ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИЛАМИДА 4-ОКСИМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩУЮ, АНТИАРИТМИЧЕСКУЮ, АНТИАНГИАЛЬНУЮ И АНТИНЕКРОТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1995 года по МПК C07C235/02 A61K31/16 

Изобретение относится к биологическим активным соединениям, конкретно к производным бензиламида 4-оксимасляной кислоты общей формулы где HX:
HOCHC₆H₅ где HX:
I - 0,5 HOOCCH₂CH₂COOH;
II - HCl;
III - C₆H₅COOH;
IV - 0,5 HOOCCH₂COOH проводящим местно-анестезирующую, антиритмическую (соединения I-IV), антиангиальную (соединения I-III) и антинекротическую (соединения I, II) активность.

Цель изобретения - поиск новых производных бензиламида, проявляющих повышенную местно-анестезирующую, антиаритмическую, антиангиальную и антинекротическую активность.

П р и м е р 1. Гемисукцинат 3-бензиламино-4-окси-N-бензилбутанамида (I).

К раствору 2,98 г 3-бензиламино-4-окси-N-бензилбутанамида в 40 см³ этанола прибавляют 0,59 г янтарной кислоты. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Выпавший осадок на фильтре промывают серным эфиром. Выход соединения I 3,39 г (95%), т.пл. 114-115^оС.

Найдено, %: C 63,4; H 6,9; N 6,8.

C₂₂H₂₈N₂O₆.

Вычислено, %: C 63,5; H 6,7; N 6,7.

ИК-спектp, см^-1: 3200, 3160, 2420, 1630, 1620, 1540.

П р и м е р 2. Хлористоводородная соль 3-бензиламино-4-окси-N-бензилбутанами-да (II).

К раствору 2,98 г 3-бензиламино-4-окси-N-бензилбутанамида в 40 см³ прибавляют 0,92 см³ соляной кислоты 34%-ной концентрации. После обработки, описанной в примере 1, выделяют 3,1 г (90%) соединения II с т.пл. 189-190^оС.

Найдено, %: C 62,8; H 7,4; N 8,2; Cl 10,5.

C₁₈H₂₃N₂O₂Cl ˙0,5H₂O
Вычислено, %: C 62,9; H 7,3; N 8,2; Cl 10,3.

ИК-спектр, см^-1: 3270, 3240, 3180, 1640, 1605, 1570.

По примеру 1 получены:
бензоат 3-бензиламино-4-окси-N-бензилбутанамида (III), выход 92%, т.пл. 119-120^оС;
гемималеат 3-бензиламино-4-окси-N-бензилбутанамида (IV), выход 95%, т. пл. 112-113^оС.

Токсичность (ЛД₅₀) веществ определяют при однократном внутрибрюшинном введении соединений I-IV мышам. Поверхность (терминальную) анестезию исследуют на роговице глаз кроликов. Инфильтрационную анестезию изучают на морских свинках. При инфильтрационном методе обезболивания определяют средние эффективные концентрации (ЕК₅₀) веществ, коэффициенты их относительной активности и терапевтические индексы (ЛД₅₀/ЕД₅₀). Раздражающее действие соединений I-IV и эталонных препаратов исследуют при конъюнктиальном введении их кроликам. Спинномозговую анестезию изучают на белых крысах-самцах. В качестве препаратов сравнения берут лидокаин, тримекаин и дикаин.

Токсичность для мышей при однократном внутрибрюшинном введении соединений I-IV представлена в табл. 1.

П р и м е р 3. Изучение терминальной анестезии.

При терминальном методе обезболивания соединения I (1,2- и 5%-ный растворы), II (0,5-, 1, 2- и 5%-ный растворы), III (1%-ный раствор) и IV (5% -ный раствор) оказывают местно-анестезирующее действие (см. табл. 2). Из исследованных веществ наибольшей активностью обладает соединение I, которое по индексу Ренье сопоставимо с лидокаином и превосходит тримекаин. Однако соединение I во всех испытанных концентрациях уступает по активности дикаину. Соединение I (1-5%-ные растворы), лидокаин и тримекаин не оказывают раздражающего действия на конъюнктиву глаза, тогда как соединения II-IV, взятые в 1-5%-ных растворах, и дикаин, начиная с 2%-ной концентрации, вызывают гиперемию конъюнктивы и десквамацию эпителия роговицы.

