Способ получения твердой лекарственной формы противовоспалительного средства Советский патент 1992 года по МПК A61K9/16 

Изобретение относится к медицинской промышленности и может быть использовано для получения стабильных составов, включающих в себя ацетилсалициловую кислоту, димедрол, аскорбиновую кислоту, кальция лактат применяемых совместно в сложной лекарственной форме.

Пропись применяется как симптоматическое лекарственное средство при простудных заболеваниях, но поскольку входящие в состав препараты проявляют физико-химическую несовместимость, то его изготовляют экспериментально в аптечных учреждениях и срок хранения смеси не более 6-8 дней.

Известны различные способы получения стабильных составов, включающих фармацевтические несовместимости, в том числе раздельным гранулированием Например, для получения солизима и а-амила- зы проводили раздельное гранулирование с помощью поливинилпирролидона

Для получения гранул применяют различные гранулирующие агенты которые

подбираются с учетом физико-химических свойств как самого агента, так и гранулируемого препарата.

Отдельные компоненты удавалось стабилизировать гранулированием, например, с лаковой камедью (аскорбиновая кислота - гранулированное и таблетированное ядро с последующим послойным нанесением хлор- гидрат папаверина, этоксаза рутина.

Делалась попытка использовать описанные способы с применением различных пленкообразователей. Однако они не обеспечивают получения стабильной смеси веществ. Та же камедь не обеспечивала стабильного состояния: при хранении гранулы отсыревали, так как по всей видимости гигроскопичность не уменьшалась, взаимодействие не исключалось, сама пленка водорастворимая и поглощала влагу.

Не дали результата и другие покрытия (МЦ, NaKMLJ,, ЛВС, АФЦ, ПВП). Применение водонерастворимого покрытия - этилцел- люлозы - пролонгировало действие, что не

w

Ј

ч|

00 00

кэ ю

желательно для разрабатываемой лекарственной формы.

Известен способ получения таблеток, обладающих противовоспалительным действием с использованием раздельного гранулирования наркотического анальгетика и нестероидного противовоспалительного средства в том числе аспирина. При этом для получения гранул активное вещество смешивают со связующим веществом, выбранным из группы: целлюлоза, крахмал, камедь, ПВП, желатин, а также с пластификатором и скользящим - аэросилом, смесь увлажняют, гранулируют и сушат.

В нашей работе было использовано раздельное гранулирование каждого ингредиента 8-10%-ным этанольным раствором, включающего пластификатор - касторовое масло.

В отличие от известного способа каждый ингредиент первоначально увлажняли раствором шеллака, проводили влажное гранулирование, а затем уже полученный сухой гранулят, прошедший через вторич- сухое гранулирование, опудривали аэросилом.

Исследования, проведенные по стабильности и срокам годности гранулированной смеси показали, что срок годности увеличивается в 2 раза по сравнению с известным способом гранулирования.

Это связано с тем, что в прототипе используются в качестве связующих водные растворы веществ, а здесь используют 96° спиртовые растворы.

В прописи, содержащей кислоту ацетилсалициловую и кислоту аскорбиновую в присутствии влаги, не говоря уже о водных растворах связующих, возможны их гидролиз v разложение. Поэтому присутствие какой-либо влаги не желательно.

Проведенные исследования показали, что при применении водных растворов перечисленных связующих резко увеличивается содержание салициловой кислоты как продукта гидролиза аспирина и продуктов разложения аскорбиновой кислоты - дигид- роаскорбиноврй кислоты и дикетогулоно- вой кислоты ii дальнейшем. Поэтому использовали спиртовый раствор связующего.

Кроме того, в отличие от прототипа в качестве связующего агента использовали 8-10%-ный этанольный раствор шеллака. Шеллак практически не обладает влагопог- лощающими свойствами, пленки его паронепроницаемы. Применочие данного раствора связующего позволило увеличить срок годности в 2 раза в отличие от известного.

В прототипе аэросил добавляют перед гранулированием. В отличие от этого первоначально проводили влажное гранулирование, затем сушили гранулят. Следующая

стадия - вторичное сухое гранулирование до определенной остаточной влажности и затем добавление аэросила к каждому гра- нуляту отдельно.

