Способ получения серусодержащих органических соединений или их солей Советский патент 1988 года по МПК C07C323/56 A61K31/10 A61K31/19 A61P37/08 C07C317/44 C07C323/60 C07D257/06 

СМ

Изобретение относится к способу получения серосодержащих органических соединений формулы

(I)

где R, - незамещенный или замешенный

фенилом С,(-С,)-алкилен, содержащий 2-4 двойные связи; R - фенил, замещенный карбоксинизшей алкилкарбокси- или цианогруппой, или С,-С,д-ал- кил, который может быть замещен карбокси-, низшей алкилкарбокси-, низшей карбо- алкил-, циано-, амидо-, низшей алкиламидо-, тетразо- ЛИЛ-, цистеинил-, цистеинил глицинил- или глутанилгруп- пой;

R - карбокси-, циано-, амидогруппа или незамещенный, или замещенный .трифенилме- тилгруппой тетразолил; п О, или 2,

которые обладают антагонистическим действием на рецепторы лейкотриена и могут быть использованы при лечении аллергических заболеваний.

Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений формулы (I), которые обладают антагонистическим действием на рецепторы микотриена.

Пример 1.. А. Альдегид 3-кар боксикоричной кислоты, сложный метиловый эфир.

Сложный метиловый эфир 3-карбокси бензальдегида (16,4 г) растворяют в толуоле (125 мл) и добавляют кристаллический формилметилентрифенил- фосфоран (30,4 г) с перемешиванием в среде азота. Смесь доводят до и перемещивают в течение 4 - 5 ч. РаЬтвор темно-соломенного цвета выпаривают в вакууме и остаток подвергают экстракции с помощью простого диэтилового эфира. Нерастворимую окись трифенилфосфина удаляют путем фильтрации, а фильтрат темно-желтого цвета подвергают концентрированию в вакууме и хроматографированию в колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве проявляющего агента диэтилового эфира /н0

5

гексана в объемном соотношении 50/50, .Целевое соединение получено в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, т, пл, 86 - 87°С.

B.3-(2- ормил-1,2-оксидоэтил) бензойная кислота, метиловый эфир.

Сложный метиловый эфир альдегида 3-карбоксикоричной кислоты (400 мг)

Q растворяют в метаноле (2 мл) и по каплям добавляют к перемеша.нному раствору бикарбоната натрия (640 мг) и 28%-ной перекиси водорода (1 ,6мл) в воде (24 мл). После заверщения

добавления смесь подвергают переме- щиванию в течение 1,5 ч при комнатной температуре. В этой фазе жидкостная хроматография показывает отсутствие исходного альдегида. Мутный раствор подвергают экстракции дихлор- метаном (3x10 мл) и выпаривают в вакууме с получением почти бесцветного масла (453 мг) в основном в виде целевого альдегидгидрата. Азео- тропная перегонка этого продукта от бензола приводит к получению целевого соединения в виде почти бесцветного масла (340 мг), которое легко кристаллизируется при хранении в холодильнике.

C.3-(4-Формил-1,2-оксидобут-3(Е)-. енил)бензойная кислота, сложный метиловый эфир.

Продукт стадии В растворяют в бензоле (40 мл) и добавляют кристалли5 ческий формилметилентрифенилфосфоран (2 г), смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Бензол выпаривают в вакууме, а остаток экстрагируют с по0 мощью диэтилового эфира с целью удаления нерастворимой окиси трифенилфосфина. Экстракт простого эфира выпаривают и остаток растворяют в небольшом количестве диэтилового эфи5 ра/н-гексана в объемном соотношении 50/50, подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием одной и той же смеси растворителя для проявления. Фракции,

0 содержащие целевое соединение, соб- раны и выпарены с целью получения соединения в виде бледно-желтого масла-.

D.3-(1,2-Оксидопентадека-З(Е), 5 5(Z)-диeнил)бензойная кислота, сложный метиловый эфир.

Бромид н-децилтрифенилфосфония (2,45 г) растворяют в сухом тетра0

гидрофуране (50 мл), перемешивают в атмосфере азота и охлаждают до-78°С, Бутиловый литий (1,55 М раствор в гексане, 3,4 мл) постепенно добавляют с немедленным появлением оранжево-желтой окраски. Через 15 мин к содержимому быстро добавляют раствор продукта стадии С в тетрагидрофура- не (5 мл), раствор выдерживают при -78 С в течение 20 мин, затем полу- 4виной смеси дают возможность медленно принять комнатную температуру. Раствор выпаривают под вакуумом и остаток экстрагируют с помощью диэ- тилового эфира /н-гексана в объемном соотношении 50/50. Экстракт растворителя подвергают концентрированию и хроматографии на колонке с силика- гелем, используя для проявления одну и ту же смесь растворителя. Целевое соединение получено в виде бесцветного масла, кристаллизующегося при замораживании.

Е. ReI-(lR, 25)-3-(2-8-цистеинил- -1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диeнил) бензойная кислота.

Соединение стадии D приведено во взаимодействие в азотной среде с раствором сложного метилового эфира N-трифторацетилцистеина (0,88 г) и триэтиламина (1,1 мл) в сухом метаноле (4,5 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч. После этого ремени вся масса исходного эпоксида исчезает, что подтверждена с помощью жидкостной хроматографии.

Раствор выпаривают под вакуумом, затем растворяют в небольшом количестве простого диэтилового эфира /н-гексана в объемном соотношении 50/50 и.подвергают хроматографии в колонке, заполненной силикагелем, проявляясь сначала с помощью той же самой смеси растворителя, с целью удаления мельчайших количеств исходного эпоксида, затем с помощью простого диэтилового эфира с получением полностью защищенного варианта целевого соединения в виде окращенного масла слабосоломенного цвета.

Продукт растворяют в тетрагидро- фуране (7 мл) и добавляют раствор гидрата окиси лития (Ш, 8 мл) с последующим добавлением воды для получения мутного раствора. Через 3 дня гидролиз еще неполон, дополнительно добавляют раствор гидрата окиси лития (4 мл). После еще 4 дней светлый

раствор при рН приблизительно равном 11 подвергают экстракции с помощью простого диэтилового эфира. Остаточную водную фазу затем тщательно отрегулируют до рН 3,5 - 4 (слабой соляной кислотой), после чего несколько раз подвергают экстракции с помощью дихлорметана /метанола в объемном

0 соотношении 3/t. Всю органическую фазу тщательно вьтаривают под вакуумом с целью получения целевого соединения, первоначально в виде масла бледно-соломенного цвета, которое

5 постепенно превращается в хрупкое твердое вещество.

Соединение ReI-(lR, 2S)-3-(2-S- цистеинилглиницил-1-оксипентадека- 3(Е)-5(г)-диенил)бензойная кислота

Q в виде масла светло-соломенного цвета получено аналогично.

Пример 2.А. 3-Метоксикар- бонилкоричная кислота.

Сложный метиловый эфир 3-карбокси5 бензальдегида (82 г) растворяют в сухом пиридине (250 мл) и к перемешанному раствору добавляют малоновую кислоту (52 г). Затем добавляют пипе ридин (5 мл) и раствор медленно нагревают до дефлегмации. При этом имеет место несколько экзотермическая реакция, сопровождаемая выделением углекислого га5а. После дефлег- .

мации раствора в течение 1 ч добавляют дополнительное количество малоновой кислоты (25,1 г). Затем раствор подвергают дефлегмации в течение 30 мин перед охлаждением и добавляют лед и 5М соляную кислоту (I л). Полученное твердое вещество отфильтровывают и промьтают водой до сушки в вакууме при 50 с в течение 2 дней. Сырой продукт затем подвергают перекристаллизации от ледяной уксусной кислоты с целью получения бесцветных пластин, т. пл. 189 - 190 С, исключительно Е-изомер.

В. Хлористый (Е)-З-метоксикарбо- нилциннамил.

Хлористый оксалил (13,9 г) до бавляют к перемешанной суспензии 3-метоксикарбонилкоричной кислоты (20,6 г) в сухом простом эфире (200 мл) и затем для ускорения реакции добавляют 1 каплю ДМФ. После пе5 ремешивания в течение 1 ч при комнатной температуре все твердое вещество растворяют и раствор выпаривают до сухости с получением белого кристал0

5

0

5

лического кислотного хлорида, т.пл, 70 - .

C,(Е)-3 Метоксикарбонилциннами- ловый спирт.

Хлорид 3-меток сикарбонилциннамила (24 г) растворяют в сухом тетрагидро- фуране и затем этот раствор добавляют к три-трет-бутоксиалюмогидриду лития 63,5 г , растворенному в тетра- гидрофуране (250 мл) при -78 С. Полученный светлый раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем его добавляют ко льду и 2М соляной кислоте (750 мл). Двухфазную смесь 4 ра- за подвергают экстракции с помощью дихлорметана. После сушки дихлорме- тан вьшаривают с получением целевого соединения в виде бледно-желтого масла.