П р и м е р 4. Изучение инфильтрационной анестезии.

Результаты исследования инфильтрационной анестезии соединений I-IV представлены в табл. 3 и 4. Установлено, что соединение I (рН растворов 7,14-7,34) проявляет более выраженное местно-обезболивающее действие, чем тримекаин (рН растворов 4,5-5,2). При сопоставлении параметров местно-анестезирующего действия этих веществ установлено, что соединение I как по активности (в 4,25 раза), так и по широте терапевтического эффекта (в 2,86 раза) превосходит тримекаин.

П р и м е р 5. Изучение спинномозговой анестезии.

Спинно-мозговую анестезию изучают на примере соединения I и взятых для сравнения тримекаина и новокаина в виде 2- и 5%-ного растворов (5 и 10 мг/кг) на 133 белых беспородных крысах-самцах массой 280-340 г. Соединение I, тримекаин и новокаин вызывают у крыс четкую спинно-мозговую анестезию (см. табл. 5). Время наступления обезболивающего эффекта под влиянием всех веществ в пределах 0,25-1 мин. Соединение I по продолжительности анестезии превосходит новокаин и тримекаин в 2,36-3,68 и 1,47-2,24 раза соответственно. Все три исследованных вещества (более выражено соединение I и тримекаин) вызывают у крыс дозозависимое угнетение дыхания, которое в части опытов заканчивалось гибелью животных.

Таким образом, на основании проведенных исследований можно заключить, что соединения I-IV проявляют местно-анестезирующую активность, сопоставимую с лидокаином, и превосходят тримекаин. Наиболее ярко это действие проявляется у соединения I, которое как по активности, так и по широте терапевтического эффекта превышает тримекаин.

Антиаритмическую активность веществ формул I-IV при нарушениях сердечного ритма периферического происхождения оценивают по влиянию их на величину рефрактерного периода изолированного ушка сердца морской свинки. Кроме этого, антиаритмические свойства соединений исследуют на моделях смешанных аритмий - аконитиновой, адреналиновой, хлоридкальциевой у крыс и кошек, строфантиновой у кошек и хлоридбариевой у кроликов. Каждую концентрацию веществ испытывают на пяти ушках сердца. Изменение рефрактерного периода вычисляют в процентах. Активность соединений по отношению к новокаинамида и хинидину определяют путем сопоставления концентраций этих веществ (ЕК₅₀ в моль/л), вычисленных по методу наименьших квадратов.

Нарушение ритма предсердий получают в экспериментах на кошках путем нанесения на область синусового узла ватного тампончика, смоченного 0,05% -ным раствором аконитина, и на собаках, вызывал у них механическое повреждение участка предсердия между устьями обеих полых вен с последующим раздражением электрическим током. Активность веществ оценивают посредством метода биологического титрования при внутривенном введении их с постоянной скоростью (1 мг/кг ˙мл˙ мин) до полной нормализации и восстановления синусового ритма.

Желудочковую форму аритмии воспроизводят в опытах на собаках, у которых перевязывают нисходящую ветвь левой коронарной артерии. Исследуемое соединение вводят внутривенно в первые 2-3 сут. после операции.

Противофибрилляторное действие (влияние на трепетание предсердий и фибрилляцию желудочков) изучают в опытах на кошках. При этом исследуют влияние веществ на динамику изменения порога возбудимости предсердий и желудочков, развитие фибрилляции в условиях стимуляции блуждающего нерва и острой транзиторной коронарной недостаточности (реперфузии).

Антиаритмические свойства веществ при нарушениях сердечного ритма центрального генеза исследуют в опытах на кошках при введении им в полость четвертого желудочка мозга аконитина, строфантина К и бария хлорида.