Объясняется это тем, что аэросил обра0 зует на поверхности сухих гранул дополнительный слой, предохраняющий от взаимодействия между собой лекарственных веществ и в какой-то мере адсорбирует влагу.

5 Добавление аэросила, кроме того, улучшает сыпучесть гранулята.

Цель изобретения - повышение стабильности гранул.

Поставленная цель достигается тем, что

0 раздельное гранулирование ацетилсалли- циловой кислоты, димедрола, аскорбиновой кислоты проводится 8-10%-ным этанольным раствором шеллака с добавлением каси торового масла в количестве 16-20% от

5 массы полимера, сушка гранулята осуществляется при +37-40°С с последующей обработкой гранулята аэросилом в количестве 4-6% от массы ингредиентов, а к смеси гра- нулятов добавляется кальция лактат,

0 Таким образом, физико-химическая несовместимость устраняется. Стабилизированный сложный состав можно таблетировать, добавляя антифрикционные вещества и наполнители для улучшения тех5 пологий таблетирования, кроме того, полученные гранулы с аэросилом можно помещать в твердые капсулы.

П р и м е р 1. В качестве сложного состава, включающего физико-химическую

0 несовместимость был взят следующий состав, г: ацетилсалициловая кислота 0,25; димедрол 0,02; кальция лактат 0,05; аскорбиновая кислота 0,15. Гранулирование ацетилсалициловой кислоты, димедро5 ла, аскорбиновой кислоты проводили раздельно на лабораторном грануляторе.

Из расчета на 200 доз готовили гранулят: 18,7 мл 8%-ного этанольного раствора шеллака, содержащего 16% касторового

0 масла от массы пленкообразователя, использовали для гранулирования 50 г ацетил- салициловой кислоты, получали 51,5 г гранулята с диаметром гранул 1,5 мм. Затем 1,5 мл 8%-ного этанольного раствора шел5 лака, содержащего 16% пластификатора от массы полимера, использовали для гранулирования 4 г димедрола, получили 4,12 г гранулята с диаметром гранул 1,5 мм.

13,1 мл 8%-ного этанольного раствор, шеллака, содержащего 16% пластификате

pa, использовали для гранулирования 35 г аскорбиновой кислоты. Получили 36,05 г гранулята аскорбиновой кислоты

Влажный гранулят сушили при 37°С в сушильном шкафу}до достижения остаточ- 5 ной влажности гранулята 1,5% ± 0,5. Затем гранулят подвергали повторному гранулированию через гранулятор диаметром 1 мм и сушили до остаточной влажности 1,5% ± ±0,5. Общая масса гранулята 91,67 г. Кгото- 10 вому грануляту добавляли аэросил в количестве 4% от общей массы; каждого гранулята - всего аэ росила 3,67 г Затем добавляли кальция к грануляту в количестве 10 г и смешивали,до однородности 15

Внешний вид полученной смеси- желтоватого цвета грднулы размером 1 мм с отно- сительной влажностью 1 5% ± 0.5 сыпучестью 5,,г/см с, углом откоса 33°, срок хранения 2 года при относительной 20 влажности воздуха не более 60% и температуре 19-20

П р. и м е р 2 16,6 мл этанольного раствора шеллака {9% раствор) содержащего 18% касторового масла от массы полимера 25 использовэл.и для гранулирования 50 г аце- тилсй/1и цйловой кислоты, получали 51,5 г гранул ята . 1,3 мл пленкообразователя использовали для гранулирования 4 г димедрола получали 4 12 г гранулята 1,16 мл 30 пленкообразователя использовали для гранулирования 35 г аскорбиновой кислоты- получали 36,05 г гранулята

Влажный гранулят сушили при темпера- , туре 38° в сушильном шкафу до остаточной 35

влажности 1,5% ± 0,5. Затем его подверга- ли повторному гранулированию через гра- нулятор диаметром 1 мм и сушили до остаточной влажности 1,5% ±0,5