D.Сложный метиловый эфир (Е)-3- (З-окси-1,2-оксидопропил)бензойной кислоты.

3-Метоксикарбонилциннамиловый

10

15 20

022566

отфильтровывают через цеолит. К раствору добавляют тoJ7yoл (1.00 мл) и выпаривают его до получения бесцветного масла, которое подвегают хроматографии в силикагелевой колонке, элюиру- емой простым эфиром. Диэтил тартрат, элюированный первым, предшествует целевому соединению, которое получено после выпаривания растворителя в виде бесцветного масла.

F. 3-(2-Формил-1,2-оксидоэтил)бен- зойная кислота, сложный метиловый эфир.

Трехоксиь хрома (2,5 г) добавляют к раствору пиридина (3,9 г) в ди- хлорметане (100 мл) при 7°С, Температуре перемешанного раствора дают возможность подняться до 14°С и вводят сложньй метиловый эфир 3(3-окси- 1,2-оксидопропил бензойной кислоты (1,04 г) в дихлорметане (2 мл). Раствор темнеет и темное масло выделяется из раствора. Через 30 мин при 22 С

Изобретение относится к способу получения серососодержащих органических соединений формулы (I) где R, - незамещенный или замещенный фенилом С„-С,,-алкилен, содержащий 2-4 двойные связи; R. - фенил, замещенный карбокси-, низшей алкилкарбокси- или цианогруппой, или С,-С,д-алкил, который может быть замещен карбокси-, низшей алкилкарбокси-, низшей карбо- алкил-, циано-, амидо-, низшей алкил- амидо-, тетразолил-, цистеинил-, цис- теинилглицинил- или глутанилгруппой; RJ - карбокси-, циано-, амидогруппа или незамещенный, или замещенный трифенилметилгруппой тетразолил; п 0,1 или 2, которые обладают антагонистическим действием. Получение целевых соединений ведут из соответствующего оксида и тиола формулы RjCH, где R указано выше, в метаноле в присутствии триэтиламина при комнатной температуре с последующим в случае необходимости окислением полученного соединения формулы (I), где , до соединения формулы (I), где или 2,. и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 4 табл. § О) с ю СП 05

спирт (1,92 г) растворяют в дихлорме- 25 слой дихлорметана декантируют и протане (50 мл), охлаждают до и ме- тахлорпероксибензойную кислоту (1,72 г) в 10 мл дихлорметане по каплям добавили к охлажденному раствору. Затем дают возможность температуре реакционной смеси подняться до комнатной температуры. Через 2 ч м-хлорбензойную кислоту отфильтро- вьтают и раствор промывают дважды насьш1енным раствором бикарбоната натрия. После сушки и выпаривания слоя дихлорметана получено целевое соединение в виде бесцветного масла.

R. (IS, 2S) 3-(3-Окси-1,2-оксидопропил) бензойная кислота, сложный метиловый эфир (альтернативный метод).

ТеТраизопропоксид титана (1,3 мл) растворяют в сухом дихлорметане (12 мл) и перемешанный раствор охлаждают до -60°С. Добавляют 1-диэти- ло вый тартрат (6,0 мМ), раствору дают возможность нагреться до -20°С и перемешивают еще в течение 10 мин. Затем добавляют 3-метоксикарбонил- циннамиловый спирт (960 мг). В конце добавляют 3 М раствор гидроперекиси трет-бутила (6 мл) d 1,2-дихлорэтане и раствор выдерживают при -18°С в течение 16ч, К реакционной смеси затем добавляют простой эфир (15 мл) с последующим добавлением насыщенного раствора водного сульфата натрия (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и

30

35

40

фильтровьюают через фторозил. После выпаривания этого раствора получено целевое соединение в виде бесцветного масла,

G. ReI-(lR, 25)-3- 2-8-цистеинил- 1-оксипентадека-З(Е), 5(г)-диенил бензойная кислота.

Указанное соединение из соединения стадии F с помощью способов, описанных в примере 1 (стадии С, D и Е).

Пример 3. А. Сложный диме- тиловый эфир ReI-(lR, 2S)(2- карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека- 3-(Е), 5(г)-диенил бензойной кислоты.

Метиловый 3-меркаптопропионат (240 мг) растворяют.в сухом метаноле 3 мл), Затем добавляют триэтиламин (250 л) и полученный раствор добавляют к сложному метиловому эфиру 3- (i,2-оксидопентадека-З(Е), 5г-диенил) бензойной кислоты (712 мг). Полученный светлый раствор выдерживают при 40°С в течение 16 ч, после чего вы- . паривают до сухости и подвергают хроматографии на колонке, заполненной двуокисью кремния и элюированной эфиром. Целевое соединение получено в виде бесцветного масла,

Б, ReI-(lR, 23)(2-карбокси- этилтио)-1-оксипентадек 3 (Е), 5(Z)- диенил бензойная кислота.

45

50

0

5

0

фильтровьюают через фторозил. После выпаривания этого раствора получено целевое соединение в виде бесцветного масла,

G. ReI-(lR, 25)-3- 2-8-цистеинил- 1-оксипентадека-З(Е), 5(г)-диенил бензойная кислота.

Указанное соединение из соединения стадии F с помощью способов, описанных в примере 1 (стадии С, D и Е).

Пример 3. А. Сложный диме- тиловый эфир ReI-(lR, 2S)(2- карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека- 3-(Е), 5(г)-диенил бензойной кислоты.

Метиловый 3-меркаптопропионат (240 мг) растворяют.в сухом метаноле 3 мл), Затем добавляют триэтиламин (250 л) и полученный раствор добавляют к сложному метиловому эфиру 3- (i,2-оксидопентадека-З(Е), 5г-диенил) бензойной кислоты (712 мг). Полученный светлый раствор выдерживают при 40°С в течение 16 ч, после чего вы- . паривают до сухости и подвергают хроматографии на колонке, заполненной двуокисью кремния и элюированной эфиром. Целевое соединение получено в виде бесцветного масла,

Б, ReI-(lR, 23)(2-карбокси- этилтио)-1-оксипентадек 3 (Е), 5(Z)- диенил бензойная кислота.

5

0

7

Сложньй диметиловый эфир ReI-(lR 2S)(2-карбоксиэтилтио)-1-окси пентадека-3(Е), 5(Е)-дирнил1бензойной кислоты (476 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и 1М раств гидрата окиси лития (3 мл) добавляют к нему. Смесь перемеошвают при комнатной температуре в течение 2

дней, с помощью слабой соляной кис- лоты рН раствора затем до водят до 4 В конце этот раствор четыре раза экстрагируют с помощью дихлорметана, который после сушки (MgSO) и выпаривания приводит к получению целевого соединения в виде твердого небелого вещества, т. пл. 87 - 90 С.

Пример 4. А. (IS, 2S)-3- (1,2-Оксипентадека-З(Е), 5(г)-диенил бензойная кислота.

Указанное соединение получено из продукта примера 2 (стадия Е).при пмощи способов, описанных в примерах (стадия F), 1 (стадии С и D). MSM 356.

B.(IS, 2К)(2-Карбоксиэтил- тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(г)-дие- нил бензойная кислота, сложный диметиловый эфир.

Хиральный эпоксид, полученньш на стадии А, подвергнут взаимодействию по способу, описанному в примере 3 (стадия А) с целью получения целевог соединения в виде бледного масла. MS (ББА) М 477.

C.(IS, 2К)(2-Карбоксиэтил- тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)- диенил бензойная кислота.

Эфир двухосновной кислоты подвергают гидролизу (пример 3, стадия В) с целью получения соединения в виде белого твердого вещества, т. пл. приблизительно 50°C,ei.jj +50,1 (с 2,3, МеОН), MS (ББА) | 1-нТ477.

Пример 5. (1R, 2S) (2-Карбоксиэтилтио)-1-6ксипентадека- 3(Е), 5(г)-диенил бензойная кислота.

(1R, 2R)-3-(3-Oкcи-l,2-оксидопро- пил)бензойную кислоту, сложный метиловый эфир, получают по примеру 2 (стадия Е) с помощью Д(-)-диэтилово- го тартрата вместо I (+) изомера. Этот эпоксид затем вводят в реакцию по примерам 2 (стадия F), 1 (стадия С и D) , 3 ( стадии А и В) с цель получения целевого соединения в виде бледного масла.

Пример 6. А. (Е)-2-Метокси- карбонилциннамиловый спирт.

