Средство для ускорения заживления костной ткани при радиационно-механическом поражении Советский патент 1992 года по МПК A61K31/19 

СО

с

Изобретение относится к медицине, а именно к радиобиологии и травматологии, и может быть использовано для ускорения заживления переломов костной ткани после комбинированного радиационно-механиче- ского поражения. Целью изобретения является ускорение заживления. Цель достигается за счет применения фенкарола. Изобретение позволяет ускорить заживление переломов после сочетанного радиаци- онно-механического поражения . 8 табл.

Изобретение относится к фармакологии, радиобиологии и травматологии и может быть использовано для ускорения заживления костной ткани при радиацион- но-механическом поражении.

Известно совместное использование анаболических стероидных препаратов: ре- таболила и метиландростендиола в качестве средств для ускорения заживления костной ткани при радиационно-механическом поражении.

Однако эти препараты при их совместном использовании не всегда проявляют достаточно стимулирующее действие на процессы репаративного остеогенеза, при этом не исключена возможность возникновения побочных эффектов, обусловленных их андрогенной активностью.

Предложено в качестве средства для ускорения заживления костной ткани при ра- диационно-механическом поражении применять фенкэрол Введение антигистаминного препарата - фенкарола ускоряет заживление костной раны при радиационно-механическом поражении за счет стимуляции минерального обмена.

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

Пример 1. Дозировка лекарственных веществ после радиационно-механического поражения.

Экспериментальные исследования выполнены на 280 половозрелых беспородных крысах, стадного содержания питомника Рапполово АМН СССР одного возраста и массой тела 150-200 г.

Моделирование радиационного компонента радиационно-механического поражения (РМП) обеспечивали путем общего однократного гамма-облучения на установке УГУ-420 (мощность облучения 5сГр , 1,64 х А кг) Института ядерной энергетики АН БССР и механической травмы. Механической травмой являлся закрытый

vj XI

К

перелом средней трети диафиза правой большеберцовой кости и раздробленного перелома коленного сустава (травма средней тяжести).

После РМП за животными осуществля- ли общеклинические наблюдения, рентгенологически исследовали динамику заживления костного перелома, биохимическими и радиохимическими исследованиями определяли степень минерализации костного регенерата и функцию остеоген- ных клеток (5, 6, 7).

Наиболее оптимальным оказалось применение фенкарола в дозе 12 мг/кг в течение 30 дней (табл. 1). Указанный вывод подтверждается также примером 2.

Пример 2. Динамика заживления перелома костной ткани после радиацион- но-механического поражения.

На 15-й день после РМП на рентгене- граммах, поврежденной конечности прослеживалась линия излома, края отломков были четкими, а на концах отломков была слабо видна незначительная тень пери- остальной реакции. К 30-му дню пери- остальный регенерат хорошо различим и лишь на одной рентгенограмме концы отломков соединялись муфтообразным периостом. В остальных случаях щель между отломками выявлялась на всем протяжении перелома. На 45-е сутки отломки соединялись хорошо выраженным муфтообразным регенератом, хотя тень его оставалась нежной, а щель между отломками прослеживалась в 50% случаев. На 60-й день щель между отломками была уже и слабо видна, тень регенерата становилась сравнительно плотной.

Введение фенкарола в дозе 2 мг/кг внутрижелудочно в течение 10 дней при рентгенологических исследованиях не выявило разницы в скорости заживления костной раны в сравнении с РМП,

Лечение фенкаролом в дозе 12 мг/кг в течение 10 дней вызывало к 15-му дню по- еле травмы развитие хорошо выявленной рентгенологически отчетливой тени пери- остальной реакции, которая к 30-м суткам перекрывала костные отломки плотным муфтообразным периостом. При этом щель между отломками прослеживалась с трудом. К 45-му дню костные отломки были плотно соединены однородным по плотности регенератом, а на рентгенограммах можно было отметить обратное развитие регенерата. Костно-мозговой канал прослеживался на всем протяжении, а 60-ти дневный регенерат по плотности соответствовал ткани неповрежденной кости.

