Способ получения производных триазолхиназолинона или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1984 года по МПК C07D487/04 A61K31/4725 A61P1/04 A61P11/06 

где R и Rj имеют указанные значения ,

с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем что формилирование

проводят в толуоле в присутствии h-толуолсульфокислоты, а аминолиз проводят в инертном растворителе, таком как диметилформамид, S присутствии акцептора галогеноводорода, такого как пиридин или триэтиламин, при 100-110°С.

1, Способ получения производных триазолхиназолпнона общей формулы К K-(CH2)ri-NRi1 ) где X - водород, фтор, хлор, бром или метил; л - 2,3,4 или 5; К.и Cfl-Cs-алкнп или C/i-Cs-оксиалкил или R и Rj вместе с общим атомом азота образуют незамещенньй пиперидиновый или пиперазиновый цикл, или замещенный гид,роксилом, С/1-Св-алкилом или Ц -CS-OKсиалкилом, С -С -циклоалкилом, С -С5-ацилом, Сг-С -алкоксикарбонилом или фенилом, который в свою оче редь может быть замещен хлором, или их кислотно-аддитивных солей, о тличающийс я тем, что 2-гидразинохиназолинон общей формулы . где X и п имеют указанные значения, галогенируют галогенидом фосфора или 00 00 4 тионилхлоридом, полученное соединение общей формулы N N-CCHgln-Hal N где X и л имеют указанные значения; Hal - хлор, бром или йод, подвергают взаимодействию с амином общей формулы ,