8

15

30

ю

2-Метоксикарбонилциннамиловый спирт,.т. пл. 176 С, получен по примеру 2 (стадия А) и превращен в хлорид кислоты, т. пл. 75 - 80 С с помощью метода, описанного в примере 2 (стадия В). Раствор этого хлорида (15,5 г) в простом эфире (250 мл) добавляют к перемешанной суспензии боргидрида натрия на двуокиси кремния (60 г), полученной путем добавления раствора из 1 ч. боргидрида натрия в 2 ч. воды к 10ч. двуокиси кремния, с охлаждением и последующей сушкой под вакуумом, в простом эфире (360 мл). Смесь перемещивают в течение 2 ч при комнатной температуре и отфильтровьшают. Фильтрат промывают 10%-ным водным раствором карбоната 20 натрия, затем насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают и выпаривают с получением целевого сое- . динения в виде бесцветного масла.

B.(Е)-2-(З-Пкси-1,2-оксидопро- 25 пил)бензойная кислота, сложный метиловый эфир. .

Окисление (Е)-2-метоксикарбонил- циннамилового спирта хлорперокси- бензойной кислотой (пример 2, стадия D) с последующей хроматографией сырого продукта в колонке, заполненной двуокисью кремния, элюиро- ванной смесью простого эфира и гек- сана в соотнощении 2:1, приводит к получению целевого соединения в виде бледного масла.

C.3- l-2-Метоксикарбонилэтил- тио)-тетрадек-2(Е), 4(Z)-диенил - 1,3-дигидроизобензофуран-1-он.

Сложный метиловый эфир 2-(4-фор- . мил-1,2-оксидобут-3(Е)-енш1)бензойной кислоты, т. пл. , получен из соединения стадии В с помощью процессов, описанных в примерах 2 (стадии D и F) и 1 (стадия С). Последующая реакция этого соединения способами, описанными.в примерах 1 (стадия D) и 3 (стадия А), приводит к получению основного продукта - целевого соединения лактона.

D.ReI-(lR, 2S)(2-карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека-З (Е), 5(Z)- диенил бензойная кислота, двунатри- евая соль.

Раствор (2-метоксикарбонил- этилтио)-тетрадека-2(Е), 4(Z)-дие- HKsi -1,3-дигидроизобензофуран-1 -он (115 мг) в тетрагидрофуране (0,96мл) перемешивают при комнатной темпера35

40

45

0

5

туре в течение 16 ч. Раствор выпаривают и остаток промьгоают эфиром с целью выделения целевого соединения в виде вязкой смолы.

Пример 7.А. 9-Бромо-2-ме- тил-А-децен,

н-Бутиловый литий (1,5 М раствор в гексане, 6,8 мл) добавляют к перемешанной суспензии бромистого 3-ме- тилбутил-трифенилфосфония (4,1 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при -60°С в атмосфере азота. Темную смес перемешивают в течение 40 мин при -70 С, после чего добавляют раствор 6-бромгексанала (1,8 г) в сухом тетрагидрофуране (6 мл). Бледную смесь перемешивают в течение 1 ч при-70 С, после чего выпаривают в вакууме. Остаток экстрагируют с помощью простого эфира, а экстракт выпаривают до получения бледного масла, которое подвергают хроматографированию на силикагелевой колонке, элюируя смесью простого эфира и гексана в соотношении 1:1, с получением целевого соединения в виде бесцветного масла, MSM 232/234.

B.Бромистый (9-метил-6-деценил) трифенилфосфоний,

Раствор 9-бромо-2-метил-4-децена (0,9 г) и трифенилфосфина (1,5 г) в ксилоле (50 мл) нагревают с целью дефлегмации в течение 4 дней. Смесь охлаждают, верхний слой декантируют, а остаток промьюают эфиром и высушивают под вакуумом с получением целевого соединения в виде бледной смолы

C,Сложный метиловый эфир (IS, 28)-3-(4-формил-1,2-оксидобут-З (Е)- енил)бензойной кислоты.

Это соединение получено из продукта примера 2 (стадия Е) с помощью способов, описанных в примерах 2 (стадия F) и 1 (стадия С).

D. (IS, 2К)(2-Карбоксиэтил- тио) -1 -окси-1 4-метилпентадека-З (Е), 5(Z), 1 (г) -триенил бензойная кислота.

Указанное соединение получено из соединений стадий В и С с помощью способов, описанных в примерах 1 (стадия D), 3 (стадии А, В). М8(ББА) М-Н 459.

Пример 8, А, 1-Бромо-9-ме- тилдекан.

Раствор 9-бромо-2-метил-4-декака (1,0 г) в этаноле (40 мл) подвергают гидрированию в течение 20 мин при

5

0

5

0

5

0

5

0

5

давлении /(,22 кгс/см над окисью платины (1 О мг).

Катализатор отфильтровьшают и фильтрат выпаривают с целью получения целевого соединения в виде бледного масла,

B,Бромистый 9-метилдецилтрифенил- фосфония.

Раствор 1-бромо-9-метилдекана (1,0 г) и трифенилфосфина (1,7 г) в ксилоле (50 мл) нагревают с дефлегмацией в течение 24-ч. Смесь охлаждают, верхний слой декантируют и остаток промывают эфиром, затем высушивают путем добавления бензола и вьта- ривания с целью получения целевого соединения в виде бледной смолы,

C.(is; 2К)(2-Карбоксиэтил- тио)-1-окси-14-метклпентадека-З(Е), 5(Z)-диeнил бензойная кислота.

Соединение получено из соединения полученного на стадии В и сложного метилового эфира (IS, 2S)-3-(4-фop- мил-1 , 2-оксидобут-З (Е)--енил бензойной кислоты (стадия С) при помощи способов, описанных в примерах 1 (стадия D), 3 (стадии А, В), МЯ ( ББА) М-Н 461 .

Пример 9, (18, 2R)(2- Аминокарбонилэтилтио)-1-оксипентаде- ка-З(Е), 5(Е)-диенил бензамид.

Раствор (IS, 2К)(2-карбокси- этилтио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Е)- диенил бензойной кислоты, сложного диметилового эфира (50 мг), в мета- нольном растворе аммиака (2 мл) выдерживают при 50 С в герметичной бутыли в течение 3 недель. Коричневый раствор выпаривают, а остаток очищают с помощью противофазной высококачественной жидкостной хроматографии с целью получения целевого соединения в виде бледного твердого вещества, т. пл, 83 - 84°С, MS (ББА) М-Н 445,

А, 3-Цианокоричная кислота,

3-Цианобензальдегид приведен во взаимодействие с малоновой кислотой с помощью способа, описанного в примере 2 (стадия А), с целью получе- . ния целевого продукта, т, пл, около 240°С,

,В, 3-Аминокарбонилкоричная кислота.

Раствор 3-карбоксиметилкоричной кислоты (427 г) в диметилформамиде (4,25л) и водном аммиаке (удельный вес 0,88; 8,5 л) выдерживают при комнатной температуре в течение 4 дней подвергают концентрированию приблизительно до 11 л и затем обрабатывают с помощью льда (8 кг) и концентрированной соляной кислоты (1 л). Выпавший в осадок целевой продукт промьшают водой и высушивают, т, пл 260°С.

C.3-Цианокоричная кислота (альтернативный метод).

Оксихлорид фосфора (746 мл) добавляют к перемешанной суспензии 3-ами- нокарбонилкоричной кислоты (765 г) в диметилформамиде (7,65 л). Полученный раствор нагревают при 70 - 80 С в течение 50 мин, охлаждают до 50 - 60 С, выливают на лед (40 л) с целью выпадения в осадок целевого соединения, которое промьшают водой и высушивают, т. пл. 242 С,

D.3- Цианокоричный спирт.

Кислоту со стадий А и С превращают в спирт с помощью процессов, описанных в примере 6 (стадия А), получив целевое соединение в виде низко- плавкого твердого вещества белого цвета.

E.(S, 2К)(2-Карбоксиэтил- тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-дие- нил бензонитрил, сложный метиловый эфир.

Указанное соединение готовят из соединения стадии D с помощью процессов, описанных в примерах 2 (ста- дии Е и F), 1 (стадии С и D) и 3 (стадия А).

F.(IS, 2К)(2-Карбоксиэтил- тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-дие- нил бензонитрил.

Раствор сложного метилового эфира (стадия Е) (950 мг) в метаноле (200 мл) и 0,2 М раствор карбоната калия (95 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрируют до 70 мл, разбавляют водой (50 мл)и промьшают эфиром (50 мл), Водную фазу подкисляют до рН 3 и экстрагируют с помощью дихлор метана (350 мл). Экстракт высушиваю и выпаривают с целью получения целевого продукта в виде бледной смолы MS (ББА) М-Н 428.

Пример. (8, 2К) (2-Карбоксиэтилтио)- -оксипентадека- 3(Е), 5(Е)-диенил фенил - Н-тетра- зол.

Перемешанная суспензия хлористого аммония (5 г) и азида натрия (5 г) в

растворе (S, 2R)(2-карбокси- этилтио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)- диенил бензонитрила (780 мг) в диметилформамиде (25 мл) нагревают при 100 - в течение 12ч. Темную смесь отфильтровьшают и фильтрат разбавляют М соляной кислотой (250 мл) и экстрагируют с помощью дихлорметана (3 Ч50 мл). Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают с получением темного масла, содержащего 3(Е)-, 5(Z)- и 3(Е)-, 5(Е)-изомеры в соотношении 30:70. Изомеры разде5 лены с помощью препаративной противо- точной высококачественной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения в виде рассыпчатого твердого вещества.

