Способ получения трансдермального терапевтического средства Советский патент 1992 года по МПК A61F13/20 

Изобретение относится к медицине, а именно к трансдермальным терапевтическим средствам на основе силоксанового каучука и способам их получения.

Целью изобретения является повышение биодоступности лекарственного вещества, выражающееся в более равномерном его выведении и трансдермального средства и упрощение способа получения этого средства.

Трансдермчльное средство представляет собой многослойную систему, состоящую из водонепроникаемого елся, клейного слоя обеспечивающего фиксирование средства к коже и матрицы на основе силоксанового каучука состоящей из 2-6 слоев, содержаей лекарственное вещество. Толщина каждого из слоев составляет 0,1-1,5 мм. Слой матрицы, контактирующий с кожей, не одержит лекарственного вещества, не менее одного из остальных слоев содержит до 0% лекарственного вещества.

Трансдермальное терапевтическое редство представлено на рис. 1, где А - лой силиконового каучука, обеспечиваю - щий растворение активного компонента с кинетикой нулевого порядка; Вп - многолойная матрица из силиконового каучука, включающая слои (п 1-5) с различным содержанием активного компонента; С - люминиевая фольга или слой другой приемлемой водонепроницаемой фольги; D - ипкий слой, обеспечивающий фиксирование состава на поверхности тела.

Трансдермальное терапевтическое средство представляет собой многослойную систему, состоящую из слоев силиконо- вого каучка различной толщины и с различным содержанием активного компонента. Такая система снабжена водонепро- ницаемым слоем, обычно слоем алюминиевой фольги поверх слоев силиконового каучука и липкий слой, обеспечивающий прилипание к поверхности кожи. Первый слой толщиной 0,1-1,5 мм фармацевтического состава контактирующий с по- верхностью кожи, не содержит активного компонента (символ А на рис. 1), плотно связан с последующими слоями с различными содержанием активного компонента, в результате чего обеспечивается кинетика растворения нулевого порядка во всей слоистой системы.

В композициях в качестве активного компонента могут быть использованы различные лекарства, например, сердечно-сосудистые, смазмолитические, аноректогенические (снижающие аппетит), противодиабетические средства, а также лекарства, влияющие на гормональную систему.

Согласно изобретения многослойную систему формируют путем полимеризации отдельных слоев матрицы одного на другом.

В зависимости от активного компонента системы слой А может быть получен поликонденсацией слой различной толщины, например 0,1-1,5 мм, при различных температурах, например 15-70°С, предпочтительно при 25-60°С смеси, полученной, например из различных полидиметилсилок- сан- а, (W-диолов или их смесей с применением различных катализаторов сшивания (включая и поликонденсацию) (далее сокращенно КС) в количестве 0,1-1,5%, предпочтительно 5-10%. В качестве катализатора или основного компонента катализатора используют трисфункциональное производное метилсилана, имеющее связи SI-N и/или Si-О, обычно метилтрициклогексила- миносилан, в качестве основного компонента

катализатора используют тетраалкоксиси- лан, тетраэтоксисилан, тетраметоксисилан и т.п. и в качестве инициатора используют каталитическую смесь, содержащую соль диалк илолова с длиноцепной жирной кисло0 той, предпочтительно дибутилоловолаурат. В случае полисилоксановых полимеров, содержащих алкильные (СпНзп-н), арильные (CeHs, СеНбСНа) алкенильные ) или -Н группы и имеющих реакционноспособные

5 группы (ОН, Н, винил и т.п.) или монофункциональные группы (СНз)з (СНз)2СН2-СН SIO- и т.р.) в качестве концевых фрагментов (далее ПСП), процесс осуществляют таким образом, что толщина слоя А, образующегося

0 в результате полиприсоединения под действием солей благородных металлов или комплексов благородных металлов (далее катализаторы БМ-типа),применяемых в количестве 1-100 ч/млн, составляет 0,1-1,5

5 мм и полиприсоединение проводят при температуре 15° С-70° С.

Первый слой Bi, содержащий активные компоненты, наносят на полученный слой А. Слой Bi получают полимеризацией притем0 пературе в 15-70°С, предпочтительно 15- 50°С, гомогенизированной смеси, приготовленной из активного компонента как такового или в разбавленном виде в твердом или жидком разбавителе (напри5 мер в лактозе, глюкозе, аэросиле и т.п.) и из ПДСД и ПСП в качестве основного материала, применяемого в количестве, 0,5-20%, предпочтительно 0,5-4%, с катализатором КС - или БМ-типа. При получении поликонденса0 цией слоя BI количество катализатора КС- типа составляет 0,1-15%, предпочтительно 5-10%, а температура отверждения - 15- 70 С, предпочтительно 20-50° С.