В отличие от 10-ти дневного введения фенкарола, 30-ти дневное его применение в дозе 12 мг/кг показало, что на 15-й день после травмы при рентгенологических исследованиях линия отломков изломана, хорошо выраженная тень периостальной реакции в большинстве случаев перекрывало место перелома. К 30-м суткам после травмы периостальный регенерат плотно перекрывает место перелома. Через 45 дней периостальный регенерат был почти не виден, концы отломков не прослеживались, костно-мозговой канал проявлялся на всем протяжении.

Для сопоставления результатов собственных исследований с данными других авторов была поставлена контрольная серия опытов с использованием в качестве стимуляторов репаративного остеогенеза анаболических стероидных веществ метиладростендиола и ретаболила.

При рентгенологических исследованиях заживления костной раны после травмы и проводимого лечения стероидными препаратами было обнаружено, что на 15-й день контуры костных отломков были не четкие, однако щель между ними хорошо выделялась, а на концах отломков обнаруживалась слабо выраженная периостальная реакция. На 30-й день периостальная тень была хорошо выражена, но во всех случаях соединяла концы отломков муфтообраэным образованием. Лишь на 45-й день оно плотно соединяло, хотя щель между ними четко прослеживалось. К 60-му дню произошла почти полная консолидация отломков, в то же время периостальный регенерат в месте перелома был менее плотным и неоднородным, а костно-мозговой канал прослеживался с трудом и не на всех рентгенограммах.

Известно, что о заживлении костной ткани можно судить по содержанию неорганического фосфора и концентрации кальция в костном регенерате, поэтому эти параметры контролировали в последующих наших исследованиях.

Пример 3, Динамика накопления в костном регенерате солей кальция и фосфора после радиационно-механического поражения.

РМП вызвало замедление заживления перелома кости в связи с нарушением соотношения в регенерате солей кальция и фосфора. Так, на 15-30-у сутки содержание кальция в регенерате кости были в 1,6 раза выше, чем после множественного перелома. Однако через 60 дней количество кальция снижалось в 1,2 раза (табл. 2). В то же время уровень неорганического фосфора в течение первых 30-ти суток почти не изменялся,

а на 60-й день опыта его величина возрастала в 1,1 раза, вызывая увеличение кальций/фосфатного коэффициента с 0,8 на 15-й день до 1,08 на 30-е сутки, а затем снижение до 0,86 на 60-й день после травмы (множественный перелом - 1,17). Диспропорция в накоплении минеральных веществ костного регенерата обусловливалась снижением почти в 2 раза включения в регенерат Са45.

Введение крысам после РМП фенкаро- ла (10 дней) существенно не влияло на изме- нение содержания неорганического фосфора в костном регенерате в течение первых 15-ти дней и повышало в 1,2-1,8 раза его на 30-60 день после травмы. Соотношение между кальцием и фосфором составило 0,88 (в норме 0,96).

После 30-ти дневного введения фенка- рола в регенерате происходило усиленное накопление ионов кальция, которое к 45-м суткам достигало уровня нормы. Содержание неорганического фосфора повышалось в 1,8 раза спустя 30 дней после травмы, однако в дальнейшем его накопление несколько снижалось, оставаясь все же выше, чем после РМП (табл. 4).

Описанные изменения в накоплении минеральных веществ костного регенерата, как и данные рентгенологических исследований показали, что фенкарол оказывает стимулирующее влияние на накопление кальция в регенерате за счет увеличения в сыворотке крови содержания ионизированного кальция почти в 1,2 раза.

При изучении процессов минерализации костного регенерата оказалось, что введение анаболических стероидных веществ способствовало усиленному накоплению неорганического фосфора во все сроки наблюдения (табл. 5). Максимальное его увеличение было на 15-й день после травмы, когда оно превышало уровень РМП почти в 2 раза. В отличие от фосфора концентрация кальция медленно возрастала. Все это указывало на активацию анаболиками фосфатного обмена в костном регенерате, что вызывало диспропорцию в соотношении кальция и фосфора в связи с ростом количества последнего.

Усиленное накопление минеральных веществ в регенерате кости можно связать с повышением функциональной активности остеогенных клеток костного регенерата.

Пример 4. Динамика функциональной активности остеогенных клеток костного регенерата.