0 Пример 12. А. (IS, 2R)-5- (2-Карбоксиэтилтио)- -оксипентадека-3 (Е) , 5 (Е)-диенил фенил| - Н- тетразол...

Указанное соединение выделено из

5 реакции, описанной в примере I, MS (ББА) .

В. (IS, 2К)(2-Карбокси- этилтио)- -оксипентадека-3(Е), 5(Е)- диенил фенил -1 Н-тетразол, натриевая

0 соль.

Раствор продукта стадии А (273мг) растворяют в 0,5 М растворе бикарбоната натрия (,16 мл) и раствор подвергают сушке при отрицательной температуре с целью получения целевого

Ь

соединения в виде твердого вещества

бледного цвета.

Пример 3. (IS, 2R) (2-Карбоксиэтилсульфинил)-1-оксиQ пентадека-3(Е), 5(Z)-диeнил бензойная кислота.

.0,5 М раствора периодата натрия (,8 мл) добавляют к перемешанному раствору (S, 2R)(2-карбокси этилтио)- -оксипентадека-3(Е), 5(Z)- диенил бензойной кислоты (372 г) в 0,5 М растворе бикарбоната натрия (3,2 мл) и метанола (3,2 мл) при 0-5 С. Смесь перемешивают в течение , 1,5 ч при 0-5 С, затем разбавляют водой, подкисляют до рН 3 и экстрагируют с помощью смеси дихлорметана и метанола в соотношении 3:. Экстракт высушивают и выпаривают с получением целевого соединения в виде рассыпчатого твердого вещества, которое с помощью противоточной высококачественной жидкостной хроматографии содержит две диастереизомерных

0

5

сульфоокиси в соотношении 2:1, MS (НБА) М-РО 63.

Пример 14. (IS, 2К) 2-(2 Карбоксиэтилсульфонил)-1-окси- пентадека-3(Е), 5(Е)-диенилфенил - 1Н-тетразол.

Указанное соединение получено из (1 S, 2К)(2-карбоксиэтилтио) -1-оксипентадека-З(Е), 5(Е)-диенил- фенил -1Н-тетразола по примеру 13, Два диастереоизомера отведены с помощью препаративной противоточной высококачественной жидкостной хроматографии. MS (ББА)- М-Н 487.

Пример 15. (IS, 2R) Г2-(2-Карбоксиэтилсульфонил)-1-окси- пентадека-3(Е), 5(Е)-диенилЗфенил - 1Н-тетразол.

Раствор персульфата калия (150 мг в воде (0,5 мл) добавляют к перемешанному раствору (-IS, 2R) (2-карбоксиэтилтио)-1-оксипентаде- ка-3(Е), 5(Е)-диенил фенил|-1Н-тет- разола (50 мг) в 0,5 М растворе бикарбоната натрия (2 мл) и метаноле (1 мл) при 0-5°С. Смесь перемеривают в течение 4 ч при 0,5 С, разбавляют водой, подкисляют и экстрагируют с помощью смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 3:1. Экстракт высушивают и выпаривают с получением целевого соединения в виде рассыпчатого твердого вещества. MS (ББА) м-н 503.

Примеры 16 и 17. (IS, 2R)- 2-(1Н-Тетразол-5-ил)этилтир1- 1 -оксипентадека-3 (Е), 5 (Е)-диенил бензойная кислота и 3 (Е), 5(Е)-изо мер.

(IS, 2S)-3-(1,2-oкcипeнтaдeкa- 3 (Е) , 5(Z)-диeнил)бензойная кислота, сложный метиловый эфир (1,78 г), полученные аналогично примеру 4 (ста- ди я А), растворяют в растворе 3-тио- пропионитрила (0,44 г) в метаноле (5 мл) и триэтиламине (0,5 мл) в азотной атмосфере. Этому светлому раствору дают возможность отстояться при комнатной температуре в течение 6 ч и затем выпаривают до сухости. Полученное масло бледно-желтого цвет подвергают хроматографии на силикатной колонке, элюированной с помощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 50:50. Необходимый продукт (S , 2К)-3- 2- 2-цианоэтилтио -1-ак- сипентадека-3(Е), 5(Z)-диeнил бён

5

0

зойной кислоты (1,39 г) получают в виде бесцветного масла..

Этот сложный эфир .(1,25 г) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и. добавляют 1М водный раствор гидрата окиси лития (3 мл). Этот раствор перемешивают в течение всей ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. По окончании этого периода к содержимому добавляют 1М водный раствор гидрата окиси лития (2 мл), раствор подогревают до 30 С в течение 3 ч. После этого раствор выпаривают с целью удаления тетрагидро- фурана, а оставшийся водный раствор доводят до рН 3 с помощью 2М соляной кислоты. Этот раствор трижды экстрагируют с помощью простого эфира и собранные эфирные экстракты высушивают (MgSO) и выпаривают до почти бесцветного масла, которое медленно кристаллизуется при с получением (IS, 2К)-3-| 2- 2-цианотил}5 1-оксипентадека-3 (Е), 5 (г)-диенил 1 бензойной кислоты. Эту свободную кислоту (500 мг), растворяют в диме- тилформамиде (10 мл), добавляют азид натрия (2 г) и хлорид аммония (2 г),

0 перемешанный раствор нагревают до 120°С в течение 5,5 ч. В конце этого периода смесь разбавляют водой (30 мл) и рН раствора регулируют до 3 с помощью разбавленной соляной кислоты перед экстракцией, 5 раз с помощью простого эфира. Эфирные экстракты высушивают (MgS04) и вьтаривают до получения коричневого масла. Масло растворяют в смеси метанола с водой (в соотношении 85:15) и подвергают препаративной противоточной высококачественной хроматографии на колонке с элюированием метаноловодной смеси в соотношении 85:15, содержащей 0,5% уксусной кислоты. 3(Е), 5(Е)-изомер (IS, 2R) (2-1 Н- тетразол-5-ил)этилтиоЗ-1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Е)-диенил1бензойной кислоты после первоначального элюи- рования подвергнут обработке более

5

0

5

0

богатым изомером 3(Е), 5(Е).

Приме нйя формулы

р ы 18 - 25. СоединеСоН

соон

он

15

где R - CHj COjH;

СН(СНрСО Н; CH(CH,)CH COjH; (СНз)С02Н; (CHOjCO.H; (CHjyCO H; CH CH,CONHCH CO H; (CH-i)jCN,

получены согласно примера 3 с использованием соответствующих тиолов,

Пример 26. А. 3-0 ,2-Окси- пентадека-3(Е)-енил)бензойная кислота j сложный метиловый эфир.

н-Бутиловый литий (1,5 М раствор в гексане, 3,3 мл) по каплям добав- ояют к. перемешанному раствору бромистого додецилтрифенилфосфония (2,66 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при -70°С в азотной атмосфере. Раствор глубоко оранжевого цвета перемешивают в течение 10 мин при -70°С, затем добавляют раствор 3-(2-формил-1,2-оксидоэтил)бензойной кислоты,-СЛОЖНОГО метилового зфира (1,03 г), в тетрагидрофуране (5 мл). Бледной суспензии дают возможность нагреться до комнатной температуры, вьшаривают, а остаток подвергают экстракции с помощью смеси простого эфира и. гексана в соотношении 1:1. Экстракт выпаривают, а остаток подвергают хроматографии.на силикаге- левой колонке, элюируя его с помощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1. Целевое соединение получено в виде бесцветного масла отверждаемого при охлаждении.

В. ReI-(lR, 25)(2-Карбокси- этилтио)-1-оксипентадека-3(г)-енил бензойная кислота.

Указанное соединение получают из продукта стадии А примера. 3.

П р и м е р ы 27 и 28. ReI-(lR, 2S) -3- 2- (2-Карбоксиэтилтио)-1-окси- ундека-3 (Е) , 5 (Z) -диенш: бензойная кислота иReI-(lR, 25)-3- 2-карбокси- этилтио-1-оксйнонадека-3(Е), 5(Z)- дненил бензойная кислота.

Указанные соединения получены из соответствующих бромидов фосфония по примерам 1 (стадия D), 3 (стадии А и В).

Пример 29. А. Бромистый (8-тетрагидрапиранилоксиоктил)три- фенилфосфоний.

Раствор 1-бромо-8-тетрагидропи- ранилоксиоктана (9,8 г) и трифенил- фосфина (8,8 г) в ацетонитриле

14

1402256

16

5

(50 мл) нагревают с целью дефлегмации в течение 8 ч. Раствор выпаривают и остаток промьшают простым эфиром с получением целевого соединения в виде гигроскопического белого кристаллического твердого вещества, которое высушивают путем добавления бензола и повторного выпаривания.