При использовании способа полилрисо5 единения количество катализатора БМ-типэ может составлять 1-100 ч/млн, и способ может быть осуществлен при температуре 15- 70 С, предпочтительно 20-60° С.

В зависимости от природы и свойств

0 активного компонента слом Вп наносят на полимеризованные слои Вп-1 вышеописанным способом при последовательно повы- шающемся содержании активного компонента в пределах 15-25% отсодержа5 ния активного компонента в слое Bn-i.

На последний слой В наносят в качестве основного материала ПДСП или ПСП с толщиной слоя 0,1-1 мм, не содержащего активного компонента и 0,01-15%, предпочтительно 5-8%, катализатора КСтипа или 1-100 ч/млн, предпочтительно 20 ч/млн катализатора, БМ-типа и после наложения водонепроницаемого слоя, предпоч- тительно алюминиевой фольги при температуре 15-70°С, предпочтительно 25- 30° С, проводят полимеризацию. Наконец с водонепроницаемым слоем связывают липкий слой, обеспечивающий прилипание средства к коже. П ри м е р 1.

а)Смесь, содержащую 60% диметилпо- лисилоксан-а, о) -диола с вязкостью 50000 мПа и 35% такого же продукта с вязкостью 1000 мПа,, гомогенизируют 2 минуты при интенсивном перемешивании, затем к полимерной смеси добавляют 5% катализатора Wacker T-5, перемешивание продолжают еще 2 минуты. Полученную однородную смесь растягивают с в слой толщиной 0,5 мм с помощью соответствующего оборудования и отверждают 3 часа при 40° С (слой А).

б)Смесь, содержащую 50% диметилпо- лисилокса- а, а) -диола с вязкостью 5000 мПа и 25% того же продукта с вязкостью 1000 мПа, гомогенизируют 2 минуты при интенсивном перемешивании, затем порциями добавляют 20% лактозной тритура- ции, содержащей 10% нитрбглицерина, смесь медленно перемешивают 5 минут, и после добавления 5% катализатора Wacker Т-5 гомогенизацию продолжают еще 5 минут. Полученную массу растягивают на слое А с помощью соответствующего оборудования в слой с толщиной 0,5 мм, после чего 3 часа сшивают при 40° С (слой Bi).

в)на слой А + Bi наносят композицию из 35% диметилполисилоксан- а, со -диола с вязкостью 5000 мПа, 20% того же продукта с вязкостью 1000 мПа, 40% лактозной три- турации, содержащей 10% нитроглицерина, и 5% катализатора Wacker T-5, слой Ва толщиной 1 мм сшивают 3 часа при 40° С.

г)Однородную смесь, полученную способом в) из 30% диметилполиксилоксан- а, О) -диола с вязкостью 5000 мПа, 15% того же продукта с вязкостью 1000 мПа, а также 50.% лактозной тритурации;, содержащей 10% нитроглицерина, и 5% катализатора Wacker Т-5. наносят слоем толщиной 1 мм на поверхность слоистой матрицы А + Bi + 62, после чего сшивают 3 часа при 40° С в слой Вз.

д)Слой, состоящий из 95% диметилпо- лисилоксана- а, со -диолз с вязкостью 1000 мПа и 5% катализатора Wacker Т-5, наносят толщиной 0,1 мм на слой Вз матрицы, состоящей из слой Вз матрицы, состоящей из слоев А + Bi + 62 + Вз, затем покрывают тонкой алюминиевой фольгой и сшивают 3 часа при 40° С.

е) Липкий слой из текстильного материала наносят на слой алюминиевой фольги, который выступает на пределы полимерной матрицы и гарантирует налипание состава 5 на кожу.

П р и м е р 2. Последовательность получения средства, как в примере 1. кроме:

а)Толщина слоя А составляет слой 1 мм, содержит50 диметилполисилоксан-а , со -ди0 ола с вязкостью 50000 мПа, 45% того же продукта с вязкостью 5000 мПа, а также 5% катализатора Wacker Т-5. Полимеризацию проводят 90 минут при 60° С.

б)Толщина слоя Bi 1 мм и он содержит 5 70% диметилполисилоксан- а,со -диола с

вязкостью 50000 мПа и 20% того же продукта с вязкостью 5000 мПа, а также 5% фенобарбитала натрия и 5% катализатора Wacker Т-5. Полимеризацию ведут 3 часа 0 при 40° С.