К готовым гранулятам добавляли к каж- 40 дому аэросил в количестве 5% от массы, всего 3,67 г. Опудренные аэросилом грану- ляты перемешивали до однородности и добавляли кальция лактат в количестве 10 г Внешний вид полученной смеси гранулы 45 слабого желтого цвета размером 1 мм с относительной влажностью 1,5% ±0,5, сыпучестью 5,8 г/см2 с, угол откоса 32° срок хранения 2 года 1,5 мес при относительной влажности воздуха не выше 60% и темпера- 50 туре 19-20°,

П ри ме рЗ. 15 мл 10%-ного этанольного раствора шеллака, содержащего 20% пластификатора - касторового масла - от 55 массы полимера, использовали для гранулирования 50 г ацетилсалициловой кислоты, получали 51,5 г гранулята 1,2 мл пленкообразователя использовали для гранулирования 4 г димедрола, получали 4,12 г гранулята

10,5 мл пленкообразователя использовали для грануляции 35 г аскорбиновой кислоты, получили 36,05 г гранулята.

Влажный гранулят сушили при температуре 40° в сушильном шкафу до остаточной влажности 1,5% ± 0,5, затем подвергали повторному гранулированию через гранулятор диаметром 1 мм и сушили до остаточной влажности 1,5% ±0,5

К каждому грануляту добавляли аэросил в количестве 6%, всего 3,67 г Смешивали грануляты до однородности и добавляли кальция лактат 10 г, смешивали.

Внешний вид полученной смеси- слабо желтого цвета с размером гранул 1 мм с относительной влажностью 1,5% ±0,5, сыпучестью 5,9 г/см2(С, углом откоса 31°, срок хранения 2 года 2 месяца при относительной влажности воздуха не выше 60% и температуре 19-20°.

Количественное определение ингредиентов лекарственной смеси проводили тит- риметрическими методами. Сумму кислот и димедрола титровали раствором едкого натра, аскорбиновую кислоту определяли йодометрическим методом и димедрол, после окисления аскорбиновой кислоты - ар- гентометрически.

Ацетилсалициловую кислоту рассчитывали по разнице объемов едкого натра, раствора иода и нитрата серебра Статистически обработанные данные семи параллельных определений свидетельствуют о том, что относительная погрешность находится в интервале 0,7 ±1,4%

Зависимость срока хранения от % содержания шеллака в этанольном растворе приведена в табл. 1.

Зависимость качества гранул от содержания пластификатора приведена втабл 2.

Зависимость качества гранул от температуры высушивания приведена в табл. 3

Зависимость качества гранул от их оста- точной влажности (без аэросила) приведена в табл.4

Проведены фармакологические исследования противовоспалительной активности, подтверждающие сохранение ее после грануляции лекарственной смеси.

Изучение противовоспалительной активности гранулированной смеси проводили методом влияния на воспалительный отек лапки у крыс Опыты проводили на взрослых беспородных белых крысах-самках весом 200-250 г. Отек передней лапы крысы вызывали субплантарно - введением взвеси каолина в дистиллированной воде.

В процессе исследования были подобраны три группы крыс по 14 штук для большей достоверности:

1группа крыс - вводили зондом в желудок крахмальную взвесь гранулированной смеси:

2группа крыс - вводили зондом в желудок взвесь порошка, исследуемого состава в крахмальном клейстере без каких-либо вспомогательных веществ;

3группа крыс - являлась контрольной, им вводили зондом в желудок по 2 мл дистиллированной воды с крахмалом

Взвесь каолина вводили подкожно в дорсальную поверхность передней лапки крыс.

Увеличение обьема лапки крыс, т.е. нарастание отека регистрировали в динамике на протяжении 5-24 ч, каждый час с момента введения раздражителя воспаления

Противовоспалительную активность препаратов учитывали на максимуме развития соответствующего отека в контроле.

Объем лапки измеряли каждый час на приборе, основанном на вытеснении определенного объема жидкости из сосуда. Ан- тиэксудативные свойства исследуемых лекарственных форм, процент ингибиции отека высчитывали поТринусу.