В. 2-(П-Фенил-8-ундеценилокси)- тетрагидропиран.

н-Бутиловый литий (l,6 М раствор в гексане, 20 мл) добавляют к перемешанному раствору продукта (11,0 г) стадии А в сухом тетрагидрофуране при -70 С в азотной среде. Оранжевый раствор перемешивают в течение

0

0

5

0

5

0

5

перемешивают

30 мин при -70 С, после чего добавляют к содержимому раствор 3-фенил- пропиональдегида (2,75 г) в тетрагидрофуране (7 .мл). Бледному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем выпаривают. Остаток экстрагируют с помо- 5 щью простого эфира и экстракт вновь выпаривают, а остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя ее с помошью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1 с целью получения целевого соединения в виде бледного масла.

C.11-Фёнил-8-ундеценол. Раствор продукта из стадии В

(8,7 г) в тетрагидрофуране (150 мл) и 2 М соляной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь нейтрализуют раствором бикарбоната натрия и экстрагируют; с помощью дихлорметана. Вьшаривание экстракта и хроматография остатка на силикагелевой колонке, элюируя с по- . мощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1 с целью удаления исходного материала, а затем с помощью простого эфира, дают целевой продукт в виде бледного масла.

D,11-Фенил-8-ундеценолтозилат. 4-Толуолсульфонилхлорид (1,3 г)

добавляют по частям к перемешанному раствору продукта стадии С (1,5 г) в пиридине при 0-5 С. Смесь перемешивают в течение 16 ч при 0-5 С, после чего сливают в ледяную соляную кислоту и экстрагируют простым эфиром. Экстракт промьшают растворами бикарбоната натрия и хлористого натрия, высушивают и выпаривают с целью получения целевого соединения в виде бледного масла.

E. (IS, 2S)-3-(l,2-Oкcидo-i6-фe- ннлгeкcaдeкa-3(E), 5(Z), 13(Z)-Tpn- енил)бензойная кислота, сложный метиловый эфир.

Раствор продукта стадии D (1,9 г) и трифенилфосфин (1,3 г) в ацетонит- риле (20 мл) нагревают с дефлегмацией в течение 48 ч. Раствор выпаривают, а остаток промьшают простым эфиром, затем высушивают путем добавления бензола и повторного выпаривания с целью получения в осадке неочищенной соли фосфония в виде полутвердой массы.

н-Бутиловый литий (1,5М раствор в гексане, 1,5 мл) добавляют к перемешанному раствору этой соли фосфония в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при 70°С в азотной атмосфере. Раствор ярко-желтого цвета перемешивают в те че-ние 30 мин при -70 С, после чего добавляют, к нему раствор (IS, 2S)-3- (4-формил-1,2-оксидрбут-З(Е)-енил) бензойной кислоты, сложный метиловый эфир, в тетрагидрофуране. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, выпаривают, а остаток экстрагируют с помощью смеси простого эфира и дихлорметана в соотношении 4:1, Экстракт снова выпаривают, а остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элю ируя его с помощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1, с целью получения соединения в виде бледного масла,.

F, (IS, 2Е)(2-Каобоксиэтил- тио)-1-окси-16-фенилгексадека-З(Е), 5(Z), 13(Z)-тpиeнил бензойная кислота.

Указанное соединение получают из продукта стадии Е примера 3,

Пример 30, А, 11-фенилундеканол.

Раствор 11-фенил 8 ундеценола (2,9 г) в этаноле (300 мл) подвергают гидрированию при 4,22 кгс/см над 10%-ным палладием на древесном угле (0,6 г) в течение 1 ч, Катализатор профильтровьшают и фильтрат выпаривают с целью получения целевого соединения в виде бесцветного масла. В, 1 1 - Фенилундеканолтозилат, 4-Толуолсульфонилхлорид (2,6 г) добавляют по частям к перемешанному раствору продукта стадии А (2,9 г) в пиридине (10 мл) при 0-5 С, Раствор перемешивают в течение 16 ч при

0

5

0

5

0

35

40

45

50

55

0-5°С, затем сливают в ледяную соляную кислоту и экстрап-1руют с помощью простого эфира. Экстракт промывают растворами бикарбоната натрия и хлористого натрия, высушивают и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элю- ируя смесью дихлорметана и гексана в соотношении 1:1, с целью получения целевого соединения в виде бесцветного масла,

С. (IS, 2R)(2-Карбоксиэтил- тио)-1-окси-16-фенилгексадека-З(Е), 5(Z)-диенил бензойная кислота.

Указанное соединение получают из продукта стадии В с помощью процессов j описанных в примерах 29 (стадия Е) и 3,

Примеры 31 и 3 2, (1S, 2R)- 3- 2-8-Глутатионил- -оксипентаде- ка-3(Е), 5(Е)-диенил1бензойная кислота и ее 3(Е), 5(Z)-изомер,

Глутатион (300 мл) растворяют в смеси сухого метанола (3 мл) и три- этиламина (1 мл) и добавляют раствор (1S, 2S-3-(I,2-оксидопентадека-3(Е), 5(Z)-диeнил)бензойной кислоты, сложный метиловый эфир, в азотной атмосфере. Полученному раствору дали возможность отстояться при комнатной температуре в течение 6 ч и раствор выпаривают до сухости, К остатку добавляют 2 М раствор гидрата окиси лития (3 мл) и раствор перемешивают в азотной атмосфере в течение 3 ч при комнатной температуре, рН раствора затем доводят до 4 с помощью уксусной кислоты, экстрагируют простым эфиром с целью удаления не полярных примесей. Воднью раствор подвергают 5 раз экстракции с помощью смеси хлороформа и метанола в соотношении 1:1. Собранные экстракты выпаривают до сухости с целью получения сырой смеси целевых соединений, которые разделены на препаративной противо- точной колонке для высококачественной жидкостной хроматографии, элю- ируемой с помощью смеси метанола и воды в соотношении 70:30, содержа-- щей в качестве буфера уксусную кислоту и 0,88 аммиака, с целью доведения раствора до рН 5,3. Целевые соединения представляют собой аморфные твердые вещества бледно-желтого цвета.

Пример 33. ReI-/IR, 2S/-3- 2-5-цистеинил-1-оксипентадека-3(Е),

5 (Z)-flHeH iJij бензойная кислота, слож- HtiiH метиловый эфир.

Раствор 3-(1,2-оксидопентадека- 3(Е), 5(Z)-диенил)бензойной кислоты, сложнь Й метиловый эфир -(0,5 г), сложный N-трифторацетилцистеинметиловый эфир (О,А г) и триэтиламин (0,5 мл) в сухом метаноле (2,0 мл) подвергают выдержке при комнатной температуре в течение 3 дней и затем выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя его сначала смесью простого эфира и гек- сана в соотношении 1:1 и затем простым эфиром, с целью получения совершенно .защищенного варианта целевого соединения в виде, бледного масла.

Раствор этого соединения 0,4 г в метаноле (7 мл) и 2М раствор бикарбоната натрия (4 мл) разбавляют водой с целью получения незначительной мутности, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение 30 ч. Раствор разбавляют водой (20 мл), подкисляют до рН 4 и экстрагируют дихлорметаном (3x15 мл). Эк- стракт выпаривают, остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя его смесью дихлор- метана и метанола в соотношении 1:1, с целью получения целевого соединения в виде бледного масла.

Пример 34, А. 3-(6-Формил- 1,2-оксидогекса-З(Е), 5(Е)-диенил) бензойная кислота, сложный метиловьй эфир.

Раствор 3-(2-формш1-1,2-оксидо- этил бензойной кислоты, сложного метилового эфира (0,7 г), в дихлорме- тане (10 мл) добавляют свьше 1 ч к перемешанному раствору трифенилфос- форанилиденкротонового альдегида (1,5 г) в дихлорметане (10 мл). Раствор перемешивают в течение 1,5 ч и затем выпаривают, а остаток экстра- гируют простым эфиром. Экстракт выпаривают, а остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя его простым эфиром, с целью получения масла бледно-желтого цвета, содержащего целевое соединение в смеси с 3(Z), 5(г)изомером,

Раствор этой смеси (230 мг) и иода (10 мг) в дихлорметане (20 мл) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем выпаривают. Остаток промьшают гексаном с це0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

лью удаления иода, получив целевое соединение в виде желтого масла,

B.3-(1,2-Оксидогексадека-З(Е),

5(Е), 10(Z)-тeтpaeнил)бензойная кислота, сложный метиловый ;.1фир,

н-Бутиловый литий (1,5 М раствор в гексане, 0,5 мл) медленно добавляют к перемешанному раствору 3-S- ноненилтрифенилфосфонийтозилата (0,56 г) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) при -70 С. Темно-оранжевый коричневый раствор перемешивают в течение 10 мин при -70 С, после чего добавляют раствор продукта стадии А (210 мг) в тетрагидрофуране (2 мл). Смесь перемешивают в течение 15 мин при -70 С, позволяют нагреться до комнатной температуры и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя его смесью простого эфира и гексана в соотношении 1:1, содержащей 1%-ный триэтиламин, дополнительно подвергают очистке с помощью высококачественной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения в виде бледного масла.