При изучении антиаритмической активности соединений в качестве эталонных препаратов используют новокаинамид, лидокаин, хинидин, лития оксибутират, изоптин и этмозин. В качестве критерия активности используют отношение ЛД₅₀/ЕД₅₀, которое обозначаетcя как противоаритмический индекс.

Объемную скорость коронарного кровотока, артериальное давление и потребление миокардом кислорода исследуют в опытах на кошках.

Оценка функционального состояния очага ишемии миокарда производится у собак.

Влияние на кардио-и гемодинамику изучают в опытах на бодрствующих и наркотизированных (этаминал натрия 40 мг/кг, внутрибрюшинно) кошках в условиях интактного и ишемизированного воздействия путем окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии на границе верхней и средней третей миокарда соответственно, используя меченные изотопами пластиковые микросферы. Соединение вводят бодрствующим животным в левый желудочек сердца, наркотизированным - внутривенно. При этом определяют следующие показатели: у бодрствующих кошек - артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС), сердечный выброс (СВ), сердечный индекс (СИ), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), кровоток в правом желудочке (КПЖ), сопротивление сосудов в правом желудочке (ССПЖ), кровоток в межжелудочковой перегородке (КМП), сопротивление сосудов в межжелудочковой перегородке (ССМП), кровоток в эпикарде левого желудочка (КЭЛЖ), сопротивление сосудов в эпикарде левого желудочка (ССЭЛЖ), кровоток в мезокарде левого желудочка (КМЛЖ), сопротивление сосудов в мезокарде левого желудочка (ССМЛЖ), кровоток в эндокарде левого желудочка (КЭЛЖ) и сопротивление сосудов в эндокарде левого желудочка (ССЭнЛЖ), у наркотизированных - АД, ЧСС, СВ, СИ, ОПСС, кровоток в интактном эпикарде (КИнЭ), сопротивление сосудов в интактном эпикарде (ССИнЭ), кровоток в интактном мезокарде (КИнМ), сопротивление сосудов в интактном мезокарде (ССИнМ), кровоток в интактном эндокарде (КИнЭн), сопротивление сосудов в интактном эндокарде (ССИнЭн), кровоток в ишемизированном эпикарде (ИшЭ), сопротивление сосудов в ишемизированном мезокарде (ССИшМ), кровоток в ишемизированном эндокарде (КИшЭн) и сопротивление сосудов в ишемизированном эндокарде (ССИшЭн). Расчеты показателей кардио- и гемодинамики проводят на микрокомпьютере "Labtam" - 3015 (Австралия) с использованием программы "Supercals-2".

Способность веществ к комплексообразованию исследуют при помощи рН-потенциометрического и спектрального методов.

Содержание адениловых нуклеотидов (АТФ, АДФ, АМФ) и никотинамидных коферментов (НАД, НАДФ, НАД:Н₂, НАДФ:Н₂) определяют в миокарде крыс соответственно через 45 мин после внутрибрюшинного введения исследуемого соединения.

П р и м е р 6. Антиаритмическая активность.

В опытах на изолированном ушке сердца морской свинки установлено (см. табл. 6), что соединение I в 10,6 раза превосходит по активности новокаинамид и сопоставимо с хинидином.

Антиаритмическое действие на моделях нарушений сердечного ритма, вызванных внутривенным введением аконитина, адреналина и кальция хлорида, оказывают соединения I-IV (см. табл. 7). Все исследованные вещества при аконитиновой аритмии по активности превосходят новокаинамид соответственно в 9,94; 3,12; 6,24 и 50,72 раза (антиаритмические индексы 50,3; 15,8; 31,5 и 9,1 против 7,6 для новокаинамида) и хинидин (за исключением II) - в 2,18; 1,37 и 11,15 раза (антиаритмический индекс хинидина 15,9). В условиях адреналиновой аритмии только лишь соединение I в 2,59 и 3,70 раза более активно, чем изоптин и хинидин соответственно (антиаритмический индекс 128,3 против 28,8 и 55,0 для изоптина и хинидина). Остальные соединения уступают по активности двум последним препаратам, а новокаинамид не проявляет заметного действия. При хлоридкальциевой аритмии более выраженное действие оказывают соединения I, III и IV, которые в 1,58; 1,34 и 2,12 раза по активности превосходят новокаинамид (антиаритмические индексы 34,5; 29,0 и 46,0 против 32,8 для новокаинамида) и близки к хинидину (антиаритмический индекс 25,7) за исключением соединения IV, которое в 1,24 раза более активно, однако значительно уступает изоптину.