Функциональную активность остеогенных клеток костного регенерата оценивали по щелочной фосфатазе костной ткани. Как показали проведенные исследования, РМП

вызывало снижение функциональных свойств остеогенных клеток костного регенерата, о чем свидетельствует снижение в 1,8 и 4,1 раза активности щелочной фосфатазы. Лечение фенкаролом способствовало повышению ее активности в 2,2 раза на 60-й день после травмы (табл. 6). Но наибольшая активность остеогенных клеток отмечалась после 30-ти дневного введения фенкарола в

течение первого месяца после травмы и в конце эксперимента. Анаболические стероидные вещества угнетали активность щелочной фосфатазы в первые 45 дней после травмы в 1,2-4 раза, и только в конце эксперимента она повышалась. Таким образом, представленные данные показывают, что ускорение процессов заживления перелома после введения фенкарола связаны с увеличением активности остеогенных клеток.

Описанные изменения коррелируют с улучшением общего состояния животных, что видно на примере 5.

Пример 5. Динамика общего состояния животных после радиационно-механического поражения.

Нанесение множественного перелома крысам не вызвало существенных изменений в общем состоянии животных, хотя в течение первых 5-7 дней крысы были малоподвижными и при движении не нагружали поврежденную конечность.

После РМП развивалась выраженная форма лучевой болезни. Наиболее значительная гибель крыс отмечалась с 8-го по

15-й день после травмы и к 30-м суткам происходила гибель 40% крыс (тзбл. 7).

Лечение фенкаролом изменяло течение лучевой болезни. Так, симптомы острой лучевой болезни у животных, получивших фенкарол, были менее выраженными, особенно после 30-ти дневного введения препарата, повысившего выживаемость крыс после в 1,8 раза. В то же время гибель животных после 10-ти дневного введения фенкарола

или совместного введения анаболических стероидных веществ (метиландростендиола и ретаболила) не изменялась. Однако 30-ти дневное лечение крыс фенкаролом или совместное введение метиландростендиола и

ретаболила увеличивало в 1,6 раза продолжительность жизни животных.

Масса тела крыс является хорошим интегральным показателем общего состояния животных. После РМП на 5-й день после

нанесения травмы масса тела незначительно снижалась и к 30-м суткам опыта достигала исходной величины (табл. 8). Введение фенкарола 30 дней и комплекса анаболических стероидных веществ восстанавливало

7 17764108

исходную массу тела к 15-м суткам, а на 30-йПри сравнении ранозаживляющего дей- день масса тела возрастала в 1,1-1.2 раза.ствия фенкарола и анаболических стероид- Таким образом, полученные экспери-ных веществ оказалось, что первый по своей ментальные данные показали, что введениеранозаживляющей активности намного крысам фенкарола в качестве лечебного5 превосходит комплекс анаболических сте- средства после радиационно-механическо-роидных препаратов, го поражения ускоряет на 12-22 дня заживление перелома кости в эксперименте заФормулаизобретения счет стимуляции минерального обмена в ко-Применение фенкарола в качестве сред- C-YHOM регенерате, повышения функцио-10 ства для ускорения заживления костной тка- нэльной активности остеогенных клеток ини при радиационно-механическом улучшения общего состояния подопытныхпоражении, животных.

Таблица I.

Влияние дозы и длительности введения фенкарола на степень консолидации костных отломков после радиацяонно-даханичэского поражения

9177641010

Таблица 2.

Показатели заживления перелома болыпеберцовой кости крыс пооле радиационно- механичаского поражения (множественный перелом на фоне гамма облучвния в дозе СД 50/30).

контроль - множественный перелои

Таблица 3.

Влияние фенкарола (12 мг/кг, внутрижелудочно, 10 дней) на . заживление перелона бодьшэберцовой кости крыс после радиационно-мехаяического поражения

контроль - радиационно-механичвсдсое поражение

Влияние фенкарола (12 мг/кг, внутрижелудочно, 30 дней) на заживление перелома большеберцовой кости у крыс после радиационно-механического поражения

контроль - радиационно-механичеокое поражениеТаблица 5

Влияние совместного введения метштандроотендиола (250 мг/кг, внутрижелудочно на 1-4 день) и ретаболила(15 мг кг, внутримышечно на 1-Й,7-й,15-й и 21-й день) на заживление перелош болыпеберцовой кости крыс после радиационно-механического

поражения

Продолжительность жизни подопытных животных

р 0,05

Динамика изменения массы тела крыс после радиационно- механического поражения и проводимого лечения

Таблица 7

Таблица 8