C.ReI-(lR,2S)-3-f2-(2-Kap6oKCH- этилтио)-1-оксигексадека-3(Е) , 5(Е) , 7 (Z) , 10 (Е)-тетраенил бензойная кислота, сложный диметйловый эфир.

Раствор продукта стадии В (3 мг), метил-3-меркаптопропионат (2,4 мкл) и триэтиламин (5 мкл) в сухом метаноле (100 мкл) выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего целевое соединение зьще- ляют с применением высококачественной жидкостной хроматографии, MSM 486.

D.ReI-(lR, 25)(2-Карбокси- этилтио)- -оксигексадека-3(Е), 5(Е), 7(Z), 10(Z)-тeтpaцeнил бензойная кислота.

Раствор продукта стадии С (2,2 мг) в метаноле и 0,5М раствор карбоната калия вьщерживают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего целевое соединение выделяют с помощью противоточной высококачественной жидкостной хроматографии.

Пример 35. А, 3-Меркапто- пропионамид.

Метил 3-меркаптопропионат (1,2 г) растворяют в 0,88 аммиака (75 мл) и раствор перемеш1шают при 40 С в азотной среде в течение 6 ч. Раствор выпаривают до сухости и полученное твердое вещество белого цвета повторно растворяют в дихлорметане, при этом этот раствор промыт 2 М водной соляной кислотой (10 мл) и высушен (MgS04). Этот раствор после выпаривания приводит к получению целевого соединения в виде белых пластин, т. пл. 105°С, которые промыты простым эфиром.

В. (IS, 2К)(2-Карбаметил- тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(г)-дие- нил бензойная кислота, сложный метиловый эфир.

3-Меркаптопропиоамид (12 мг) растворяют в сухом метаноле (200 мкл) в азотной атмосфере и добавляют к раствору триэтиламин (100 мкл). Этот раствор добавляют к (IS, 2S)-3-(l,2- оксидопентадека-З(Е), 5(г)-диенйл) бензойной кислоте, сложному метиловому эфиру, и полученной смеси предоставляют возможность отстояться при в течение 3 ч. Раствор вьшари- вают до сухости и остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируемой этилацетатом. Целевое |соединение получено в виде кристалло белого цвета, т, пл. 65 - 67 С. С. (IS, 2Ю-3- 2-(2-карбаметил- 1тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(г)-дие- нилдбензойная кислота.

Раствор продукта из стадии В (40 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и 1 М растворе гидрата окиси лития (0,2 мл) перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Далее к содержимому добавляют М раствор гидрата окиси лития 0,2 мл и раствор дополнительно перемешивают в те- |чение 24 ч, после чего разбавляют во дой, подкисляют до рН 3 и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают и вьшаривают, а остаток дополнительно подвергают очитке путем препаративной противофазной высококачественной жидкостной хроматографии с целью получения целевого соединения.

Прим ер 36. ReI-(IR, 2S)-3- 2-(2-карбоксиэтилтио)- -оксипента- дека-З(Е), 5(Е)-диенил1бензойная кислота.

Продукт примера 3 (стадия В) при высококачественной жидкостной хроматографии показывает содержание приблизительно 10% второго компонента. Выделение этого небольшого по содержанию компонента путем обратно-фазной высококачественной жидкостной

хроматографии на колонке, заполненной нуклеозилом Cig, элюиРУемой смесью метанола и воды в соотношении 80:20, доведенной до рН 5,3 с помо- щью уксусной кислоты и аммиака, приводит к получению целевого соединения в виде кристаллического твердого вещества.

Пример 37. А. З-Цианокоричньй альдегид.

Суспензию из активной .двуокиси марганца 20 г в растворе 3-циано- циннамилового спирта (4,0 г) в ди5 хлорметане (100 мп перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь профильтровывают и фильтрат выпаривают с получением целевого соединения в виде твердого вещества беQ

Q ЛОГО цвета, т. пл. 100 С.

B.3(3-Цианофенил)-1,2-оксидопро- панол,

Раствор 3-цианокоричного альдегида 5 (2,0 г) в метаноле (20 мл) по каплям добавляют к перемешанному раствору бикарбоната натрия (2,0 г) и 50%-ной перекиси водорода (1,0 мл) в воде (10 мл). Раствор перемешивают в 0 течение 3 ч при комнатной температуре и затем экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают и вьтарива- ют с получением бесцветного масла, которое в основном представляет полу- ацеталь целевого альдегида.

C.5-(3-Цианофенил)-4,5-окс Идо- 2-пентенал.

Смесь продукта стадии В и формил- метилентрифенилфосфорана (3,0 rj в бензоле (150 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего отфильтровывают. Фильтрат вьтариваюг, а остаток экстрагируют простым эфиром. Экстракт вновь выпаривают, а остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя смесью простого эфира и гек- сана в соотношении 3:1 , с целью получения целевого соединения в виде бледного масла.

D.ReI-(lR, 2S)-3-(l,2-оксидопен-. тадека 3(Е), 5(Z)-диенил)бензонитрил.

Указанное соединение получено из продукта стадии С с помощью способа, описанного в примере 1 (стадия D) . Е. ReI-(lR, 2S)(2-Kap6oKCH- этилтио)- -оксипентадек -3(Е), 5(Z)- диенил бензонитрил, сложный метиловый эфир.

5

0

23

Указанное соединение получено из продукта стадии D с помощью способа, описанного в примере 3 (стадия А).

F.ReI-(lR, 28)(2-Карбокси- этилтио) -1 -оксипентадекя -З (Е), 5 (Z) - диенил бензонитрил,.

Указанное соединение получено из продукта стадии Е с помощью способа, описанного в примере 3 (стадия В).

G.ReI-(lR, 28)(2-карбок сиэтилтио)-1-оксипентадека-3(Е),

5 (Z) -диенил фенил -1 Н-тетразол,

Смесь продукта операции F (100 цт хлористого аммония (1,0 г) и азида натрия (1,0 г) в диметилформамиде (5 мл) нагрета при 100 С в течение 4 ч и затем отфильтрована. Фильтрат разбавляют 2 М соляной кислотой

(50 мл) и экстрагируют дихлорметаном

Экстракт выпаривают с получением масла темного цвета, содержащего целево соединение и его 3 (Е), 5(Е)-изомер в соотнощении 40:60, Изомеры разделены путем препаративной противофазной высококачественной жидкостной хроматографии (на силикагелевой колонке I Р|-ОД5, элюируемой смесью метанола воды и уксусной кислоты в соотношении 85:15:0,1) с целью получения целевого соединения в виде кристаллического твердого вещества, т. пл. 153 - 155°С. MS (ББА)М 473.

Пример 38. ReI-(lR, 2S)- (-2-карбоксиэтилтио)-1-окси- пентадека-3(Е), 5(Е)-диенил фенил - 1Н-тетразол.

Указанное соединение отделяют от продукта реакции, описанного в примере 37 (стадия D).

П р им е р 39. 4. (IS, 2R)- (3-Метоксикарбонилфениптио)-1 - оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диенил бензойная кислота, сложный метиловый эфир.

К раствору метил-3-меркаптобензо- ата (0,42 г) в метаноле (2 мл) в азотной атмосфере добавляют триэтил- амин (0,38 мл) с проявлением слабожелтой окраски. Смесь затем переливают в другую колбу, содержащую (18 28) ,2-оксидопентадека-З (Е), (5Z диенил бензойную кислоту, сложный метиловый эфир (0,8 г), в азотной атмосфере. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в азотной атмосфере в течение 2 ч.

Летучие удалены с помощью азотного потока, а остаток очищают с по

0225624

мощью колоночной хроматографии (двуокись кремния; растворитель для элю- ирования - 50%-ная смесь гексана и простого диэтилового эфира) с целью получения продукта в виде светло- желтого масла. Протонный ЯМР указывает на преимущественную (Е), (Z)- стереохимию (пространственное строение) .

В. (IS, 2Я)(3-Карбоксифенил- тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диe- нилТ бензойная кислота.

К раствору эфира двухосновной кислоты стадии А (0,46 г) в тетра- гидрофуране (2 мл) добавляют 2 М раствор гидрата окиси лития (2,6 мл). Двухфазную систему энергично перемешивают в течение 20 ч при комнатной

10

15

jn температуре.