Результаты исследований противовоспалительной активности отражены втабл 5.

По результатам проведенных исследований изучаемого состава в виде сложного порошка и в виде гранулированной смеси влияние на противовоспалительную активность нами сделан вывод, что противовоспалительная активность гранулированного состава не изменяется в сравнении с противовоспалительной активностью порошка, содержащего те же активные вещества без каких-либо вспомогательных веществ, а даже несколько превосходи ею. Для объяснения этого явления необходимо дальнейшее сложное фармакологическое исследование.

По сравнению с контролем противовоспалительный эффект явно выражен у изучаемых нами лекарственных форм - гранулированной смеси лекарственных препаратов и аналогичного порошка.

Проведены исследования по определению острой токсичности по методу Кербера на белых мышах и белых крысах гранулированного состава Препарат вводили перо- рально, Испытано доз препарата, включая дозу, не вызывающую1 гибель ни одного животного в группе, и дозу, вызывающую гибель всех животных группы. В каждой группе было по б животных. Величину стандартной ошибки рассчитывали по формуле Гэддама. В наших опытах LD-50 для мышей

составляла 2666,7 ± 342,8 мг/кг, для крыс 3166,7 ± 405,6 мг/кг. По классификации К К Сидорова препарат - противовоспалительная гранулированная смесь исследуемого состава - малотоксичен (наличие

димедрола).

Исследования, проведенные по стабильности и срокам годности гранулированной смеси, показали, что срок годности увеличивается в 2 раза по сравнению с известным способом гранулирования.

Положительным является то, что плен- кообразователь доступен, сравнительно дешев, позволяет получать стабильный состав гранулированный им, предохраняет от взаимодействия За счет аэросила на поверхности гранул образуется дополнительный слой, предохраняющий от взаимодействия и в какой-то мере адсорбирующий влагу. Добавление аэросила улучшает сыпучесть гранулята.

Стабилизация сложного состава, включающего ацетилсалициловую кислоту, димедрол, кальция лактат и аскорбиновую кислоту, обладающего большим терапевтическим эффектом позволит использовать его в качестве как профилактического средства, так и при лечении ОРЗ и гриппа, что в свою очередь может способствовать улучшению медикаментозного обслуживания

населения

Формула изобретения Способ получения твердой лекарственной формы противовоспалительного средства путем смешения каждого из активных веществ со связующим, пластификатором с последующим влажным гранулированием полученной смеси, сушки и смешения грану- лятов, отличающийся тем, что, с целью

повышения стабильности гранул, в качестве активных веществ используют ацетилсалициловую кислоту, димедрол, аскорбиновую кислоту, в качестве связующего - 8-10%- ный этанольный раствор шеллака, в качестве пластификатора - касторовое масло в количестве 16-20% от массы полимера, сушку осуществляют при 37-40°С, после сушки проводят сухое гранулирование и опудривание аэросилом в количестве 4-6%

от массы ингредиентов, к полученной смеси гранулятов добавляют лактат кальция.

Таблица 1

Использование: в химико-фармацевтической промышленности. Цель - повышение стабильности гранул. Сущность изобретения: раздельно гранулируют ацетилсалициловую кислоту, димедрол, аскорбиновую кислоту смешением с 8-10% этанольного раствора щеллака с добавлением касторового масла, 16-20% от массы полимера, сушкой при , сухим гранулированием, опудриванием аэросилом в количестве 4-6% от массы ингредиентов, смешивают полученные гранулы и кальция лактат Положительный эффект: срок годности увеличивается в 2 раза по сравнению с гранулами, полученными известным способом. 5 табл

Содержание шеллакаЛ,

Срок хранения грэну- лята

4-7 мес

8-10мес 14 мес

2г

2 г 1,5 мес 2 г 2 мес

При легком соприкосновении стеклянной палочкой распадаются,

Показания

Отсыревание и слипание гранулятз в период хранения

То же

fi

Гранулы без изменений То же

- м -

Исключается возможность получения гранул ввиду вязкости раствора пленкообразователя и слипания материала

Таблица 2

Таблица 3

Таблица 4

Таблица 5