Этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пропионат иодистый, проявляющий антиаритмическую активность Советский патент 1991 года по МПК C07C243/40 A61K31/14 A61K31/15 A61P9/06 

Изобретение относится к алкил- гидразиний пропионатам, конкретно к новому соединению - этил-3-(2,2-ди- метил-2-этилгидразиний)пропионат йодистый, формулы

(СН3)г (СгН) NNHCH2C COOC1H f Г

проявляющий антиаритмическую активность, что позволяет предположить использование его в медицине.

Цель изобретения - выявление новых веществ, проявляющих повышенную антиаритмическую активность в низкую токсичность

Пример 1 о Этил-3-(2,2-ди- метил-2-этилгидразиний)пропионат йодистый (I)

К раствору 87,0 г (0,54 моль) этил-3-(2,2-диметилгидразино)пропиона- та в 400 мл абсолютного этанола прибавляют 94,0 г (0,6 моль) этил йодистого. Полученную смесь нагревают на водяной бане в атмосфере азота в течение 10 ч о Растворитель упаривают при пониженном давлении, Обрабатывают ацетоном, выпавший осадок отфильтро- вывают и промывают ацетоном Кристаллизуют из смеси этиловый спирт

о

00

о о о со

110-112°С С 34,50; Н 6,85;

ацетон (83,2%).

Найдено, % N 9,05о

C9HZ,N202I

Вычислено, N 8,86.

Спектр ПМР (в CDClj): b 1,28

1680693 Выход 142 г

С 34,19; Н 6,69;

альный электрод, введенный интраму- рально в правый желудочек Путем сканирования интервала трехпор говыми импульсами находят начало о носительного рефрактерного периода Тобо момент времени, когда в ответ на раздражение возникает одиночный ответо Время от зубца R до этой точ

(т, ЗН, ОС%СНз); 1,45 (т, 3H,ftcHtCHJIQ ки расценивают как эффективный ре2,6/ (т, 2Н, СН2СООСН-);+3,24 (ДТ, 2Н, ); 3,57 (С, 6н N (СН)2 ; 3,81 (КБ, 2н, И ); 4,14 (KB, 2Н, ОСН2СН3); 6,64 (Т, 1Н, NH) „

Антиаритмическое действие веществ )5 изучают на двух моделях Первая модель состоит в том, что у крыс линии Вистар под нембуталовым наркозом (50 мг/кг, внутрибрюшинно) в условиях открытой грудной клетки и ис- 20 кусственной вентиляции легких, регистрируют ЭКГ, определяют электрический порог фибрилляции сердцао Затем создают острую ишемию миокарда путем перевязки левой коронарной 25 артериио Через 4-6 мин после создания ишемии вновь измеряют электрический порог фибрилляции сердца. В дальней- . шем на 7-10 мин ишемии развивалось

фрактерный период. Величину порога фибрилляции желудочков оценивают к минимальную силу тока (в мА), при которой возникает фибрилляция„ В этих экспериментах одновременно с ЭКГ и артериальным давлением в сон артерии регистрируют силу тока, вы зывавшего фибрИЛЛЯЦИЮ (фИГо2)0

При определении эктопической ак тивности сердца оценивают его реак цию на раздражение блуждающего нер При этом выделяют правый блуждающий нерв на шее и его периферический к нец раздражают платиновыми электрод ми (длительность - 2 мс, задержка 5 мс, частота - 20 Гц) с помощью электростимулятора ЭСЛ-2. После оп деления пороговой силы тока, соста лявшей 0,3-0,4 В, последовательно

3

альный электрод, введенный интраму- рально в правый желудочек Путем сканирования интервала трехпоро- говыми импульсами находят начало относительного рефрактерного периода, Тобо момент времени, когда в ответ на раздражение возникает одиночный ответо Время от зубца R до этой точки расценивают как эффективный реки расценивают как эффективный рефрактерный период. Величину порога фибрилляции желудочков оценивают как минимальную силу тока (в мА), при которой возникает фибрилляция„ В этих экспериментах одновременно с ЭКГ и артериальным давлением в сонной артерии регистрируют силу тока, вызывавшего фибрИЛЛЯЦИЮ (фИГо2)0

При определении эктопической активности сердца оценивают его реакцию на раздражение блуждающего нерва. При этом выделяют правый блуждающий нерв на шее и его периферический конец раздражают платиновыми электродами (длительность - 2 мс, задержка - 5 мс, частота - 20 Гц) с помощью электростимулятора ЭСЛ-2. После определения пороговой силы тока, составлявшей 0,3-0,4 В, последовательно с