Тетрагидрофуран удаляют под вакуумом, а водную фазу осторожно подкисляют до рН 4 с помощью 2 М соляной кислоты. Экстракция с помощью 25 хлороформа с последующей сушкой

(сульфат магния) и выпаривание приводят к получению соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета, т. пл. 90 С (с смолообразова30

П р и М. е р ы 40-42. Аналогично примеру 39 получены следующие соединения

(IS, 2К)(4-карбоксифенил- 5 тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диe- нил бензойная кислота (клейкое твердое,вещество желтого цвета);

(1S, 2R)3- 2-(2-карбоксифенил- тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диe- нил бензойная кислота клейкое твердое вещество);

(18, 2R)3- 2-бутилтио-1-оксипентадека-3 (Е), 5(Z)-диeнилlбeнзoйнaя кислота.

0

45

50

55

Пример 43. А. (IS, 2R)-3- l-(3-Цианофенил)-1-оксипентадека- 3(Е), 5(Z)-диeн-2-илтиo бензойная кислота, сложный метиловый эфир.

К раствору метил-3-меркаптобензо- ата (0,29 г) в метаноле (1 мл) в азотной атмосфере добавляют триэтил- амин (0,26 мл) с проявлением желтой окраски. Смесь добавляют к (IS, 2S)- 3-(1-оксидопентадека-З(Е), 5(Z)-диe- нил)бензонитрилу (0,5 г) в азотной среде, реакционную смесь перемещива25

ют при комнатной температуре в течение 4 ч.

I Летучие удалены с помощью потока 13ота, а остаточное масло очищают с помощью хроматографии (двуокись крем- €ия); растворитель для элюирования ;месь гексана и простого эфира) с делью получения продукта в виде желтого масла.

В. (IS, 2К)(3-Цианофенил)- 1-оксипентадека-З(Е), 5(г)-диен-2- лтио бензойная кислота.

К раствору сложного метилового эфира из стадии А (50 мг) в тетрагид- эофуране (0,3 мл) добавляют 2 М раст- зор гидрата окиси лития (0,15 мл), :месь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч,

Тетрагидрофуран выпаривают под закуумом, водную фазу подкисляют 2 М :оляной кислотой, дважды экстрагируют ; помощью дихлорметана. Сушка (с по- сульфата магния) и выпаривание органических экстрактов приводят к юлучению целевого.соединения в виде :ветло-янтарного масла ( протонный IMP и противофазная высококачественная жидкостная хроматография пока- зьшают на наличие приблизительно 30% (Е), (Е)-изомера).

Пример 44.А. 2,8-Оксидо- }-феннлпропиональдегид.

К 50%-ному раствору перекиси водорода (16 мл), к которому в качестве буферного раствора добавлен насыщенный раствор бикарбоната натрия, по каплям добавляют с охлаждением в ледяной ванне раствор коричного альдегида (26,4 г) в метаноле (100мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч.

Метанол удаляют под вакуумом, а водную фазу дважды экстрагируют с пбмощью толуола. Высущенные экстракты использованы без выделения целевого соединения.

В. 4,5-Оксидо-5-фенил-2-пентанал.

Раствор 2,3-оксидо-З-фенилпропион- альдегида в сухом толуоле (300 мл) обрабатьшают формилметилентрифенил фосфораном (60,8 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч.

Реакционную смесь отфильтровывают и выпаривают под вакуумом, а остаточное твердое вещество трижды экстрагируют простым эфиром с примене10

1402256 26

кием ультразвуковой ванны. Экстракты простого эфира профильтровьгоают и выпаривают с получением масла, которое далее очищают с помощью колоночной хроматографии (двуокись кремния: разбавитель для элюирования - смесь гексана и простого эфира в соотношении 1:1) с целью получения продукта в виде желтого масла.

С. 1,2-Оксидофенилпентадека-З(Е), 5(г)-диен.

К раствору бромистого н-децилтри- фенилфосфония (20,54 г) в сухом тет- 15 рагидрофуране (200 мл), охлажденного до -70 С (ванна из сухого льда и ацетона,), в азотной атмосфере добавляют н-бутиловый литий (26,6 мл 1,5 М раствора гексана). При этом сразу появляется оранжевая окраска. Смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего к ней добавляют раствор 4,5- оксидо-5-фенил-2-пентанала в сухом тетрагидрофуране. Реакционной смеси 25 дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч.

Тетрагидрофуран выпаривают под вакуумом, остаточное полутвердое ве- 3Q щество экстрагируют 4 раза прость м диэтиловым эфиром с использованием

20

35

40

45

50

55

ультразвука, а экстракты профильтровывают и выпаривают с получением желтого масла. .Это масло затем очищают с применением хроматографии (двуокись кремния; растворитель для элюирования - смесь гексана и воды в соотношении 1:1) с целью получения продукта в виде подвижного желтого масла, которое кристаллизуется при охлаждении до -20°С, т. пл. 50°С.

D. ReI-(lR, 23)-2-(2-метоксикар- бонилэтилтио)-Г-окси-1-фенилпента- дека-3(Е), 5(г)-диен.

I К раствору метил-3-маркаптопропио- ната (0,44 г) в метаноле 2 мл в азотной атмосфере добавляют триэтил- амин (0,5 мл). Смесь переливают в колбу, содержащую эпоксид стадии С (1,00 г) в азотной атмосфере. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч, затем дополнительно добавляют тиол (0,44 г) и триэтиламин (0,5 мл). .При выдержке в условиях комнатной температуры 20 ч удаляют в потоке азота, а остаток подвергают колоночной хроматографии (двуокись кремния; растворитель для элюирова- . ния - смесь гексана и простого ди5

0

5

0

5

ультразвука, а экстракты профильтровывают и выпаривают с получением желтого масла. .Это масло затем очищают с применением хроматографии (двуокись кремния; растворитель для элюирования - смесь гексана и воды в соотношении 1:1) с целью получения продукта в виде подвижного желтого масла, которое кристаллизуется при охлаждении до -20°С, т. пл. 50°С.

D. ReI-(lR, 23)-2-(2-метоксикар- бонилэтилтио)-Г-окси-1-фенилпента- дека-3(Е), 5(г)-диен.

I К раствору метил-3-маркаптопропио- ната (0,44 г) в метаноле 2 мл в азотной атмосфере добавляют триэтил- амин (0,5 мл). Смесь переливают в колбу, содержащую эпоксид стадии С (1,00 г) в азотной атмосфере. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч, затем дополнительно добавляют тиол (0,44 г) и триэтиламин (0,5 мл). .При выдержке в условиях комнатной температуры 20 ч удаляют в потоке азота, а остаток подвергают колоночной хроматографии (двуокись кремния; растворитель для элюирова- . ния - смесь гексана и простого ди27 4

этилового эфира в соотношении 3:1) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла.

Е. ReI-(lR, 28)-2-(2-карбоксиэтил тил)-1-окси-фенилпентадвка-3(Е), 5(Z)-диeн.

Смесь сложного метилового эфира операции Д (0,49 г) в тетрагидрофура не (3 мл) и 1 М раствор гидрата оки- си лития (3,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч.

Тетрагидрофуран выпаривают под вакуумом, водную фазу подкисляют 2М соляной кислотой, дважды экстрагируют простым ди этиловым эфиром. Собранные органические экстракты высушивают (с помощью сульфата магния) и выпаривают с получением целевого соединения в виде янтарного масла.

П р HN е р 45 (альтернативный метод). А. 3-3-(2-Трифенилметил-2Н- тетразол-5-ил)фенил-2-пропенол.

К раствору (1Н-тетразол-5-ил фенил -2-пропенола (2,02 г) в сухом дихлорметане (50 мл) добавляют три- этиламин (1,5 мл), а затем трифенил- хлорметан (2,8 г) в сухом дихлорметане. Раствор перемешивают при комнат- ной температуре в течение 90 мин, промывают водой (50 мл), затем раствором бикарбоната натрия (5%-ный, 50 мл), высушивают над сульфатом магния, отфильтровьюают и выпаривают по пониженным давлением с целью получения бледно-коричневого вязкого масла которое подвергается кристаллизации при отстое до латексного состояния.

В. (2S, 35)(2-Трифенилме- тил-2Н-тетразол-5-ил)фенил 1 -2,3-ок- сидопропанол.

2-(+)-Диметиловый тартрат (1,85 г по капле добавляют в сухой дихлорме- тан (10 мл) к перемешанному раствору изопропокси титана (IV) (3,1мл ) в сухом дихлорметане (30 мл) при -20.. -25 С в атмосфере азота. Раствор перемешивают в течение 10 мин и добавляют к содержимому раствор 3- 3-(2-три- фенилметил-2Н-тетразол-5-ил)фенил - 2-пропенола (4,5 г) в сухом дихлорметане (20 мл), а затем 3,7 М раствор т-бутилгидроперекиси в толуоле (6,7 мл), оба при температуре -20... -25 С. Раствор бледно-оранжевого цвета оставляют в холодильнике на 3 ч. К перемешанному раствору добавляют водный раствор винной кислоты

5 0

5 о

5

0

5

0

28

(10%-ный, 50 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч, отфильтровьшают и разделяют. Дихлорметановый слой высушен над сульфатом магния, отфильтрован и выпарен под пониженным давлением с получением желтого масла. Масло растворяют в четыреххлористом углероде, промьгоают водой, высушивают над сульфатом магния, отфильтровьшают и выпаривают под вакуумом с целью получения бледно-желтого масла. Масло подвергают хроматографии на силикаге- левой колонке с использованием смеси простого диэтилового эфира и гексана в соотношении 2:1, необходимые фракции выпаривают при пониженном давлении с целью получения бесцветного кристаллического твердого вешества.