Изобретение относится к способу получения новых производньрс триазоллиназолинона, обладающих ценными . антигистаминными и бронхоспазмолитическими свойствами, которые могут найти применение при лечении бронхиальной астмы. Известна реакция циклизации производных 2,3-диаминохиназолинона с образованием триазолхиназолинона СП. Цель изобретения - способ получения новых производных триазолхиназолинона, обладающих ценньми фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения триазолхиназолинона общей формулы N--N-(CH2)n-NR,K, Т-Зг где X - водород, фтор, хлор, бром 25 или метил; 2,3,4 или 5; R;, и Rj - Сд-Сд-алкил или C -Cj-оксиалкил или вместе с атомом азота образуют незамещенньй пиперидиновый или пиперазиновый цикл, или замещенный гидроксилом, С,|-С5-алкилом, или Cf-Сд-оксиалкилом С5-С -циклоалкилом,С;,-С ацилом, Cj -С -алкоксикарбонилом, или фенилом, ко торый, в свою очередь может быть замещен хлором, или их кислотно-аддитивных солей, при котором 2-гидразинохиназолинон общей формулы -j где подв алка где полу где форм ацет ное где гало тион 1ие где H верг щей где KHKHg о X имеет указанные значения, ергают взаимодействию с W-аминонолом общей формулы H,.,N - (СН2)1-ОН h имеет указанные значения, ченное соединение о§щей формуль N NH-(dH2)OH О NH X и л имеют указанные значения, илируют диметил- или диэтилалем диметилформамида, вьщеленсоединение общей формулы (СН2)д-011 X -и h имеют указанные значения, генируют галогенидом фосфора или илхлоридом, полученное соединеобщей .формулы К )гГНа1 X и h имеют указанные значения; al - хлор, бром шш йод, подают вэа1О4одействию с амином обформулы,(VII) имеют указанные значения. с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли. При этом формилирование проводят в толуоле в присутствии п-толуолсульфокислоть, аминолиз проводят в инертном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии акцептора галогеноводорода, такого как пиридин или триэтиламин, при 100-110 С. В качестве аддитивных солей могут быть использованы соли, полученные взаимодействием с соляной кислотой, бромистым водородом, йодистым водородом, азотной, серной, фосфорной, уксусной, муравьиной, пропионовой, малеиновой, умаровой, янтарной винной, лимонной, щавелевой, глиокси ловой, аспарагиновой, алкансульфокис лотами, такими как метан- или этанс.ульфокисло1Ъ1, арилсульфокислотами, такими как бензол- или толуолеульфокислоты и арилкарбоновыми кислотами, такими как бензойная кислота. Пример 1. Дихлоргидрат 1-(4- С(М-хлорфенил)пиперазин-1-ил . бутилJ(1,2,4)триазоло(5,1-в)хиназоЛин-5(1Н)-она. Стадия А. 3-Амино-2-(4-оксибутиламино)хиназолин-4(ЗН)-он. Смесь 16 г З-амино-2-гидразинохин4золин-4(ЗН)-она и 48 мл 4-аминобутанола выдерживают в течение трек дней при перемешивании при 160°С. Затем отгоняют под уменьшенным давле нием избыток 4-аминобутанола и остаток разбавляют водой. В течение ночи вьщерживают эту смесь при 0°С, отфильтровьшают кристаллический продукт, промьшают его и сушат. Получают 12,05 г целевого продукта. Стадия Б. 1-(4-Оксибутил)(1,2,4) тpиaзoлo(5,1-Ji)xинaяoлин-5{1H)-oн. й пятят с обратньм холодильником смесь 23 г полученного в стадии А продукта, 15 г диметилацеталя димёти формамида и 2 г п-толуолсульфокислот в 230 мл толуола до прекращения выделения диметиламина. Затем охлалэдают, отфильтровывают кристаллический продукт, промывают его эфиром и суша Получают г целевого продукта. . Стадия В. 1-(4-Хлорбутил)(1,2,4) триазоло(5,1)хиназолин-5(1Н)-он. С обратным холодильником кипятят в течение 65 ч смесь 23 г полученного в стадии Б продукта, 13,5 мл хлористого тионила и 50 мл дихлорэтана. Охлаждают смесь, прибавляют равньм объем водного раствора карбоната натрия и выдерживают при перемешивании до полного растворения. Отделяют ор-. ганический слой, сушат его, концентрируют до л-100 мл, охлаждают, прибавляют 100 мл эфира, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, промывают их эфиром и сушат. Получают 22,5 г палевого продукта. Стадия Г. Дихлоргидрат (м-хлорфенил)пиперазин-1-ил1бутил (1,2,4)триазоло(5,1 )хиназолин-5(1Н)она. В течение 15 ч нагревают при и при перемешивании смесь 23 г полученного в стадии В продукта, 25 г 1-(м-хлорфенил)-пиперазина и 400 мл диметилформамида, охлаждают и разбавляют 1,5л хлороформа. Промывают водой хлороформный раствор, су- шат его и отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в метаноле и полученный раствор обрабатывают раствором хлористого водорода в этиладетате, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы хлоргидрата, промывают их метанолом, получают сьфой продукт, который очищают перекристаллизацией из метанола. Получают 31,5 г целевого продукта. 3-Амин о-2-гидра зинохиназолин-4(ЗН) -он получают следующим образом. В течение ч выдерживают при перемелшвании и кипячении З-метил-2-тиохиназолин -4(ЗН)-он или 2-хлор-4оксихиназолин, или 2-гидразоно-4-оксихиназолин в пяти объемах гидразингидрата. Полученную смесь охлаждают, разбавляпот в пяти объемах воды, а затем охлаждают до комнатной температуры. Полученный продукт отфильтровывают, промьшают водой, а затем метанолом и сушат. Целев.ой продукт получают с выходом 70-75%. 2-Хлор-4-оксихиназолин может быть получен по следующему способу, а) Смепшвают 720 г мочевины и 1 л диметилформамида, нагревают до 150С и прибавляк т маленькими порциями 978 г ангидрида N-карбоксиантраниловой кислоты. Повышают температуру до 180РС и вьщерживают до окончания выделения Ш4миака, а затем дают слегка остыть. Прибавляют 1 л воды к смеси, а затем 1 л метанола. Выдерживают в течение часа при перемешивании, полученный хиназолин-2,4-дион отфильтровывают и промывают теплой водой, а затем метанолом. Продукт можно очистить промыванием диметилформамидом, фильтрацией и затем промыванием метанолом. Получают 747 г целевого продукта. 