Следовательно, из всех исследованных соединений наибольшего внимания, в плане антиаритмического действия, заслуживают соединения I и IV, которые выражено устраняют нарушение сердечного ритма на двух из трех избранных моделях аритмий (соединение I на аконитиновой и адреналиновой, соединение IV на аконитиновой и хлоридкальциевой моделях), превосходя (в большинстве случаев) новокаинамид, хинидин и изоптин как по активности, так и по широте терапевтического действия.

В условиях строфантиновой аритмии на кошках обнаружено (см. табл. 8), что соединение I в 6,8 раза активнее хинидина, следует отметить, что антиаритмический индекс первого равен 72,5, второго 4,2.

На моделях хлоридбариевой аритмии у кроликов соединение I превосходит по активности новокаинамид в шесть раз, хинидин - в два раза, при этом терапевтический индекс соответственно равен 35,8; 6,7 и 7,1 (см. табл. 9).

На предсердную (аконитиновую) форму аритмии у кошек соединение I также оказывает выраженное действие, превосходя по активности в 2,2 раза новокаинамид, и сопоставимо с лидокаином и этацизином (см. табл. 10).

При трепетании предсердий у собак, вызванном механическим повреждением синусового узла и раздражением предсердий электрическим током, соединение I в 5,7 и 2,1 раза проявляет большую активность, чем хинидин и этмозин соответственно (см. табл. 11).

Соединение I при внутривенном введении собакам (n=4) в дозе 4 мг/кг подавляет желудочковую аритмию на 60-70% в течение 25-70 мин, в то время как этмозин в дозе 5 мг/кг (n=5) оказывает подобное действие на 70-100% продолжительностью 15-20 мин. Имевшая место тахикардия под влиянием соединения I уменьшается в среднем на 9,6%, а при действии этмозина - на 20%.

Следует отметить, что соединение I в 6,8 раза менее токсично, чем этмозин, ЛД₅₀ первого составляет 82 (72-93) мг/кг, второго 120 мг/кг при внутривенном введении крысам.

При исследовании противофибрилляторных свойств соединения 1 установлено, что в условиях острой транзисторной коронарной недостаточности оно в шесть раз менее активно, чем изоптин. Однако противофибрилляторный индекс первого 17,0, второго 9,4 (см. табл. 12).

В экспериментах по определению порога возбудимости (фибрилляции) миокарда соединения I в дозах 5 и 10 кг/кг достоверно увеличивают порог трепетания предсердий и фибрилляции желудочков сердца в течение 50 и 30 мин соответственно. В принятых условиях опыта новокаинамид в аналогичных дозах не оказывает заметного действия. И только лишь с увеличением доз до 20 и 40 мг/кг он проявляет противофибрилляторный эффект, сопоставимый (по продолжительности) с аналогичным действием соединения I, однако уступает (в 1,4 раза для желудочков последнему по величине изменении порога возбудимости (фибрилляции) миокарда (см. табл. 13).

При исследовании влияния соединения I на фибрилляцию предсердий кошек на фоне стимуляции блуждающего нерва установлено, что это вещество в дозе 5 мг/кг при внутривенном введении увеличивает (на 50-60%) абсолютный рефрактерный период миокарда и оказывает противофибрилляторное действие в течение 20-30 мин.

