ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ГИДРАЗОНОВ-ГЕКСАГИДРОЦИННОЛИН-3,5-ДИОНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ И СПАЗМОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1994 года по МПК C07D237/28 A61K31/50 

Изобретение относится к производным циннолина общей формулы
(I) где R₁ = R₂ = CH₃, Ia;
R₁ = H, R₂ = C₆H₅, Iб, обладающим антигипертензивной и спазмолитической активностью.

Наиболее близким по структуре и биологическому действию является препарат гидралазин (апрессин) [1] формулы
(II) обладающий спазмолитическими свойствами, который применяется для лечения гипертонической болезни.

Однако применение апрессина не всегда эффективно у больных гипертонической болезнью и сопровождается рефлекторным возбуждением симпатической нервной системы, что обуславливает возникновение следующих побочных эффектов, ограничивающих его применение: сердцебиение, боли в области сердца, могут также провоцироваться приступы стенокардии и появление за ЭКГ изменений ишемического характера [2] .

Целью изобретения является создание новых и более активных соединений указанного класса.

Целевые соединения формулы I получают кипячением гексагидрохинолона общей формулы
(III)
IIIa: R₁ = R₂ = CH₃;
IIIб: R₁ = C₆H₅, R₂ = H, с гидразингидратом в течение одного часа.

П р и м е р 1. 5-Гидразон-7,7-диметил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолин-3,5-дион(Ia).

Смесь 3,2 г (0,01 моль) 3,4-диэтоксикарбонил-7,7-диметил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолона-5 (IIIa) и 15 мл гидразингидрата кипятят 1 ч. Реакционную массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Получают 1,6 г (77,7% ) Ia; т. пл. 272-274^оС (из ДМФА), М⁺ 206.

Найдено, % : C 58,16; H 6,70; N 27,11.

C₁₀H₁₄N₄O.

Вычислено, % : C 58,23; H 6,84; N 27,17.

ИК-спектр, ν_макс, см^-1: 3380, 3320 (NH₂), 3170 (NH), 1630 (С= О).

УФ-спектр, ν_макс , нм (lg E): 234 (4,10); 333 (3,98).

ЯМР^l-Н-спектр: 12,65 (с, NH), 7,39 (с, NH₂), 7,04 (с, СН), 2,38 (с), 2,59 (с, 6-СН₂ и 8-СН₂), 1,04 (с, (СН₃)₂.

П р и м е р 2. 5-Гидразон 7-фенил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолин-3,5-дион (Iб).

Смесь 2 г (0,0045 моль) 3,4-диэтоксикарбонил-7-фенил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолона-5-(IIIб) и 10 мл гидразингидрата кипятят 1 ч. Реакционную массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1,1 г (79,9% ) Iб; т. пл. 267-268^оС (из ДМФА) М⁺ 254.

Найдено, % : C 65,75; H 5,38; N 21,73.

C₁₄H₁₄N₄O.

Вычислено, % : C 66,12; H 5,55; N 22,03.

ИК-спектр, ν_макс, см^-1: 3370, 3320 (NH₂), 3180 (NH), 1640 (С= О).

УФ-спектр, λ_макс, нм (lg E): плечо 230 (4,06), 334 (3,94).

ЯМР ⁴Н-спектр, ( σ , м. д. ): 12,68 (с, NH), 7,52 (с, NH₂), 7,07 (с, СН), 7,41 (м, ароматические протоны), 3,02 (м, 6-СН₂ и 7-Н),
Исследование биологической активности целевых соединений.

1. Острую токсичность соединений формулы I изучают на мышах-самцах массой 18-20 г при введении внутрь. Величину ЛД₅₀ определяют по методу Литчфильда [3] .

2. Антигипертензивную активность соединений изучают на спонтанно гипертензивных крысах-самцах массой 280-300 г линии Okamoto-Aoki, используя непрямой метод регистрации артериального давления (АД) в хвостовой артерии животных. Исследуемые соединения вводят внутрь, в виде водной суспензии на Твин-80, в дозе 10 мг/кг. Регистрацию АД проводят до введения соединений (исходный уровень АД) и через 1, 3, 5 и 24 ч после введения. В качестве препарата сравнения в данных экспериментах используют апрессин в той же дозе.

3. Спазмолитическую активность соединений изучают in vitro по влиянию на спазмогенный эффект норадреналина (НА) на изолированном препарате грудной аорты крысы. НА вводят в фиксированной концентрации 1х10^-7 г/мл. В экспериментах определяют величину ИК соединений (I), т. е. концентрацию, угнетающую на 50% спазмогенный эффект НА. В качестве препарата сравнения используют апрессин.

Статистическую обработку результатов проводят с использованием методов вариационной статистики для биологических исследований [4] .

Данные экспериментов по изучению острой токсичности и антигипертензивной активности заявляемых соединений представлены в таблице (каждый вид испытания проведен на шести животных).

Как следует из представленной таблицы, соединения I относятся к мало токсичным по классификации Сидорова [5] , препарат сравнения апрессин относится к умеренно токсичным по указанной классификации, т. е. является значительно более токсичным, чем исследованные производные циннолина.

По влиянию на уровень АД у спонтанно гипертензивных крыс наиболее активным среди полученных производных циннолина было соединение Iб (5 гидразон-7-фенил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолиндиона-3,5), антигипертензивный эффект которого почти в 2 раза превосходит эффект апрессина, взятого в той же дозе (10 мг/кг, внутрь). Соединение Ia (5-гидразон-7,7-диметил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолиндиона-3,5) по антигипертензивной активности сопоставимо с апрессином. Однако при сопоставлении отношения величины ЛД₅₀ к эффективной антигипертензивной дозе (10 мг/кг) можно сделать вывод о значительно большей широте терапевтического действия заявленных производных циннолина по сравнению со стандартом (апрессином).

Результаты исследования спазмолитической активности полученных производных циннолина представлены ниже.

Изобретение касается производных циннолина, в частности 5-гидразон-7,7-диметил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолин-3,5-диона и 5-гидразон-7-фенил-2,3,4,6,7,8-гексагидроциннолин-3,5-диона, обладающих антигипертензивной и спазмолитической активностью, которые могут найти применение в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего 7-замещенного 3,4-диэтоксикарбонил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолона-5 и гидразингидрата при кипячении в течение 1 ч. Выход, % : т. пл. , С; брутто ф-ла; токсичность LD₅₀ мг/кг; а) 77,7; 272-274; C₁₀H₁₄N₄O 1000; б) 79,9; 267-268; C₁₄H₁₄N₄O 10000. Активность новых веществ превышает активность известного. 2 табл.

Производные 5-гидразонов-гексагидроциннолин-3,5-дионов общей формулы
где 1а: R₁ = R₂ = CH₃;
1б: R₁ = H, R₂ = C₆H₅,
обладающие антигипертензивной и спазмолитической активностью.