Способ получения 2-алкиламинометилен-3,9-диоксопирроло(1,2-а)индолов Советский патент 1992 года по МПК C07D209/12 C07D487/04 

сохранением дикетонной структуры молекулы.

Поставленная цель достигается способом получения 2-алкиламинометилен-3,9- диоксопирроло(1,2-а)индолов путем взаимодействия М-ацетил-2-пиперидино- метилениндолинона-3 (II) с избытком диэти- ловых ацеталей диметилформамида (III) или М-формилпиперидина (IV) по схеме

(т)гт:

л %

к-хвд

Жиль n

Т н-Ч

-к RI

где R RI-СНз (III);

R + R1(CH2)5 (IV).

Условия эксперимента подбирались такие, при которых происходит самопроизвольное выпадение целевого продукта из реакционной массы, и дальнейшее выделение которого не представляет каких-либо затруднений (таблица). Температура реакции не должна превышать 120°С. Оптимальное температурой реакции является температура 100-120°С. При более низкой температуре скорость процесса замедляется, появляется возможность протекания побочных процессов, о чем свидетельствуют данные ТСХ реакционных масс, а выход целевого продукта падает.

П р и м е р 1. Получение 2-диметилами- нометилен-3,9-диоксопирроло(1,2-а)индола (la).

Раствор 4 (150 ммоль) М-ацетил-2-пипе- ридинометилениндолина-3 в 10 мл (62,5 ммоль) диэтиловогоацеталя диметилформамида (ДМФА) кипятят (115-120°С) 1 ч. При этом из кипящей реакционной массы выпадает осадок. После охлаждения реакционной массы осадок отфильтровывают, промывают метанолом и эфиром. Получают 1,7 г (41%) 2-диметиламинометилен-3,9-ди- оксопирроло (1,2-а) индола в виде кристаллов желтого цвета, трудно растворимых в воде и спирте, т.пл. 270-2°С (из смеси мета- нол-ДМФА).

ИК-спектр, 1650, 1620.

ПМР-спектр, (ДМСО- de), м.д.: 3,41 (6Н,с,М(СНз)2); 7,40(1 Н, с, 1-СН);

7,74(1 Н,с,СН); 7,12-7,20; 7,55-7,69 (4Н,м, ароматические протоны).

Найдено,%:С69,7;Н5,1;М11,6;М+240;

СиН12№02

Вычислено,%: С 70,0; Н 5, 0; N 11,7; М

240.

П р и м е р 2. Получение 2-пиперидино- метилен-3,9-диоксопирроло(1,2-а)индола (16).

0 Раствор 0,8 г (3 ммоль) М-ацетил-2-пипе- ридинометилениндолинона-3 в 2,5 мл (12,5 ммоль)диэтиловогоацеталя N-формилпиперидина выдерживают 30 мин при температуре 115-120°С. Затем охлаждают, 5 выпавший осадок отфильтровывают, промывают метанолом и эфиром.

Получают 0,58 г (70%) 2-пиперидиноме- тилен-3,9-диоксопирроло(1,2-а)индола в виде кристаллов желтого цвета, трудно 0 растворимых в воде и спирте, т.пл. 234-5°С (из метанола).

ИК-спектр, 1640, 1600. ПМР-спектр, (ДМСО- de), м.д.: 1,68, 3,37 (ЮН, уш.с, пиперидиновые протоны); 5 7,45(1 Н, с, 1-СН); 7,66(1 Н,с,СН); 7,12-7,20; 7,55-7,70 (4Н, м, ароматические протоны). Найдено,%: С 72,9; Н 5,7; N 9,8; М+ 280;

С1 Н1б№02

Вычислено, %: С 72,8; Н 5,8; N 10,0; М 0 280.

ПримерЗ. Получение 2-пиперидино- метилен-3,9-диоксопирроло(1,2-а)индола

06).