в)Толщина слоя В2 1 мм и оч содержит 70% диметилполисилоксан- ее, и) -диола с вязкостью 50000, 17% того же продукта с вязкостью 5000 мПа, 8% фенобарбитала на5 трия, а также 5% катализатора Wacker Т-5. Полимеризацию ведут 3 часа при 40°С.

г)Слой Вз составляет 1 и содержит 70% диметилполисилоксан- a,e;J -диола с вязкостью 50000 мПа. 13% того же продукта

0 с вязкостью 5000 мПа, 12% фенобарбитала натрия и 5% катализатора Wacker 1-5, Полимеризацию ведут 3 часа при 40°С.

Слои С и D получают так, как в примере 1 д и е.

5 П р и м е р 3. Последовательность операция осуществляют как в примере 1, кроме:

а)Слой А толщиной 1 мм состоит из двух компонентного силиконового каучука типа Wacker 3003/50 (способен вступать в реак0 цию полиприсоединения) в качестве основного материала, компоненты А и В которого гомогенизируют в отношении 50:50. Полимеризацию ведут 25 минут при 70°С.

б)Слой Б1 толщиной 1 мм, он состоит из 5 35% диметилполисилоксан- #,й -диола с

вязкостью 50000 мПа, 40% того же продукта с вязкостью 5000 мПа, 20% лахтозной три- . турации, включающей в качестве активного компонента 40% изосорбциддинитрата, а 0 также 5% катализатора Wacker Т-5. Полимеризацию ведут 3 часа при 40°С.

в)Слой В2 0,5 мм толщина содержит 25% диметилполисилоксан- а,а -диола с вязкостью 50000 мПа, 30% того же продукта

5 с вязкостью 5000 мПа, 40% лактозной тритурации, включающей 40% изосорбидди- нитрата в качестве активного компонента, а также 5% катализатора Wacler Т-5. Полимеризацию ведут 3 часа при 40°С.

г) Слой Вз толщиной 0,5 мм и он содержит 20% диметилполисилоксан- а, У-диола с вязкостью 50000 мПа, 30% того же продукта с вязкостью 5000 мПа, 45% лактозной тритурации, включающей в качестве активного компонента изосорбиддинитрата, а также 5% катализатора Wackeг Т-5, Полимеризацию ведут 3 часа при 40°С.

Слои С и D получают так, как описано в примере 1д и е.

П р и м е р 4. Как в примере 1, за тем исключением, что:

а)Слой А толщиной 0.25 мм содержит в качестве основного материала двухкомпо- нентный силиконовый каучук типа Wacker 3003/50, компоненты А и В которого гомогенизируют в отношении 50:50. Полимеризацию ведут 30 минут при 70°С.

б)Слой Bi содержит в качестве основного материала двухкомпонентный силиконовый каучук типа Wacker 3003/50, компоненты А и В которого гомогенизируют в отношении 33:35, к после чего добавляют 30% размельченной О-ацетилсалициловой кислоты. В конце гомогенизации смесь растягивают в толщину 1,5 мм на слое А. Полимеризацию ведут 1 часа при 50°С.

в)Слой Ва толщиной 1,5 мм он содержит компоненты А и В силиконового каучука типа Wacker 3003/50 в отношении 30%:30% в качестве основного материала и 40% размельченной О-ацетилсалициловой кислоты. Полимеризацию ведут 1 час при 50°С.

Слои С и D получают так, как в примере 1 д и е.

П р и м е р 5.

а)К 30 мае. частям вспомогательного материала, полиметилсилоксанового масла с вязкостью 100 мПа, добавляют смесь 2 массов. частей абсолютного этанола и 0,25 массов. части острадиола, после чего гомогенизируют всю массу с 13 массовыми частями коллоидного диоксида кремния. Затем к ней добавляют 39,75 массов. части смеси метилциклогексиламиносилана и дибутил- он-дилаурата в массовом соотношении 99:1 в качестве катализатора, смесь перемешивают в течение 3 минут, формируют из нее слой толщиной 0,5 мм и подвергают сшивке при комнатной температуре в течение 30 минут (слой А).

б)Смешивают в качестве компонента А полисилоксан с концевыми функциональными виниловыми группами и вязкостью 14000 мПа, а в качестве компонента В пол- исилоксановый полимер с концевыми функциональными метильными группами и вязкостью 1000 мПа в массовом соотношении 9:1, 97,249 масс, этой гомогенизированной смеси сшивают с 0,001 мае. платинового

комплексного катализатора, К полученной смеси добавляют затем смесь 0,75 мае. части эстрадиола и 2 мае. частей абсолютного этанола, перемешивание продолжают в течение еще 2 минут, после чего полученную смесь наносят на приготовленный на стадии . а) слоем толщиной 0,8 мм и подвергают . сшивке при комнатной температуре в течение 90 минут.