В условиях нарушения сердечного ритма центрального генеза, вызванных введением аконитина, строфантина и бария хлорида в 4-й желудочек мозга кошек, соединение I в 43,4; 48,6 и 33,0 раза соответственно превосходит по антиаритмической активности литий оксибутират. По широте терапевтического действия эти два вещества сопоставимы (антиаритмические индексы соединения I - в пределах 24,7-27,8, лития оксибутирата 20,5-32,1), (см. табл. 14).

П р и м е р 7. Влияние на объемную скорость коронарного кровотока, кардио-и немодинамику в условиях интактного и ишемизированного миокарда.

Соединения I-III в дозе 5 кг/кг при внутривенном введении кошкам несколько снижают (статистически достоверно под влиянием первого) объемную скорость коронарного кровотока, потребление миокардом кислорода и артериальное давление. Все три вещества значимо создают в сердечной мышце кислородный резерв. Продолжительность действия первого 65 мин, второго и третьего 27 мин (см. табл. 15-17).

При исследовании влияния соединения I на функциональное состояние очага ишемии миокарда собак установлено, что это вещество в дозах 5 и 10 мг/кг вызывает депрессию интервала ST на 25,1-57,8% в течение 30-90 мин, т.е. обладает антиангиальным действием.

В результате изучения влияния соединения I на показатели кардио- и гемодинамики выявлено, что соединение I в дозе 5 мг/кг при введении в левый желудочек сердца бодрствующим кошкам статистически достоверно увеличивают КПЖ, КМЛЖ и КЭнЛЖ на 26,3; 29,4 и 35,0% соответственно, проявляет тенденцию к повышению КМП и КЭЛЖ на 38,9 и 22,2 соответственно. При этом ССПЖ, ССМП, ССЭОЖ и ССЭнЛЖ снижаются на 16,8; 23,5; 15,7 и 23,4% соответственно. Соединение I указанной дозе не оказывает существенно влияния на АД, ЧСС, СИ и ОПСС. Под влиянием соединения I в дозе 10 мг/кг отмечаются близкие к описанным сдвиги кардио- и гемодинамики, хотя при этом снижается (на 17,9%) СВ, повышается (на 27,8%) КЭЛЖ, а КМЛЖ и ССМЛЖ существенно не изменяются (см. табл. 18).

При внутривенном введении кошкам соединения I в дозе 5 мг/кг в условиях ишемизированного миокарда увеличиваются КИшЭ, КИшМ и КИшЭн на 19,1, 33,3 и 44,1% и снижаются ССИшЭ, ССИшМ и ССИшЩн на 53,3; 78,5 и 117,7% соответственно. Однако повышение КИшЭ и уменьшение ССИШэН и ССИшМ статически недостоверны. Остальные показатели кардио- и гемодинамики (АД, ИСС, СВ, СИ, ОПСС, КИнЭ, ССИнЭ, КИнМ, ССИнМ, КИнЭн и ССИнЭн) существенно не изменяются (см. табл. 19).

Влияние на содержание адениловых нуклеотидов и никотинамидных коферментов в миокарде.

Соединение I увеличивает статистически достоверно (на 44,7%) содержание АДФ в миокарде крыс. Уровень окисленных никотинамидных коферментов под влиянием этого вещества возрастает (на 97,6%), а восстановленных существенно не изменяется. Сумма и соотношение (последнее менее значимо) окисленных и восстановленных форм коферментов увеличивается на 17,5 и 29,9% соответственно) (см. табл. 20).

Полученные данные свидетельствуют о том, что соединение I уменьшает энергетические запасы в миокарде (растет содержание АДФ и окисленных коферментов). В то же время увеличение количества окисленных коферментов, очевидно, стимулирует метаболические процессы, поскольку эта форма коферментов является аллостерическим активатором процесса окисления глюкозы.

Комплексообразующие свойства.

В результате рН-потенциометрических и ЯМР-спектроскопических исследований установлено, что соединения I и II способны образовывать комплексы с ионами Са²⁺ и Mg²⁺, при этом комплексообразующие свойства более выражены у соединения II, чем у соединения I.