Изобретение относится к алкилгид- разинийпропионатам, в частности к новому соединению этил-3-(2, 2-диметил-2- -этилгидразоний)пропионат иодистьй, который проявляет антиаритмическую активностьо Цель - выявление более активных соединенийо Получение ведут реакцией этил-3-(2,2-диметилгидраэи- но)пропионата с этилом йодистого в этаноле о Смесь нагревают в атмосфере азота Выход 83,2%. ТоПл 110-1120С„ Брутто-ф-ла CaHgjN C I. 3 ило, 6 табло сл С

прогрессирующее нарушение ритма серд- 30 интервалом в 5 мин оценивают ответ

ца от экстрасистолий до желудочковой тахикардии и фибрилляции0 Продолжительность этих аритмий измеряют в секундах Затем коронароокклюзию устраняют и воспроизводят таким образом явление реперфузии (реоксигенации) миокардао В ответ на это возникают так называемые реперфузионные аритмии, продолжительность которых измеряют в секундах Кривые приведены на

фИГ о 1 о

Вторая модель состоит в том, что у крыс линии Вистар создают экспериментальный инфаркт миокарда,, Для этого перевязывают левую коронарную артерию, через полтора месяца, при сформировавшемся постинфарктном кардиосклерозе и наличии в левом желу™ лочке плотного соединительнотканного рубца весом более 100 мг, определяют электрический порог фибрилляции сердца и его эктопическую активность Для определения электрического порога фибрилляции производят торакотомию и с помощью стимулятора SEN-3201 (фирмы Nihon Rohden, Япония), запускавшегося от зубца R ЭКГ, раздражают сердце преждевременными одиночными импульса™ ми длительностью 10 мс через коакси40

на раздражение величиной в 1, 2, 3 и 4 порога. При этом регистрируют Э и артериальное давление в сонной ар терии с помощью электроманометра прибора Мингограф-34 (фирмы Elema Simens, Швеция) ()

Для сравнительной оценки аритмической активности веществ на всех моделях аритмий изучают антиаритмическое действие кватерина и лидокаи на,, который используют как антиарит мическое средство

Соединение (I) вводят внутрь в доз 25 мг/кг за 2 ч до начала опыта однократно Кватерин вводят аналогичным образом, но в дозе 100 мг/кг; лидокаин вводят в дозе 5 мг/кг за 5 мин до коронарокклюзии или острог эксперимента

Данные, представленные в табл 1отражают результаты первого этапа исследований На этом этапе изучают влияние соединения (I), кватерина и лидокаина на ишемическую депрессию порога фибрилляции и выраженность ишемических и реперфузионных аритми

. Данные, представленные в , характеризуют действие второго исследованного препарата - кватерина„

45

50

55

0

на раздражение величиной в 1, 2, 3 и 4 порога. При этом регистрируют ЭКГ и артериальное давление в сонной артерии с помощью электроманометра прибора Мингограф-34 (фирмы Elema- Simens, Швеция) ()

Для сравнительной оценки аритмической активности веществ на всех моделях аритмий изучают антиаритмическое действие кватерина и лидокаи- на,, который используют как антиаритмическое средство

Соединение (I) вводят внутрь в дозе 25 мг/кг за 2 ч до начала опыта однократно Кватерин вводят аналогичным образом, но в дозе 100 мг/кг; лидокаин вводят в дозе 5 мг/кг за 5 мин до коронарокклюзии или острого эксперимента

Данные, представленные в , отражают результаты первого этапа исследований На этом этапе изучают влияние соединения (I), кватерина и лидокаина на ишемическую депрессию порога фибрилляции и выраженность ишемических и реперфузионных аритмий

. Данные, представленные в , характеризуют действие второго исследованного препарата - кватерина„

5

0

5

В табло 3 представлены данные о влиянии предварительного введения ли- докаина на порог фибрилляции, выраженность ишемических и реперфучион- ных аритмий в условиях острого опыта,

На втором этапе работы изучают влияние веществ на нарушение электрической стабильности сердца и его эктопическую активность при постинфарктном кардиосклерозе, Т0е0 в условиях, когда данные вещества применяют не для предупреждения, а для устранения нарушений электрической стабиль ности сердцао Такую экспериментальную терапию осуществляют в условиях отсутствия стресса и острой ишемии

