное кислоты со спиртом, с получением соответствующего соединения формулы I, которое при желании обрабатывают агентом расщепления группы C02R, таким, как п-толуолсульфокислота, хлористоводородная кислота или серная кислота при температуре кипения реакционной среды в ароматическом углеводороде, таком, как толуол или ксилол, для получения соединения формулы III

СН, СН3

$Х о

HO-C/ z- -C-OB

I

о