С. (4S, 55)(2-Трифенилметил- 2Н-тетразол-5-ил) фенил -4,5-оксидо- 2-пентенал.

Твердую трехокись хрома (5,0 г) добавляют к перемешанному раствору пиридина (7,9 мл) в сухом дихлорметане (200 мл) при 5 С. Смесь

перемешивают

в.течение 45 мин, подогрев до 13 С, и, позволив всей трехокиси хрома раствориться, быстро вводят раствор эпоксиспирта стадии В (4,61 г) в сухом дихлорметане (50 мл). Темную смесь перемешивают в течение 90 мин,, нагревая до комнатной температуры-, после чего профильтровывают через флоризиловую прокладку с целью удаления солей хрома, бесцветный фильтрат вьтаривают под давлением с получением бледно-желтого масла.

К раствору масла (1,8 г в бензоле (75 мл в азотной атмосфере добавляют в виде одной порции формилмети- лентрифенилфосфоран (1 ,34 г.Суспензию перемешивают при комнатной температуре в азотной атмосфере в течение 8 ч, непрореагировавший продукт отфильтрован, а фильтрат вьшаривают под пониженным давлением до коричне вого масла. Последнее экстрагируют горячим простым эфиром, охлаждают, отфильтровьтают и выпаривают под пониженным давлением с получением желтого масла, которое подвергается при отстаивании кристаллизации с образованием твердого вещества желтого цвета.

D.- (IS, 2-S)(l ,2-Оксидо) пентадека-3 (Е), 5 (Z)-диeнил фeнил.- 2-тpифeнилмeтил-2H-тeтpaзoл.

29 1402256 н-Бутиловый литий (8,91 мл, I,5 М) гексане по капле добавляют к перешанному раствору бромистого н-де- лтрифенилфосфония (6,07 г), высунного при 80°С под пониженным давнием в течение 16 ч, в-сухом тет- гидрофуране 130 мл при -70 С, в

ют ко по по ти эф ни ра во те ны ни ре по ва лу ве за мо фр да же во те на

азотной атмосфере. Прозрачный ярко- оранжевый полученный раствор перемешивают в течение 10 мин при -70 С, после чего к нему по капле добавляют раствор (2-тpифeнилмeтил-2H- тeтpaзoл-5-ил)фeнилJ -А,5-Ьксидо-2- пентенала (6,4 г) в сухом тетрагидро фуране (75 мл). Бледно-желтый раство перемешивают при -70 С в течение 1.ч дают возможность нагреться до комнатной температуры и выпаривают под пониженным давлением до коричневого масла. Масло экстрагируют смесью простого эфира и гексана (в соотношении 1:2, 4v200 мл) и бледный мутный экстракт выпаривают под пониженным давлением с по: учением целевого соединения в виде желтого масла,

Е, (18,-2Ю-5- 3- 2-(2-метоксикар- бонилэтилтйо)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диенил фенил -2-трифенилметил- 2Н-тетразол.

Раствор (IS, 2S)(l,2- oкcидo)пeнтaдeкa-3 (Е), 5 (г)-диенил1 фенил -2-трифенш1метил-2Н-тетразола (4,5 г) и тризтиламина (2,06 мл) в метаноле (15 мл) помещают в колбу, в атмосфере азота. Этот раствор добавляют к метил-3-тиопропионату (900 мг в атмосфере азота и раствор перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре до полного завершения реакции. Раствор выпаривают под пониженным давлением с получением в остатке коричневого масла, которое подвергают хроматографии на колонке, заполненной двуокисью кремния, с использованием смеси простого э.фира и гексана в соотношении 1:1. Требуемые фракции выпарены под пониженным давлением с получением целевого соединения в виде желтого масла.

F. (IS, 2К)(2-Карбокси- этилтио)-1-рксипентадека-3(Ё), 5(Z)- диенил фенил| -1Н-тетразол9 натриевая соль.

(IS, 2К)-5- 3- 2-Метоксикарбонил- этилтио)- -оксипентадека-3(Е), 5(Z) диенил фенил| -2-трифенилметил-2Н-тет разол (2,74 г) растворяют в простом эфире (50 мл), к которому добавля

0

5

0

g

5

0

5

0

30

ют водный раствор соляной кислоты (20 мл; 5М) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, пока тонкослойная хроматография не показывает, что потеря трифенилме- тильной зашиты завершена. Простой эфир вьтаривают под пониженным давлением, затем добавляют тетрагидрофу- ран (30 мл) с последующим введением водного гидрата окиси лития (2М) до тех пор, пока раствор не стал ш,елоч- ным. Смесь оставляют под перемешиванием на ночь при комнатной температуре. Водную основную фазу отделяют, подкисляют водной соляной кислотой (2М), экстрагируют простым эфиром (2к50 мл) и эфирный экстракт выпаривают под пониженным давлением с получением коричневого масла. Масло подвергают хроматографии на колонке, заполненной двуокисью кремния, с по- мошью простого эфира, необходимую фракцию выпаривают под пониженньм . давлением с целью получения бледно- желтого масла. Масло растворяют в водном бикарбонате .натрия (0,5М; 1 экв.) и высушивают при отрицательной температуре с получением натриевой соли.

Соединения изобретения являются фармакологически активными, будучи антагонистами лейкотриена, как видно при испытаниях in vitro на сегмен- тах кишечника морских свинок при концентрациях от 10 нг до 50 мкг, Согласно способу Шилда незащищенные соединения формулы (I), описанные в табл, 1 - 4, демонстрируют ICj против LTD., менее чем . Соединения

изобретения также активны при функциональных легочных опытах над морскими свинками in-vivo Остена и Дрей- зена при уровнях .внутривенной дозировки от 0,05 мкг до 6,0 мг/кг и в видоизмененном опыте Герксхеймера при дозировках от 25 до 200 мкг/кг. Опыт Герксхеймера основан на бронхоспаз- ме у морских свинок, вызванном ЬТД , которьй напоминает астматическое воздействие на человека.

При приготовлении композиций, предусмотренных изобретением, активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем, 5 и/или помещают в носитель.

Соединения формулы (I) являются низкотоксичньми и обладают свойства-, ми лейкотриеновых антагонистов.

(О)п

(I)

пособ получения серосодержащих нических соединений общей форQTT

R, - незамещенный или замещенный фенилом ,-алкилен, содержащий 2-4 двойные связи; RJ - фенил, замещенный карбокси-, низшей алкилкарбокси- или цианогруппой, или C,-C,(j- алкил, который может быть замещен карбокси-, низщей алкилкарбокси-, низшей кар- боалкил-, циано-, амидо-, алкиламидо-, тетра- ЗОЛИЛ-, цистеинил-, цисте- инилглицинил- или глутанил- группой;

R - карбокси-, циано-, амидогруппа или незамещенный, или замещенньм трифенилме- тилгруппой тетразолил; п О, 1 или 2,

их солей, отличающийс я что соединение общей формулы

о.

где R, и RJ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с тиолом

формулы

RO/SH,

где R, имеет указанные значения, в метаноле в присутствии тризтилами- на при комнатной температуре с последующим в случае необходимости окислением полученного соединенения формулы (I), где , до соединения общей формулы (I), где или 2, и выделением целевого продукта в свободном виде или виде соли.

Д

R

J

ОН

S-RZ.

C5Hll,...JOX

Пример

31 Глутатионил

404-НООС : Ну

412-HOOQCgHy

38 СН5,СНгСООН

43 3-HOOC-CgH5 З -CN

Таблица 2

S-RZ.

JOX

JOX

ОН

СОгН

ICjo. М

0,08 0,32 0,064

Таблица 3

(Rel)

3-Тетразолил (транс, Rel)

З -CN

35

R, in

3 9-И 19

49 19 Ne-aA.x (изомер)

5CgHjg y., (изомер)

7СНзСН(СНз)СН2

СНзСНСНз(СН2),

13CgHigy /cs: (so)

26СцН23 /

27С 5% /i5

.../;j,x

29

30 SHii

34

36 (Rel)

140225636

Таблица 4

СОгН

s0,04

0,075

0,21

0,04

0,017

0,2 0, 11 4,0 0, 118 0,09 0,01 0,01 0,073