Способ получения 2-циано-(4-трет-алкилфенил)-3-оксибут-2-енамида Советский патент 1992 года по МПК C07C255/27 C07C253/30 

Данное изобретение относится к способу получения новых 2-циано-(4-трет-алкилфе- нил)-3-оксибут-2-енамидов общей формулы:

RI/HOJC CICHI-CONH-/ C-R,

1

R

где Ri-R4 каждый означает Ci-Ce-алкил, проявляющих противовосталительную активность.

Целью данного изобретения является разработка способа получения новых 2-ци- ано-(4-трет-алкилфенил)--3-оксибут-2-ена- мида, которые поЛфавнению с известным аналогом по структуре и действию обладает более высокой активностью.

Данное изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1.0) Цианоацетоновая натриевая соль.

Кусочки натрия (7,36 г) растворяли при механическом перемешивании в абсолютном этаноле (368 мл). Реакцию проводили в атмосфере азота. Полученный горячий раствор перемешивали до тех пор, пока температура не понижалась до примерно 20°С.

К приготовленному таким образом раствору в течение 12 мин добавляли по каплям 5-метилизоксазол (26,56 г). Образующуюся горячую суспензию белого цвета перемешивали в течение одного часа и двенадцати минут, затем охлаждали на ледяной бане и перемешивали в течение еще часа и 24 минут.

Белый твердый осадок отделяли путем фильтрования и промывали на фильтре 40- 60 петролейным эфиром (50 мл), затем высушивали в вакууме при 46°С, получая в

(Л

С

х| vi

Ј

х

ГО

СО

результате цианоацетоновую натриевую соль.

(II) 2-Циано-1Ч- 4-(1,1-диметилэтил)фе- нил -3-оксибут-2-енамид.

Цианоацетоновую натриевую соль (4,88 г) перемешивали с помощью магнитной мешалки в свежевысушенном с помощью натрия и перегнанном тетрагидрофуране (70 мл),

К приготовленной смеси добавляли в течение 7 мин при охлаждении на ледяной базе раствор 4-(1,1-диметилэтил-)-фенили- зоцианата (8,06 г) в сухом тетрагидрофуране (38 мл), поддерживая температуру равной 1,5-5°С. Образующуюся суспензию перемешивали (после удаления ледяной бани) в течение 10 мин, а затем на масляной бане при 6б°С в течение 30 мин,

Образующийся слегка мутноватый желтый раствор упаривали при 50°С в вакууме (водоструйный насос), получая в результате пену кремового цвета. К этой смеси добавляли смесь воды и льда (100 мл)и метанол (16 мл), содержимое перемешивали и доводили его рН до 1 путем добавления концентрированной HCI. Выпадающий белый твердый осадок отфильтровывали и дважды промывали на фильтре смесью абсолютного этанола (20 мл) и воды (20 мл). Твердый осадок высушивали в вакуумной печи при 50°С и затем растворяли при перемешивании с помощью магнитной мешалки в кипящем абсолютном этаноле (190 мл). Нагрев прекращали и продолжали перемешивание в течение 4 часов при комнатной температуре. Выпадающий белый кристаллический осадок отфильтровывали и высушивали при 56°С в вакуумной печи, получая в результате целевое соединение, 2-циано-М 4-(1,1-диметилэтил)фенил -3-ок- сибут-2-енамид(т. пл. 134-135°С) с выходом 97%. Элементный анализ: Найдено, в % СНN

69,74 6,96 11,04 Вычислено, в % 69,74 7,02 10,84

Спектр ЯМР данного соединения показывает следующие данные:

1,27(5(9Н), с, 2,29 (5(ЗН), с. 7,35(5(2Н), д, ,7Гц. 7,44 5(2 Н), д.. J 8,7 Гц. 10,15(5 (1Н), с., (-NH).

Нижеприведенный пример № 2 иллюстрирует методику определения противовоспалительной активности полученных соединений.

Пример 2. Используют крыс линии Спраг-Доули (самки массой 150-170 г) в группах по шесть особей. Артрит вызывают подкожной инъекцией в плантарную поверхность правой задней лапки 0,125 мг мертвой туберкулезной бациллы (содержит штаммы PN, DT и С человека), гомогенизированных в 0,05 мл жидкого парафина. Протекание последующей воспалительной реакции наблюдают в течение 18 дней путем измерения объема задних лапок с помощью ртутной плетисмографии. В первые девять дней измеряют первичную реакцию в инъектированной правой задней лапке.

В последующие девять дней продолжают измерение объема правой лапки с целью наблюдения вторичной реакции. Первоначально измеряют объем правой инъектированной лапки и затем каждые 2 или 3 дня в

течение всех 18 дней испытания. Объем левой неинъектированной лапки измеряют каждые 2 или 3 дня, начиная с 9-го дня и далее. Соединения вводят ежедневно 14 дней в пероральных дозировках 33 мг/кг,

начиная за день до вспомогательной инъекции. В качестве стандартного лекарства применяют индометацин (3 мг/кг).

Подсчитывают площади под кривыми время - % воспаления, на основе которых

делают вывод о прогрессировании и тяжести воспалительной реакции. После введения лекарства разницу в площадях для получавших испытуемое вещество животных и соответствующих площадей для контрольных опытов выявляют статистически анализом вариантности.

Поражение сустава определяют по углу, на которой может быть легко отклонена задняя лапка, и выражают в виде процента

изменений по сравнению с не получавшими лекарства контрольными опытами.

Полученные экспериментальные данные приведены в прилагаемой таблице. Даны средние результаты, полученные в

контрольных и дублированных испытаниях. Результаты суммированы в таблице. Из таблицы видно, что соединение, полученное согласно предложенного способа Р2 4-СНздаетингибированиевоспалительного процесса лабораторных животных 70% и для вторичной реакции - 91%. Другие же вещества сравнения не оказывают заметного действия.

Формула изобретения Способ получения 2-циано-{4-трет-ал- килфенил)-3-оксибут-2-енамида общей формулы

55

R|(HOiC C|CN/-CONH

где Ri-R каждый означает Ci-Сб-алкил,

ОСЫ

отличающийся тем, что соединение формулы

NC ОН

х

ч

где М - представляет щелочной металл.

RI имеет указанное значение,где R2-R4 имеют указанное значение,

подвергают взаимодействию с соединени-10 полученную при этом соль обрабатывают ем общей формулыминеральной кислотой.

ОСЫ

Изобретение касается замещенных цианамидов, в частности получения 2-циано-

Ключ

НС - не существенно + - увеличение размера лапки - уменьшение размера лапки (ингибирование) хх - значительный результат

А - процентная разница для первичной реакции (правая лапка через 0-9 дней) в сравнении с контролем

В - процентная разница для втгричной реакции в правой лапке (дни 10-18) С - процентная разница для вторичной реакции в левой лапке (дни 10-18).