Мембранотропное действие предлагаемых соединений изучали на примере соединения I методом фиксации потенциала на трабекулах предсердий лягушки Rana ridibunda при 20-22^оС. Фиксацию потенциала осуществляли по четырехэлектродной схеме с применением двойного сахарозного моста. Ширина тестовой щели 0,2 мм. Стимуляцию по заданным программам, регистрацию потенциала действия (ПД) и ионных токов, а также вычисление параметров ПД, порога возбуждения, вольт-амперных характеристик и других параметров ионных каналов, вывод данных проводили в автоматизированном режиме с помощью ЭВМ СМ-3, сопряженной с экспериментальной установкой через модули КАМАК. Перфузию трабекул проводили раствором Рингера следующего состава, ммоль: NaCl 110, KCl 2,5, CaCl₂ 1,8. Исследуемое вещество вводили в раствор Рингера, время действия 3-5 мин. Затем трабекулы отмывали нормальным раствором Рингера 10-12 мин. Соединение I испытывали в концентрациях 10^-6 и 10^-5 моль/л (три эксперимента).

Наиболее выраженные эффекты соединения I наблюдали при концентрации 10^-5 моль/л. Влияние вещества на потенциал действия начиналось уже через 20-30 с после начала перфузии и достигало максимума через 2-3 мин: уменьшалась амплитуда ПД, длительность на уровне плато ( ) и у подножки (). Порог по току и потенциал покоя под действием вещества не изменились.

При регистрации трансмембранных ионных токов в режиме фиксации потенциала получены следующие результаты (см. табл. 21). Быстрый входящий натриевый ток (I_Na) уменьшался на 29%, потенциал реверсии натриевого тока уменьшался на 8 мВ (от 102 до 94 мВ). Соединение I на 68% блокировало медленный входящий в клетку ток ионов кальция. Потенциал реверсии кальциевого тока уменьшался на 10 мВ. Время активации кальциевых каналов не изменялось. Под действием соединения I происходило увеличение выходящего из клетки фонового (мгновенного) тока ионов калия (I_к) в среднем на 40-60% по всей области исследуемых потенциалов (20-4100 мВ).

Полученные результаты показывают, что мембранотропный эффект соединения I обусловлен комплексным действием на ионные каналы.

Соединение I сравнивали с известными антиаритмиками: химидином и верапамилом. Хинидин является представителем веществ, способных уменьшать максимальную скорость деполяризации мембраны и быстрый входящий в клетку ток ионов натрия. Верапамил относится к классу блокаторов кальциевых каналов мембраны.

По способности уменьшить ток ионов натрия соединение I превосходит антиаритмик-хинидин в два раза, а по способности блокировать кальциевый ток аналогичен кальциевому блокатору верапамилу. В концентрации 10^-6 и 10^-5 моль/л верапамил снижает I_Ca соответственно на 37 и 60%, а соединение I в этих же концентрациях уменьшает I_Ca на 30 и 67%.

Проведенные исследования показали, что соединение I обладает мембранотропным действием: уменьшает амплитуду и длительность потенциала действия, уменьшает натриевый и кальциевый ионные токи. На основании полученных данных следует ожидать, что соединение I должно проявлять свойства антиаритмика I и IV классов, местного анестетика и кальциевого антагониста.

Таким образом, проведенными экспериментами установлено противоаритмическое действие соединений I-IV, которое наиболее выражено у соединения I: по антиаритмической активности (противофибрилляторной) превосходит новокаинамид, хинидин, лития оксибутират (при аритмиях центрального генеза), изоптин (при адреналиновой аритмии), этмозин (в условиях предсердий формы аритмии), имеет большую широту терапевтического действия, чем препараты сравнения.

Соединения I-III у наркотизированных кошек несколько снижают объемную скорость коронарного кровотока и уменьшают потребность миокарда в кислороде, не вызывают существенного влияния (за исключением соединения I) на системное артериальное давление. Соединение I у бодрствующих животных увеличивает коронарный кровоток в стенке правого желудочка и в несколько меньшей степени в межжелудочковой перегородке и миокарде (эндокарде) левого желудочка, при этом артериальное давление не изменяется. В условиях ишемии сердечной мышцы соединение I вызывает увеличение коронарного кровотока и снижение сопротивления сосудов, преимущественно в мезо- и эндокарде, повышает функциональное состояние очага ишемии.