0 Поученный таким образом слой после отверждения покрывают ПВХ пленкой и слоем, обеспечивающим фиксацию его на коже.

Катализатор (предварительно комплек5 сное соединение пластины), необходимый для проведения полиприсоединения в примера 3 и 4, содержится в одном из компонентов силиконового каучука производства фирмы Wackrt Chemie GmbH ФРГ.

0 Процесс выделения лекарственного вещества из трансдермального терапевтического средства исследовали с помощью диффузионной ячейки типа Keshary-chum (см. Drug Development Industrial Pharmacy

5 10/6, стр. 883-913, 1984). В проведенных измерениях поверхность образца составляла 3,14 см2, жидкостью служил изотонический раствор хлористого натрия объемом 10 мл и температурой 37°С. Объем образца 1 мл.

0 Содержание в образце активного компонента определяют по УФ-поглощению с помощью прибора VSV 2-Р (Карл Цейсе, Йена). Нитроглицерин определяют при 207 нм при толщине слоя 2 мм относительно

5 изотонического раствора хлористого натрия. Изосорбиддинитрат определяют при 2200 нм при толщине слоя 2 мм относительно дистиллированной вода.

Результаты исследований по выделе0 нию лекарственных средств представлены в на рис. 2 иЗ.

Как видно из рис. 2 и 3, в используемых экспериментальных условиях трансдер- мальные средства в течение 24 часов равно5 мерно выделяют лекарственное вещество. Формула изобретения Способ получения трансдермального терапевтического средства путем нанесения на водонепроницаемый слой клейкого

0 слоя матрицы на основе силиконового каучука, содержащей лекарственное вещество, отличающийся тем, что. с целью упрощения способа и повышения биодоступности лекарственного вещества, матри5 цу получают путем последовательного наслаивания и отверждения 2-6 слоев си- локсанового каучука толщиной кож до го слоя 0,1-1.5 мм, отверждение слоев матрицы осуществляют поликонденсацией алкил- полисилоксан-диолов или их смесей с

вязкостью 1000-50000 МПа и/или реакции полиприсоединения полисилоксановых полимеров или их смесей с различными ал- килькыми (CnH2n+i), эрильными (СбНб. СбНбСН2), алкенильными () или гид- рильными (Н-) г группами и концевыми ре- акционноспособными группами (СНз)-510, (СНз)2-СН25Ю) в присутствии 0,001-15 мас.% катализатора - соли или комплексно0

го соединения платинохлористоводород- ной кислоты, при этом в композиции всех слоев, кроме слоя, контактирующего с кожей, до отверждения вводят до 40 мас.% лекарственного вещества без или в смеси с жидким разбавителем-лактозой, глюкозой и/или коллоидной окисью кремния, а отверждение осуществляют при 15-70°С.

Использование: в медицине, относится (Странсдермальным средствам на основе си- локсанового каучука и способам их получения. Цель - повышение биодоступностм лекарственного вещества, выражающееся в более равномерном его выведении из трансдермального средства; и упрощение способа его получения. Трансдермальное терапевтическое средство представляет собой многослойную матрицу на основе си- локсанового каучука, содержащую лекарственное вещество, водонепроницаемой слой и клейкий слой, обеспечивающий фиксацию средства к коже пациента. Толщина каждого из слоев матрицы составляет 0,1-1,5 мм. Слой матрицы, контактирующий с ножом, не содержит лекарственного вещества, а не менее одного иг остальных слоев матрицы содержит до 40% лекарственного вещества. Способ получения трансдермального терапевтического средства заключается в последовательном наслаивании и отверждении композиций силоксанового каучука путем поликонденсации алкипполисилоксач-а,й -дио- лов или их смесей с вязкостью 1000-50000 и/или продуктов полиприсоединения по/|Исилоксановых полимеров или их смесей с различными алкильными, арильными, алкенильными или гидридными группами и концевыми реакционно-способными гидроксильными или монофункциональными группами (СНз)з5Ю-; (CHs)2CH2-CHS Oj в присутствии 0,001-15 мас.% катализатора - соли или комплексного соединения платинохлори- стоводородной кислоты, при температуре 15-70°С. Трансдермальное терапевтическое средство в течение 24 ч равномерно выделяет лекарственное вещество. 3 ил. XI О О о о 00

1 2 3 U 5 5 7 8 9 10 11 12 13. U 15 16 17 . 18 19 20 21 22 23 24

фиг 2врем (Vac)

Фи&1

«х.

3

о ао

и 7

5

ё

°T

ft

О

о

я &

«N(

I

-Ј

fNQ

О

гм