Результаты исследований даны в табло 4-6о

Данные, представленные в табл,4, характеризуют антиаритмическое действие соединения (I) при постинфарктном кардиосклерозе и получены на животных, взятых в эксперимент через 1,5 месяца после создания инфаркта левого желудочка0 Определение электрического порога фибрилляции сердца и его эктопической активности проиэ- водят описанным методом0

Данные, представленные в табл05, характеризуют результаты исследований по оценке антиаритмического эффекта кватерина при постинфарктном кардиосклерозе„

Данные табл„6 отражают результаты экспериментов, в которых оценивают влияние лидокаина на нарушения электрической стабильности сердца при постинфарктном кардиосклерозе0

Токсичность этил-3-(2,2-диметил- -2-этилгидразиний)пропионата йодистого составляет 145 мг/кг (111,9- 178,3) при внутрибрюшинном введении (белые мышы) и 2000 мг/кг при peros (белые мыши)„

- ,

16806936

Таким образом, этил-3-(2,2-димг - тил-2-этллгидра5иний)пропионат тдис тый обладает выраженной антиаритмп- ческой активностью при пероральном введении sри идемических и реоксиге нац онных ар« , обладает низкой токсичностью, JTO позволяет предположить его испо ьзование в медицине,

На фиг /оказан график нарушения ритма при острой ишемии и реперфузин миокарда у ж, тгных под наркозом, при этом на 8-ой хгнуте острой ишемии у животных воз.; ,ают различные нарушения сердечног ритма: экстрасистолии (А), желудоч вые тахикардии (А, В) и фибрилляция рдца (В); после 10-минутной ишемии, на первой минуте ре- перфузии также возникают аритмии (А,

В), которые затем спонтанно купируются с восстановлением синусного ритма; на фиг.2 - методика определения порога фибрилляции сердца, согласно которой преждевременный одиночный импульс

закономерно вызывает у животных тран- зиторную фибрилляцию сердца, сопровождающуюся падением артериального давления; на фиг03 - методика определения эктопической активности сердца путем оценки экстрасистолии, возникающей на фоне брадикардии, вызванной стсимуляцией блуждающего нерва j, согласно которой у контрольных животных на фоне загусной брадикардии

экстрасистолы возникают крайне редко, тогда как при постинфарктном кардиосклерозе при тех же условиях наблюдается экстрасистолияо

Формула изобретения

Этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидра- зиний)прохтонат йодистый формулы

(сн3)2 (сн2)5

Г

проявляющий антиаритмическую активность о

1„ Контроль (15)

403+6 6,0+0,3 1,0+0,1 176 354(3) 405 935

340+15 4,8+0,8 1,5+0,1 206 370 411 987 0,5 iO,05 0,5

Примечание Цифры в скобках - число животных в группе; ЧСС - частота сердечных сокращений;

ПФЖ - электрический порог фибрилляции желудочков0

574 425

347 438

1095 1103

Контроль (15) 310+12 7,0+0,6 1,2+0,1 168 Новое вещест302

35

во (15) PHL

400+6,7 7,0+0,5 2,5+0,2 175 (2) 189 (6) 5

0,5

0,5

0,01

Примечание В скобках - число животных в группе, в скобках со знаком х - число животных

в группе только с указанными нарушениями ритма; ЧСС - частота сокращений сердца; ПФЖ - электрический порог фибрилляции

350

6) 5

820 369

221 67

458

349

430 149

1109 565

0,01

Примечание Цифры в скобках - число животных в группе; ЧСС - частота сердечных сокращений;

ПФЖ - электрический порог фибрилляции желудочков

Кардиосклероз + 2185 (9)

РМ

Р,Ч 1-4352+80,25+0,0340+8

Примечание. Цифры в скобках - число животных в группеf ЧСС - частота сердцебиений;

- ДЧСС - величина уменьшения ЧСС под влиянием стимуляции блуждающего нерва

116+24124+.274,3+0,5

0,,05

0,05dO,001

0,,001

0,,05

81

Группы животных

383+15 0,28+0,05 47+6

Примечание. Цифры в скобках - число животных в группе; ЧСС - частота

- ДЧСС - величина уменьшения ЧСС под влиянием стимуляции

144+20

174+22 209+21

2,1+0,2 401

о со о

CTN

чО W

сердцебиений; блуждающего нерва,

Окклюзия

1мин

8нин

Фаг. Z

раздражение блуждающего

нерваКонтроль

м8 W 4J -144-4 - 4v- «ДО - - Ь- Посгпинфархтный кардиосклероз

Реперфузия

1мин