Кардиотропные свойства соединений I и II могут быть обусловлены способностью их образовывать комплексы с ионами Ca²⁺ и Mg²⁺ и увеличивать (под влиянием первого) в миокарде содержание окисленных никотинамидных коферментов.

Соединение I проявляет свойства антиаритмика I и IV классов, местного анестетика и кальциевого антагониста.

Влияние на выживаемость ишемизированных тканей (кожного лоскута на ножке) в условиях редуцированного кровообращения.

При исследовании влияния соединений на выживаемость ишемизированной ткани кожного лоскута в опытах на мышах и крысах установлено (см. табл. 22 и 23), что соединения I и II при внутрибрюшинном и внутривенном введениях в широком диапазоне доз (5, 10 и 20% от ЛД₅₀ для мышей при внутрибрюшинном введении) по антинекротической активности превосходили лития оксибутират (10, 20, 30 и 40% от ЛД₅₀ для мышей при внутрибрюшинном введении) в 25,1-34,0 и 10,9-38,3 раза соответственно. При этом антинекротический индекс первого был в пределах 6,6-14,5, второго 6,7-9,1, третьего 2,5-7,2.

Таким образом, соединения I и II повышают выживаемость ишемизированных тканей (кожного лоскута на ножке) в условиях редуцированного кровообращения, значительно превосходят лития оксибутират. Оба соединения образуют комплексы с ионами Ca²⁺ и Mg²⁺, причем более выражено это проявляется у соединения II.

Изобретение касается амидов кислот, в частности производных бензиламида 4-оксимасляной кислоты общей формулы HO-CH₂-CHY-CH₂-C(O)-NH-CH₂-C₆H₅, где Y = -NH-CH₂-C₆H₅HX при НХ = а) 0,5·[CH₂-C(O)OH]₂ б)HCl; в) C₆H₅C(O)OH г) 0,5·HO-C(O)-CH(OH)-CH₂-C(O)OH проявляющих местно-анестезирующих и антиаритмическую активность, причем соединения а - в - дополнительно антиангиальную активность, а соединения а и б - антинекротическую активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией 3-бензиламино-4-окси-N-бензилбутанамида с соответствующей кислотой в инертном растворителе (этаноле) при 20 - 70°С. Выход, %; т.пл., °С; брутто-формула; токсичность LD₅₀ мг/кг; а) 95; 114 - 115; C₂₂H₂₈N₂O₆ 154; б) 90; 189 - 190; C₁₈H₂₃N₂O₂Cl 11%; в) 92; 119 - 120; нет; 220; г) 95; 112 - 113; нет; 129. Новые соединения по местной анестезии аналогичны действию лидокаина и превосходят тримекаин; по выживаемости ишемизированных тканей в условиях радуцированного кровообращения превосходят оксибутират лития; по противоаритмическому эффекту превосходят новокаинамид, хинидин, оксибутират лития, изотин, этмозин. 3 с.п. ф-лы, 23 табл.

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИЛАМИДА 4-ОКСИМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩУЮ, АНТИАРИТМИЧЕСКУЮ, АНТИАНГИАЛЬНУЮ И АНТИНЕКРОТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ.

1. Производные бензиламида 4-оксимасляной кислоты общей формулы

где
HX - 0,5 HOOCCH₂CH₂COOH, HCl,

проявляющие местноанестезирующую и антиаритмическую активность.

2. Производные бензиламида 4-оксимасляной кислоты общей формулы

где HX - 0,5 HOOCCH₂CH₂COOH, HCl, C₆H₅COOH,
проявляющие антиангиальную активность.

3. Производные бензиламида 4-оксимасляной кислоты общей формулы

где HX - 0,5 HOOCCH₂CH₂COOH, HCl
проявляющие антинекротическую активность.