6) Кипятят в течение 5,5 ч смесь 300 г хиназолин-2,4-диона, 150 мл Ы,Ы-диметиланилина и 1 л хлористого фосфорила, слегка охлаждают и выливают пои перемешивании на леп. Полученную смесь отбильтровьшают и поопукт промывают ледяной вопой по нейтральной реакции. Продукт вносят в 2,25 л 2н. водного раствора гидроокиси натрия и полученную смесь выдерживают при перемешивании до образования прозрачного раствора ( ч). Отфильтровывают и фильтрат нейтрализуют уксусной кислотой, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой, а затем сушат. Получают 263 г целевого 2-хлор-4-оксихиназолина. Исходя из 2-хлор-4-оксихиназолина можно получить З-амино-2-гидразинохиназолин-4(ЗН)-он по следующему способу. С обратным холодильником кипятят смесь 134 г 2-хлор-4-оксихиназолина в 670 мл гидразингидрата до окончания выделения аммиака. Полученную смесь оставляют для охлаждения, разбавляют 670 мл воды, а затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Отфильтровывают полученньй продукт, промывают водой, а затем метанолом и сушат. Получают 101,5 г целевого продукта. Пример 2. Дихлоргидрат-1-f4 -С4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-ил бутил}-7-метил(1,2,4)триазоло(5,1-) хиназолин-5(1Н)-она, Стадия А. 3-Амино-2-(4-оксйбутиламино)-6-метилхиназрлин-4(ЗН)-он. В течение 24 ч при 175°С перемеши вают 20 г 3-амин6-2-гидразино-6-метилхиназолин-4(ЗН)-она и 100 мл 4-ам нобутанола. Затем,отгоняют избыток 4 -аминобутанола под уменьшенным давлением, а остаток разбавллют водой. Образовавшиеся кристаллы отфильтровы вают, промывают водой и сушат. Пол.уч ют 16,2 г целевого продукта. Стадия Б. 1-(4-Оксибутил)-7-метил (1,2,4)триазоло(5,1-)-хиназолин-5(1Н)-он. В течение 24 ч кипятят с обратным Холодильником смесь 15 г полученного в стадии А.продукта, 10 г диметилацеталя диметилформамида и 1,5 г П-тхэлуолсульфокислоты в 250 мл толуола. Затем смесь охлаждают, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Получают 14 г целевого продукта. Стадия В. 1-(4-Хлорбутил)-7-метил(1 ,2,4)триазоло(5,1-J)-xинaзoлин-5(1Н)-он. В течение 20 ч кипятят с обратным холодильником смесь 12 г полученного в стадии Б продукта, 12 мл тионилхлорида и 500 мл хлороформа. К полученной горячей смеси прибавляют равный объем водного раствора карбоната натрия, а затем выдерживают при перемешивании до полного растворения. Отделяют органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Полученные кристаллы промывают эфиром, а затем сушат. Получают 8,8 г целевого продукта. Стадия Г. Дихлоргидрат 1-14-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)бутилЗ-7-метил(1,2,4)триазоло(5,- )хиназолин-5-(1Н)-она. Нагревают в течение 8 ч при ЮОС смесь 8 г полученного в стадии В продукта, 8 г этилового эфира пиперазин-1-карбонов6й кислоты и 20 мл диметилформамида. Затем разбавляют хлороформа, промьшают раствор водои, сушат и упаривают растворитель под уменьшенные давлением. Остаток растворяют в метаноле, а затем прибавляют к полученному раствору 8 мл концентрированной соляной кислоты. Кристаллы хлоргидрата отфильтровывают, промывают метанолом и сушат. Получают 7,6 г целевого про-- дукта. Используемый в примере 2 в качестве исходного продукта З-амино-2-гидразино-6-метилхиназолин-4(ЗН)-он может быть получен следующим образом. Кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч 2-меркапто-3,6-диметилхиназолин-4(ЗН)-он, 2-хлор-6-метилхиназ.олин-4-ол, 2-гидразино-6-метилхиназолин-4-ол или 2-меркапто-6-метилхиназолин-4-од в пяти объемах гидразингидрата. Полученную смесь разбавляют пятью объемами воды, а затем охлаждают до комнатной температуры. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают промывают водой и метаноnoMj а затем сушат. Получают 3-амино 2-гндразино-6-метилхиназолин-4(ЗН)-он с выходом 5%. Примеры 3-39. По примеру 1 получают продукты, перечисленные в таблице. Фармакологическая активность соединений общей формулы (I). , Действие на бронхоспазм у морской свинки, вызванньм гистамином. Использутот морские свинки (самцы) весом 300-400 г, натощак с вечера, анестезированные внутрибрюшинным введением уретана (0,7 мл/100 г). С помощью насоса вводят 4-6 мл воздуха из расчета 80 инъекций в минуту, чтобы поддерживать повышенное давление в легких 7,5 см вод.ст Измеряют кровяное давление в правой сонной артерии. Изучаемое вещество вводится.через левую яремную вену, причем промьгеание устройства обеспечивается 0,1 мл 0,9%-ного раствора хлористого натрия в дистиллированной воде. Изучаемое вещество вводится перед введе нием гистамина, который употребляется в качестве антагониста..Отмечают изменения дыхания. Приведенные результаты показывают эффективную дозу каждого соединения, необходимую для уменьшения на 50% спазма, вызванного введением гистамина. Щ , мг/кг Продукт примера Наиболее эффективны соединения 1гЗ. Действие на изолированную трахею морской свинки. Вьзделяют трахеи морских свинок, умерщвленных ударом в затылок, затем трахеи разрезают спиралью и прдвешивают в растворе Кребс-Генселейт при температуре в 37°С, в который барбо тируют смесь 95% кислорода и 5% углекислого газа. Гистамин употребляют в качестве антагониста. Приведенные результаты показывают количество каждого исследуемого соединения, необходимое для понижения на 50% спазма, вызванного гистамином. Продукт ДЕдо ,мкг/мл примера 2436 Продукт примера 1 или 2 является аиболее сильным антагонистом спазов, вызванных гистамином. Кроме тоо, действие этих соединений продолается (активность существует еще пустя 30 мин) после-удаления продука и промьгоания.

-о-о

-N N-COgCgHg 228-30

7-Ме

-N(N-COzC H9 230-2

Н

Метанол

222-5

- . (разл.)

13 -l/ K-CONHCzHcf 212-5 -О -N N-SOgCHj

-N /N-C02Cir3

Н

-N,N-C02CH3

4

7-Ме

4-,

4 Н

1110384

14

Продолжение таблицы Этилацет (разл.) метанол То же -CSNHCHj 185-7 (разл.) 220-9 (разл.)

215 (разл)

222-5

230-1 (разл.)