К суспензии 0,8 г (3 ммоль) М-ацетил-25 пиперидинометилениндолинона-3 в 1-2 мл бензола прибавляют 0,84 г (4,5 ммоль) диэ- тилового ацеталя N-формилпиперидина и выдерживают на кипящей бане (95-100°С) 2,5 ч. Охлаждают, выпавший осадок отфиль0 тровывают, промывают метанолом и эфиром.

Получают 0,57 г (63%) 2-пиперидиноме- тилен-3,9-диоксопирроло(1,2-а)индола, т.пл. 234-5°С (из метанола). Температура плавле5 ния смешанной пробы веществ с образцом, полученным в примере 2, не показывает депрессии. ИК-, ПМР- и масс-спектры их идентичны.

Полученные соединения (la) и (16) обла0 дают антигипертензивной и кардиотониче- ской активностью.

Антигипертензивную активность соединений (la) и (16) изучали на наркотизирован- ных норматензивных крысах при

5 внутривенном введении и ненаркотизированных спонтанно гипертензивных (СГ) крысах при введении внутрь.

У наркотизированных уретаном нормо- тензивных крыс обоего пола массов 250- 280 г артериальное давление (АД)

регистрировали прямым методом в сонной артерии животных. Соединения вводили через венозный катетер в яремную вену в диапазоне доз 0,1 - 2,0 мг/кг.

По результатам экспериментов заявляемые соединения в использованных дозах не оказывают влияния на АД у нормотен- зивных крыс.

На ненаркотизированных СГ крысах линии Okamoto Aoki изучали влияние (la) и (16) на АД при введении внутрь. Измерение АД производили методом непрямой регистрации в хвостовой артерии животных. Соединения вводили внутрь в дозах 25 и 50 мг/кг. Измерение АД проводили до введения соединений (исходный уровень) и через 1 - 4 ч после введения.

Соединение (16) вызывает снижение АД у СГ крыс в дозе 25 мг/кг на 20 мм рт.ст. при продолжительности эффекта около 3 ч. При увеличении дозы до 50 мг/кг антигипертен- зивный эффект соединения (16) более выражен и составляет 30-35 мм рт.ст. Продолжительность действия - более 4 ч. Соединение (la) антигипертензивной активностью не обладает.

Кардиотоническую активность соединений (la) и (16) изучали на изолированных спонтанно сокращающихся правых предсердиях морских свинок,

Соединение (la) в концентрациях и 10 М/л вызывало зависимое от концентрации увеличение амплитуды сокращений в среднем соответственно на 18 и 130% (средние данные 3 опытов).

В аналогичных условиях взятый для сравнения известный кардиотонический препарат милринон начинал оказывать положительное инотропное действие, начиная с концентрации М/л (увеличение амплитуды сокращений при концентрациях

0

5

10 , и М/л составляло соответственно 9, 40 и 45%).

Таким образом по кардиотонической активности соединение (la) уступает милрино- ну, хотя по максимальной инотропной эффективности оно превосходит последний.

Соединение (16) кардиотонической активностью не обладает.

Острую токсичность (la) и (16) определяли на мышах массой 18-20 г при введении внутрь.

Установлено, что ЛДзо соединений превосходит 1000 мг/кг, что позволяет отнести их к малотоксичным веществам.

Формула изобретения

1. Способ получения 2-алкиламиноме- 20 тилен-3,9-диоксопирроло(1,2-а)индолов общей формулы

25

30

где a) R RI - СНз;

б) R + Ri - (СН2)5, отличающийся тем, что М-ацетил-2пиперидинометилениндолинон-3 подвергают взаимодействию с диэтиловым ацеталем диметилформамида или М-формилпипери- дина, взятым в избытке, при 95-120°С. 2. Способ по п.1,отличающийся

тем, что диэтиловый ацеталь М-формилпи- перидина используют в 1,5-кратном избытке и процесс ведут в среде бензола.